Inmunidad intestinal y mecanismos de tolerancia

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Catedra de Inmunología - Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
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TOLERANCIA INDUCIDA POR ANTÍGENOS PROTEÍNICOS
EXTRAÑOS, AUTOINMUNIDAD E INMUNIDAD EN EL TUBO
DIGESTIVO.
Cajas Mejía Britany Viviana1
, Intriago Párraga María Fernanda1
, Muentes Bailon Kellie Melanie1
,
Tejena Bello Alison Judith1
, Cañarte Alcívar Jorge2-3
1
Estudiantes de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
Resumen. - El sistema inmunológico tiene la
responsabilidad de proteger al organismo contra
agentes microbianos patógenos, toxinas,
partículas extrañas, celular tumoral y procesos
autoinmunes. Para mantener el equilibrio
biológico se necesita que este sistema funcione
normalmente, de manera que pueda constituir
una fuerte barrera defensiva contra la invasión de
agentes nocivos, para ello dispone de una red
compleja de mecanismos celulares y moleculares
que son los responsables de la llamada tolerancia
inmune, la cual, desde los primeros estudios en
inmunología ha sido evidente la necesidad de
entender cómo, en condiciones normales, el
sistema inmune tolera los antígenos propios y
ataca algunos antígenos extraños que percibe
como potencialmente peligrosos y a su vez la
pérdida de tolerancia desencadena enfermedades
autoinmunes. Entre los distintos sistemas que
tiene nuestro cuerpo está el sistema inmunitario
intestinal que constituye la parte más externa y
compleja del sistema inmunitario, recibe
diariamente una enorme carga antigénica y es
capaz de distinguir entre patógenos invasivos y
antígenos inocuos procedentes de los alimentos y
de bacterias comensales, además posee
mecanismos de defensa que limitan el acceso de
sustancias nocivas al organismo, dicha barrera
está integrada por diversos elementos como
enzimas digestivas pancreáticas, el epitelio
intestinal y las bacterias que constituyen la flora
intestinal.
Palabras claves. – Sistema inmune, tolerancia,
células T y B, epitelio intestinal, enfermedades
autoinmunes.
Introducción y desarrollo. – El sistema
inmunológico como se lo ha mencionado antes,
cuenta con una serie de respuestas innatas y
adaptativas frente a los diferentes agentes
extraños o patógenos. El siguiente artículo tratará
sobre la tolerancia inmunitaria la cual se define
como la falta de respuesta a un antígeno inducido
por otro antígeno, así mismo, hablaremos sobre la
autoinmunidad, que como se sabe es una causa
importante de enfermedades en los seres
humanos y, por último, se hablara de la inmunidad
en el tubo digestivo donde se calcula que más de
500 especies distintas de bacterias viven en él y
cómo el sistema inmunológico actúa frente a estos
agentes patógenos o comensales.

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Tolerancia inducida por antígenos proteínicos
extraños. - Una característica distintiva del sistema
inmune es la capacidad para discriminar entre lo
propio y lo extraño, y de mantener la tolerancia
frente a antígenos propios, así como de generar
una respuesta inmune eficaz contra patógenos y
células malignas. La relación entre la tolerancia y
la inmunidad es dinámica y se conceptualiza en el
término “dicotomía del sistema inmune”. (1) La
pérdida de dicha tolerancia desencadena eventos
adversos que conducen a manifestaciones
fisiopatológicas tales como: infecciones, tumores
malignos o autoinmunidad. (2)
Con el fin de evitar eventos adversos perjudiciales
para el organismo como autorreactividad, las
células T y B, respectivamente, logran desarrollar
auto tolerancia durante estadios tempranos en el
proceso de maduración intratímico y en la médula
ósea. El repertorio de células T se logra gracias al
proceso de selección intratímico durante los
mecanismos de tolerancia central, en el cual son
eliminadas la mayoría las células T que desarrollan
una alta autorreactividad. Después de salir del
timo, las células T maduras son sometidas a
selección secundaria (tolerancia periférica), por lo
que la mayoría de las células T autorreactivas son
suprimidas o adquieren anergia. En el riguroso
proceso de selección, la regulación de la tolerancia
central y periférica juega un papel importante;
esto debido a la falta de coestimulación por células
presentadoras de antígenos o por defectos en la
expresión de marcadores de superficie. Además
de estos mecanismos pasivos la evidencia,
acumulada en los últimos 15 años, indica que las
células T reguladoras (Tregs) CD4+CD25+, juegan
un papel relevante en el mantenimiento de la
autotolerancia periférica, así como en la
regulación de las diversas reacciones inmunes. (3)
La autotolerancia periférica es esencial para el
correcto funcionamiento del sistema inmune,
pero también puede ser utilizada como un
mecanismo de evasión mediante el cual las células
tumorales evitan el reconocimiento y la
destrucción por el sistema inmunológico. (4) La
interrupción de la autotolerancia por infecciones u
otros mecanismos (anomalía genética o factores
ambientales) contribuye al desarrollo de
enfermedades autoinmunes; por lo tanto, es
concebible pensar que el diseño de estrategias
terapéuticas, a través de mecanismos de
prevención o reversión de la tolerancia
inmunológica, pueden ser utilizadas para mejorar
la lucha contra este proceso, así como ayudar en
el control de tumores, neoplasias malignas
avanzadas, o en la supresión de autoinmunidad y
respuestas inmunes no deseadas. (5)
La evidencia de modelos animales ha demostrado
que la terapia con células tolerogénicas puede
prevenir o curar el rechazo de trasplantes o
enfermedades autoinmunes y que el papel de las
células T reguladoras es esencial en la modulación
de la respuesta inmunológico. (5)
Se cree que las células T maduras requieren dos
señales simultáneas antes de ser activadas y
capaces de destruirse. El primero proviene de la
unión del receptor de células T al péptido MHC
más antígeno. El segundo proviene de la unión de
dos receptores de la superficie celular (CD28 en las
células T y B7 en la superficie de varias células
presentadoras de antígenos). Si una célula T se
une a MHC más péptido antígeno, pero noB7, la

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célula T se inactiva, es decir, sobrevive, pero no
responde a una reestimulación adicional. La
mayoría de los tejidos periféricos expresan MHC
de clase I y varios péptidos antigénicos, pero no la
señal coestimuladora, por lo que la anergia de las
células T se produce fácilmente después de ser
liberadas del timo. (6)
Un elemento a tener en cuenta del sistema
inmune es la presencia de receptores específicos
para el antígeno en las células
inmunocompetentes. Hasta hace unos años
existían dos hipótesis para explicar esta
especificidad: la teoría "instructiva", según la cual
los antígenos serían los encargados de moldear
sus propios receptores, y la teoría "selectiva", en
la que los receptores específicos estarían
preformados y el antígeno elegiría el más
adecuado. (7)
Mecanismos involucrados en el desarrollo de la
tolerancia. - El crecimiento en el conocimiento de
este concepto se ha ido desarrollando en forma
paralela con la apreciación de la complejidad de
los mecanismos desencadenantes de la tolerancia.
En particular, se ha avanzado mucho en la
comprensión del papel de las células T y B en la
tolerancia central y periférica, en el papel de las
células T reguladoras, así como en los mecanismos
involucrados en la tolerancia de las células
dendríticas. (8) El sistema inmunológico responde
de manera regulada a los microbios y los elimina,
pero no responde a los autoantígenos. Varios
mecanismos reguladores funcionan para
interrumpir las respuestas a antígenos extraños,
devolviendo el sistema inmunitario a un estado
basal después de que el antígeno se ha eliminado
y para mantener así la falta de respuesta o
tolerancia a los autoantígenos. (9) La regulación de
la interacción entre el sistema inmune y los
antígenos, el estado de regulación homeostática,
la autoinmunidad con la agresividad autorreactiva
es y han sido tópicos a investigar por las diferentes
corrientes inmunológicas. La regulación de la
interacción entre el sistema inmune y los
antígenos, puede llevar a un estado de tolerancia
inmune pero también a condiciones patológicas.
(10)
Autoinmunidad. - Se habla de autoinmunidad
cuando el organismo utiliza sus mecanismos
inmunológicos contra sus propios tejidos, uno de
los principios de la inmunología ha sido el de
aceptar que el organismo no es capaz de
reaccionar contra sus propios tejidos, pero
experimentalmente es posible desencadenar esa
autoagresión o autoinmunidad en diversos
animales. En el hombre este tipo de
experimentación no se ha intentado, pero por
mucho tiempo se ha creído que la autoinmunidad
desempeña un papel esencial o de gran
importancia en muchas de las enfermedades de
etiología oscura que lo afectan, la presencia de
anticuerpos en los procesos autoinmunes debe
hacernos recordar el hecho de que todo
anticuerpo es la respuesta a un estímulo
antigénico. (11)
En lo que se refiere a alteraciones del aparato
inmunológico propiamente dicho, cabe mencionar
que el proceso autoinmune puede presentarse en
enfermedades que afectan al sistema retículo
endotelial y que en estos casos la enfermedad de
fondo podría causar alteraciones en la síntesis de
anticuerpos, dando lugar a la producción de auto
anticuerpos, la cual no estaría relacionada a
ninguna alteración o propiedad de los antígenos.
(12) Este mecanismo explicaría mejor el caso del
lupus eritematoso, en donde hay producción de
diferentes tipos de auto anticuerpos, lo que sería
difícil de explicar por la alteración simultánea de
varios antígenos. Por otra parte, se ha propuesto
que el fenómeno es producido por "clones" de

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células que han estado "condenados" o
"inhibidos".
Las enfermedades autoinmunes varían mucho en
los órganos que afectan y en sus manifestaciones
clínicas, algunas se limitan a tejidos particulares y
otras son sistémicas o diseminadas, a pesar de
estas variaciones, se cree que todas las
enfermedades autoinmunes pasan por fases
secuenciales de inicio, propagación y resolución
(12). Se cree que todas las etapas de la
enfermedad autoinmune están asociadas con una
falla de los mecanismos reguladores, con la fase de
resolución definida por una capacidad parcial, y en
la mayoría de los casos, a corto plazo para
restablecer el equilibrio de las respuestas
efectoras y reguladoras. (13)
Las cuestiones fundamentales sobre la
autoinmunidad son cómo la tolerancia frente a lo
propio fracasa y cómo se activan los linfocitos
autorreactivos, las respuestas a estas cuestiones
son necesarias para entender la etiología y la
patogenia de las enfermedades autoinmunes, que
constituyen un desafío importante para la
inmunología (14). Nuestro conocimiento de la
autoinmunidad ha mejorado mucho durante los
últimos dos decenios, sobre todo debido al
desarrollo de modelos animales informativos de
estas enfermedades, la identificación de genes
que pueden predisponer a la autoinmunidad y la
mejora de los métodos para analizar las
respuestas inmunitarias en los seres humanos.
Cabe destacar que, los factores que contribuyen al
desarrollo de la autoinmunidad son la propensión
génica y los desencadenantes ambientales, como
las infecciones y la lesión tisular local.
Inmunidad en el tubo digestivo. - El intestino
humano es considerado el órgano más complejo
debido a sus funciones, en él se destacan un sin
número de géneros bacterianos y especies
existentes en su interior, es decir, tiene la más
abundante y diversa población de bacterias en el
cuerpo humano, formando así un reservorio con
una superficie interna de aproximadamente más
de 200 m2
, o sea 100 veces más que la superficie
de la piel. (15)
El sistema inmunitario intestinal constituye la
parte más extensa y compleja del sistema
inmunitario, ya que recibe una enorme carga
antigénica y es capaz de distinguir entre
patógenos invasivos y antígenos inocuos
procedentes de alimentos y de bacterias
comensales; este posee mecanismos de defensa
que limitan el acceso de sustancias nocivas al
organismo, ya que tiene una barrera intestinal que
está integrada por diferentes elementos como
enzimas digestivas pancreáticas, epitelio
intestinal, y bacterias que forman la flora
intestinal. Por otra parte, es necesario saber que
la barrera más efectiva es la que está formada por
el tejido linfoide asociado al intestino o mejor
llamado GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue).
(12)
El GALT anatómicamente se divide en dos
compartimientos, primero el GALT organizado que
es un inductor de la respuesta inmunitaria
intestinal el cual está constituido por folículos
linfoides aislados, folículos linfoides asociados o
placas de Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos;
y está el GALT difuso, que es un efector de la
respuesta inmunitaria integrada por poblaciones
de linfocitos dispersos en el entramado epitelial o

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en la lámina propia intestinal. (12) Una de las
funciones más importantes del GALT es la
distinción entre los microorganismos comensales
y patógenos, e inducción de la tolerancia sistémica
frente a los antígenos luminales. (16)
La participación del sistema inmune en el tubo
digestivo es central, es decir, en este debe existir
un equilibrio entre respuestas inmunes innatas y
adaptativas, con complejas interacciones con el
microbiota intestinal, así como otros factores
ambientales. (17)
Como primera línea de defensa en la barrera
fisiológica del organismo vamos a encontrarnos
con una capa de moco ubicada en la superficie de
las células epiteliales, en este las células de Paneth
que están ubicadas en la base de las criptas
secretan péptidos antimicrobianos (AMP) en
respuesta a bacterias o patógenos en la luz
intestinal y son las que contribuyen a la defensa
innata del huésped. Por otro lado, las células
epiteliales forman la segunda barrera física del
sistema inmunológico de la mucosa intestinal, la
cual no solo participa en la defensa directa de los
microorganismos, sino que también se encargan
de enviar señales al sistema inmunológico de las
mucosas mediante la producción de citocinas y
quimiocinas; y en respuesta a estos estímulos se
activan una clase de células linfoides innatas (ILC)
que van a desempeñar un papel defensivo o
patogénico en la inflamación. (18)
Aquí también participan las células dendríticas
(CD) que son punto clave, ya que tienen la
capacidad de reconocer y eliminar eficazmente a
patógenos exógenos, así mismo, tienen la
capacidad de pasar antígenos continuamente por
medio de la barrera al tejido linfoide asociado a la
mucosa. Estas CD también regulan la tolerancia
inmune intestinal, al promover la diferenciación
de las células T CD4+
hacia las células T reguladoras
(Tregs). Por otro lado, las células T auxiliares (Th)
proinflamatorias tienen una importancia muy
grande en la autoinmunidad al eliminar patógenos
e inducir la inflamación de los tejidos, lo que
resulta en una destrucción de los tejidos. (18)
La lámina propia intestinal, es la que consta de
células B y T, donde las células T son las que
responden rápidamente las señales del entorno
de la luz e inician respuestas inflamatorias y
antiinflamatorias; aquí el microbioma intestinal
promueve la diferenciación de células T CD8+
vírgenes hacia las células T CD4+
, las cuales
secretan IL-17 e IL-22 que van a estar presentes en
la regulación de la inflamación intestinal. Por otra
parte, en las placas de Peyer es donde se produce
la maduración de las células B productoras de
inmunoglobulina A (IgA). (18) Por lo tanto, la
secreción de IgA es la principal contribución a la
protección de la barrera intestinal, ya que después
de la activación de esta en la luz intestinal para
combatir la adhesión de patógenos e invasión del
tejido mucoso, las células T y B regresan a la
lámina propia, funcionando como parte de la
respuesta inmune específica. (19)
Conclusiones. –
Para finalizar, podemos decir que la tolerancia
inmunitaria es la capacidad del sistema
inmunitario de no responder a un antígeno el cual
ha estado expuesto previamente, no obstante,
este sistema mantiene un delicado balance entre

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la tolerancia dirigida por sus antígenos propios y la
inmunidad desencadenada por patógenos.
Cabe recalcar que, el sistema inmunitario del
cuerpo está protegido contra las enfermedades y
las infecciones, pero, si conlleva una enfermedad
autoinmune, su sistema inmunitario ataca a las
células sanas del cuerpo por error; ciertos análisis
de sangre que detectan autoanticuerpos pueden
ayudar a los médicos a diagnosticar estas
enfermedades.
Por otro lado, el intestino está expuesto
constantemente a una elevada carga antigénica
procedente de la dieta y de bacterias comensales.
El conocimiento de su particular subdivisión en
tejido organizado, inductor de la respuesta
inmunitaria, nos permite comprender cómo se
desarrolla y regula la respuesta inmunitaria en el
intestino y como esta puede extenderse al resto
del organismo.
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