Sindrome de Cushing

Eje hipotalamo-hipofiso-suprarrenal
Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed.

Introducción
 Los glucocorticoides son secretados en altas dosis
desde las diferentes zonas a dosis elevadas: cortisol
10 a 20 mg/día desde la zona fascicular bajo el
control de la ACTH.
 Los mineralocorticoides (aldosterona 100 a 150
μg/dia) son secretados en menor cantidad por la
zona glomerular bajo el efecto principal de la
angiotensina II.
 Los andrógenos suprarrenales
(dehydroepiandrosterona [DHEA],
dehydroepiandrosterona sulfate [DHAS],
androstenediona) son los esteroides que mas se
secretan por la glándula suparrenal (>20 mg/día).

Glándulas suprarrenales
15 %
75%
10%

Factoresqueafectana lassuprarrenales

Control neuroendocrinodel eje
hipotálamo hipófisosuprerrenal
1. Ritmo circadiano
2. Respuesta al stress
3. Retrocontrol negativo

RITMO CIRCADIANO DEL CORTISOL/ACTH
PLASMATICO.
 6-8 AM: VALORES MAS ALTOS.
(8-10 mg/dl)
 DISMINUCION DURANTE EL
DIA.
 50-80% DESDE LAS 22H-MEDIA
NOCHE. (<2mg/dl ò 50nmol/L)

Esteroides

Potencia relativade losesteroides
Esteroide Acción
anti-inflamatoria
Supresión
Hipotalamo-
Hipofiso-Adrenal
Retención de sal
Cortisol 1 1 1
Prednisolone 3 4 0.75
Methylprednisolone 6.2 4 0.5
Fludrocortisone 12 12 125
Δ1 Fludrocortisone 14 225
Triamcinolone 5 4 0
Dexamethasone 26 17 0

PATOLOGIA
CORTEZA SUPRARRENAL
Hiperplasia Suprarrenal Congénita
Insuficiencia Suprarrenal aguda y crónica
Sìndrome de Cushing
Sìndrome Hiperandrogénico
Hiperaldosteronismo Primario
MÉDULA SUPRARRENAL
Feocromocitoma
Neuroblastoma

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA
La deficiencia congénita de una o todas las hormonas de la corteza
suprarrenal caracteriza la enfermedad conocida con el nombre de:
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA
(New y Speiser – 1989, Speiser y col. 1951)
Los síntomas clínicos de esta enfermedad, dependen de la hormona
en déficit, y de la respuesta hipofisaria por el déficit del feedback de
control correspondiente, que provoca la hiperplasia reaccionaria de la
glándula suprarrenal con elevación de las hormonas restantes.

EL EXCESO DE HORMONAS DE LA SUPRARRENAL PUEDE
PROVOCAR:
Síndrome de Cushing
Síndromes de
hiperandrogenismo
Hiperaldosteronismo primario.

SINDROME DE CUSHING
*HISTORIA
1932 Harley Cushing
* FISIOLOGIA
-Hipótalamo
-Hipofísis
- Suprarrenal
-CRH,Arginina,vasopresina
-Pomc,B-lipotropin
-Corticotropina
-Cortisol

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
CORTICOTROPINHIPOFISIS
NORMAL

Generalidades
 El neurocirujano Harvey
Cushing describió el
síndrome que lleva su
nombre, que refleja la
exposición prolongada y
excesiva de los tejidos a
glucocorticoides (cortisol)
circulantes.
 El Síndrome de Cushing
abarca entidades con
distintas fisiopatologías,
pero con las mismas
características clínicas.

Generalidades
 El síndrome de Cushing es el
resultado de la exposición
crónica de concentraciones
excesivas de glucocorticoides.
 La causa más común es el
síndrome de Cushing exógeno
causado por el uso de
cantidades suprafisiológicas
de esteroides exógenos.
 Por otro lado, el síndrome de
Cushing endógeno es
causada por la hipersecreción
de glucocorticoides endógenos
suprarrenales
Pivonello R. et. Al. Cushing’s Syndrome. Endocrinol Metab Clin N A 37 (2008) 135–149

EPIDEMIOLOGIA-Sd Cushing
 Representa un cuadro raro, con una prevalencia de 40
casos/millón de habitantes.
 Incidencia oscila 0.7-2.4 casos/año
 Predominio entre mujeres/hombres 9:1.
 La causa mas frecuente es el uso terapéutico excesivo de
glucocorticoides:
 Ejm: - >7.5 mg de Prednisolona
 0.75 de Dexametasona
 30 mg de Hidrocortisona

FISIOPATOLOGIA SINDROME DE CUSHING
 a) DEPENDIENTE CORTICOTROPINA
CORTICOTROPINA ELEVADA,CORTISOL
 b) INDEPENDIENTE CORTICOTROPINA
CRH Y CORTICOTROPINA SUPRIMIDA

a)SINDROME DE CUSHING DEPENDIENTE
CORTICOTROPINA
ENFERMEDAD DE CUSHING
*Microadenoma (< 1cm)
*Macroadenomas
* Hiperplasia corticotropa
* Carcinomas

ACTH-DEPENDENTE
Enfermedad de Cushing (pituitary-dependent)
Sindrome de ACTH ectopica
Sindrome de CRH ectopica
Hiperplasia suprarrenal macronodular
Iatrogenico (tretratamiento con ACTH 1-24)
ACTH-INDEPENDENTE
Adenoma y carcinoma adrenal
Hiperplasia nodular pigmentada primaria y sindrome de Carney.
Sindrome de McCune-Albright
Expresión de receptores aberrantes (gastric inhibitory polypeptide, interleukin-1β).
Iatrogenico (ej, farmacologico: prednisona, dexametasona)
SINDROMES PSEUDO-CUSHING'S
Alcoholismo
Depresión
Obesidad

Sd Cushing Dependientede ACTH
 Una vez excluido el sindrome de cushing exogeno, la
enfermedad de Cushing es la forma mas frecuente (70%).
 Ocasionan una hiperplasia bilateral de las glandulas
suprarrenales, principalmente las zonas fascicular y reticular.

 En el 85% a 90% de los casos,
la enfermedad se debe a un
adenoma hipofisario de origen
monoclonal.
 Hiperplasia de las células
basófilas solo se encuentra en
el 9% a 33% de las series
patológicas.
 La mayoría de los tumores son
pequeños microadenomas (<1
cm), pero los macroadenomas
se producen hasta en el 10% de
los casos y por lo general
significa un tumor más
agresivo.

 La liberacion de cortisol y la de ACTH se hacen episodicas
sin patron circadiano (mayores diferencia por la tarde y
noche)
 Sd Cushing Periodoco o ciclico: periodos de
hipercortisolismo de duración variable en el que
predominan síntomas mineralocorticoides (ejm: sindrome
carcinoide.)
 Se caracterizan por tener niveles de ACTH normales o
elevados. (30-150 pg/ml) N:<60 pg/ml.

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
CD
TUMOR

SD. CUSHING ECTÓPICO
 Cerca del 15 % de los síndrome de cushing
son asociados a tumores no hipofisarios
secretores de ACTH.
 Algunos tumores son capaces de producir
POMC.
 Bioquímicamente estos pacientes por lo
general se comportan de manera similar a
los pacientes con el síndrome de
hipersecresion de ACTH

Etiologia
Tumor Type Approximate Incidence (%)
Small cell lung carcinoma 50
Non–small cell lung carcinoma 5
Pancreatic tumors (including
carcinoids)
10
Thymic tumors (including carcinoids) 5
Lung carcinoids 10
Other carcinoids 2
Medullary carcinoma of thyroid 5
Pheochromocytoma and related tumors 3
Rare carcinomas of prostate, breast,
ovary, gallbladder, colon
10

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
ECS
ECTOPIC
CORTICOTROPIN
TUMOR

c)SINDROME PRODUCCION ECTOPICA CRH
 Indistinguible clinicamente de ECS
 Raro
 Tumores Carcinoides Bronquiales

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
E CRH S
TUMOR
ECTOPIC
CRH

SD. CUSHING INDEPENDIENTE DE ACTH
 EL 25% son de origen suprarrenal
 Adenoma unico o multiple (15%)
 Carcinoma suprarrenal (10%)
 Hiperplasia/displasia (muy raro)
 En niños el 65% de los casos de síndrome de Cushing tienen una etiología
suprarrenal (15% de adenomas, 50% de los carcinomas).
 Además de las características de hipercortisolismo, los pacientes pueden quejarse de
dolor abdominal-espalda y masa palpable.
 En las mujeres, puede haber rasgos de virilización, con hirsutismo, clitoromegalia,
atrofia de mama, agudizacion de la voz, la recesión temporal, y el acné severo. En
hombres por ginecomastia.
 Aunque 20% de tumores suprarrenales no se relaciona con sindromes endocrinos o
no siempre es manifiesta.
Actualizacion en Endocrinologia; Glandulas suprarrenales; McG-H ed. Cap 8.

Sd de Carney
 Una variante familiar autosómica dominante
en el complejo llamado Carney ; tumores
mesenquimales (especialmente mixomatoso),
pigmentación de la piel con manchas, tumores
de los nervios periféricos entre otros incluido
el de mama, tumores testiculares, y GH,
tumores secretores de la hipófisis.
 Se relaciona con una alteracion
autoinmunitaria que genera
inmunoglobulinas estimuladoras de la
glandula suprarrenal.
SD. CUSHING INDEPENDIENTE DE ACTH

Complejode Carney
Feature Prevalence (%)
Skin lesions 80
Pigmented lesions
Blue nevi
Cutaneous myxomas
Cardiac myxomas 72
Pigmented nodular adrenal hyperplasia 45
Breast lesions
Bilateral fibroadenomas 45 (females only)
Testicular tumors 56 (males only)
Pituitary lesions, usually growth hormone–
secreting
10
Neural lesions (gastric schwannomas) <5
Miscellaneous
Thyroid cancer Rare
Acoustic neuromas Rare
Hepatoma Rare

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
TUMOR
ACS

 Son una serie de situaciones <<fisiologicas>> que presentan
características clínicas y bioquimicas de Sd. de Cushing Hipofisiario,
las cuales se normalizan al desaparecen la circunstancia
desencadenante.
 Dentro de las causas tenemos:
 Embarazo (ultimo trimestre)
 Consumo de alcohol crónico
 Depresión
 Estado obsesivos-compulsivos
 Anorexia nerviosa
 Obesidad
 Ejercicio fisico extremo
Actualizacion en Endocrinologia; Glandulas suprarrenales; McG-H ed. Cap 8.

Manifestacionesclínicas
Pivonello R. et. Al. Cushing’s Syndrome. Endocrinol Metab Clin N A 37 (2008) 135–149

Manifestacionesclínicas

b)CONFIRMACION DE LABORATORIO
1) Excresión Diaria de Cortisol Urinario
* VN 9.9 + 2.7 mg/24 hl
* Valor Elevado asociado a S.C
* Medición 2-3 dias consecutivos; no variar más
del 10%

DIAGNOSTICO
 1- TEST DE SUPRESION DEL EJE HIPOFISIS-
SUPRARRENAL
 Consiste en administrar 1 mg de Dexametasona a la media noche,
seguido de la medición de los niveles de cortisol en plasma a las 8
horas siguientes. Debe ser inferioreres a 140 nmol/L (5 ug/100ml) en
condiciones normales
 Debe disminuir por debajo de 3ug/dl.
 > de 10ug/dl(8h): hipercortisolismo.
 3-7u/dl: descarta hipercorticalismo.
 Solamente demuestra el aumento de la produccion de
colrtisol y la imposibilidad de suprimirle con
dexametasona; pero no la causa especifica.

2) TEST SUPRESION BAJAS DOSIS
DEXAMETASONA
a) STANDAR
- 2 Dias (0.5 mg c/6 h)
b) MEDIANOCHE
- 1 mg 11pm ó 0 horas
* Cortisol Urinario >10 uq ó 17-
hydroxycortisteroide > 2.5 mg/24 s.c.
*Cortisol Serico > 5uq/ dl

2. PRUEBA DE SUPRESION NOCTURNA CON
DEXAMETASONA
 Consiste en administrar 0.5 mg de dexametasona c/6hr
por 48 hrs, mientras se recoge la orina de 24 hrs. para
medir cortisol libre; CREA y cortisol en plasma.
 El diagnostico definitivo se confirma si:
 Cortisol urinario no < 25nmol/dia (10 ug/dia)
 Cortisol plasma no < 140nmol/dia (5 ug/100ml)
DIAGNOSTICO

Prueba alternativa:
3. DOSIS ALTA DE DEXAMETASONA
 8 mg de dexametasona durante la noche, medir los niveles
siemrpe a las 8 horas,
 VENTAJA: ofrece una especificidad cercana al 100% aun sin
nececidad de realizar prueba con dosis bajas.
 Estas pruebas pueden fracasar en pctes con hiperplasia suprarrenal 2ª a
macroadenoma hipofisiario secretor de ACTH o tumor no endocrino
DIAGNOSTICO

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
DEXAMETASONE
NORMAL

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
DEXAMETHASONE
CD

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
ECTOPIC
CORTICOTROPIN
DEXAMETASONE
ECS

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
ECTOPIC
CRH
DEXAMETASONE
E CRH S

HIPOTALAMO
CRH
CORTISOL
SUPRARRENAL
DEXAMETASONE
ACS

4- PRUEBA DE METIRAPONA
 Metyrapone bloquea de la conversión de 11-deoxycortisol de
cortisol y ceoxycorticosterona a corticosterona mediante la
inhibición de 11β-hidroxilasa.
 Admon. de 750 de Metirapona, c/4 horas en 24 hors, luego
se miden los niveles de Metirapona q estaran >de 100 ug/24
hrs.
DIAGNOSTICO

5 - Test de CRH
 Se administra 100ug/kg CRH Ovina; en el sano hay
elevacion de ACTH como de cortisol posterior a su
administracion.
 En si Cushing hipofisiario elevacion de ACTH>50% del
inicial y >20% Cortisol.
DIAGNOSTICO

6 - Test DESMOPRESINA
 Agonista de la secresion de cortisol y ACTH
hipofisiario
 Se infunden 10 ug en bolus; hay una elevacion de
>50% de valor ACTH (Alternativa al T. CRH).
DIAGNOSTICO

C) PSEUDOSINDROME CUSHING
1) Cortisol plasmatico de la tarde, Cortisol
de medianoche >7.5 uq/dl indica sc y 5u/dl
lo elimina
2) CRH + Dexametasona
3) Naloxona y Liberación CRH
4) Estimulación CRH por hipoglicemia

DISTINCION ENTRE SC DEPENDIENTE O
INDEPENDIENTE DE CORTICOTROPINA
 a) Corticotropina plasmática y cortisol
entre 0:00 horas y 2 :00 am
- cortisol > 15uq/d y corticotropina < 5
pg/ml(C.D)
 b) Test altas dosis Dexametasona
- 2 dias 2mg c/ 6 horas
-Medición Cortisol Urinario y metabolitos
Ensayo inmunoradiometrico

 7- CATETERISMO SELECTIVO
DE LOS SENOS PETROSO
 En condiciones normales la
glándula hipófisis drena su
contenido al seno petroso
ipsilateral; es posible cuantificar
ACTH de c/seno:
 Relación de la conc. ACTH
cetral/periferica > de 2: lesión
hipofisiaria
 Relación inferior a 1.8 lesión es
ectópica.
DIAGNOSTICO

Harrison; medicina interna 17ed. 2008 cap. 336

PRUEBAS DE IMAGEN
RMI: sospecha de lesion
hipofisiaria, usando Gadolinio
como agente de contraste
DIAGNOSTICO

 TAC ABDOMINAL: es la mejor
técnica radiológica para valorar
las suprarrenales
DIAGNOSTICO

TRATAMIENTO
1- ENFERMEDAD DE CUSHING
a) Microadenomectomia transesfenoidal 80%
curación.
b) Irridación Pituitaria Cobalto 60 (4200-4500c6y)
45% Curación.

RADIOTERAPIA ESTEROTACTICA
ACELERADOR LINEAL GUIADO POR COMPUTADORA:
- Photon Knife
- Gamma Knife (cobalto 60)
* Metyrapone
* Ketoconazole
* Aminoglutethimide

2)CRH Y CORTICOTROPINA ECTOPICA
-Reseción Qx
- Inhibidores Enzimaticos(RU486 Mefristone)
- Adrenolectomía
3) ENFERMEDAD ADRENAL PRIMARIA
* Carcinomas Recurrentes
* Mitotane(adrenocorticolitico)

Cushing’s Disease
Transsphenoidal surgery
80% Cured 20% Not Cured
Pituitary irradiation
15 to 55% Not cured
45- 85% Cured
Total bilateral
Adrenalectomy
100% cured

Adrenal Tumor
Surgical Resection of tumor
Carcinomas not Cured
Inmediate Mipotane therapy
Recurrent Carcinoma
Surgical resection
of recurrent tumor
Some in remission Majority progressive
Adrenal enzyme inhibitors
Cushing’s enzyme controlled
Adenomas Cured

Ectopic Corticotropin Syndrome
Surgical resection of tumor
Benign (<10%)Cured
Malignant(>90%) not cured
Adrenal enzyme inhibitors
Cushing’s Syndrome Controlled
Indolent tumor
Medical or Surgical
adrenalectomy
Cushing’s Syndrome Cured

EL SINDROME DE HIPERANDROGENISMO
Se debe a un aumento congénito de la producción de esteroides
suprarrenales precursores de la Testosterona.
En las niñas provoca seudohermafroditismo y en los niños
macrogenitosomía.
El defecto enzimático se debe a un exceso de producción de los
andrógenos formados en la corteza suprarrenal en pleno desarrollo
intraútero.

LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA BILATERAL es
una afección mas común capaz de provocar un síndrome de
seudohermafroditismo en el sexo femenino.
Esta afección al igual que algunos tumores benignos y
malignos de la suprarrenal dan un SINDROME
HIPERANDROGENICO que puede aparecer en ambos sexos.
A diferencia del sindrome de Cushing los síndromes
hiperandrogénicos son altamente anabólicos.

1- Retroceso de la linea de insercion de los pelos de
los cabellos (frente mas amplia).
2- Acné
3- Hirsutismo
4- Gandulas mamarias pequeñas
5- Desarrollo abundante del pelo del pubis y región
hipogástrica.
6- Clítoris (o pene) aumentado de tamaño.
7- Atrofia testicular
8- Amenorrea.
9- Aumento de la agresividad y la libido en ambos
sexos.

Tratamiento
El tratamiento se orienta a suprimir el exceso de
secreción de ACTH.
Esto es posible con el tratamiento en base de
glucocorticoides de acción prolongada como la
Dexametasona a dosis de 0.5 a 1.5 mg a las 11 pm de
todas las noches.

EL HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
 ES LA MANIFESTACIÓN CLÍNICA DE UN EXCESO DE PRODUCCIÓN
DE ALDOSTERONA POR LA CORTEZA SUPRARRENAL.
 Esta entidad puede ser provocada por un tumor benigno de la
suprarrenal, el ALDOSTERONOMA o a la HIPERPLASIA BILATERAL
NODULAR ESPONTANEA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL, y el
CARCINOMA DE LA GLANDULA SUPRARRENAL.

Características
- Hipertensión arterial o hipotensión postural
con hipokalemia y tetania
- Hipopotasemia con hipernatremia.
- Nicturia
- Eventualmente puede haber Diabetes.
- Puede simular una Diabetes insípida
- Puede acompañar a la hipertensión arterial
de origen renal

ENFERMEDADESDE LA MÉDULASUPRARRENAL

La médula suprarrenal puede ser asiento
de tumores nacidos de sus células
cromafines:
FEOCROMOCITOMA
NEUROBLASTOMA

FEOCROMOCITOMA
SINTOMAS
-Hipertensión arterial de máxima
y mínima.
-Alteración de los vasos retinanos.
-Cefaleas
-Sudoración
-Palpitaciones.
-Hipotensión postural.
-Anorexia y descenso de
peso.
.
-El tumor de la glándula
suprarrenal puede ser palpable
-La palpación sobre la
suprarrenal afectada puede
desarrollar una crisis de
hipertensión arterial.
-Elevación de catecolaminas
y/o noradrenalina en la orina.
-Aumento de los catabolitos de
la adrenalina y noradrenalina:
metanefrina
y normetanefrina.
- Constipación , nauseas y
vómitos

FEOCROMOCITOMA
Cifras normales de catecolaminas urinarias y plasmáticas.
Orina
Noradrenalina: 10 a 100 microgramos en 24 hs.
Adrenalina: Hasta 20 microgramos en 24 hs.
Normetanefrina: y Metanefrina: menos de 1.5 mg en 24 hs.
Acido vanilmandélico (AVM): 2 a 9 mg en 24 horas
Plasma
Noradrenalina: 0.1 a 0.2 pg/litro
Adrenalina: o.o3 a 0.05 pg/litro

NEUROBLASTOMA
El neuroblatoma es un tumor de células cromáfines que
puede asentar en la méedula suprarenal o cualquier otro
tejido de los ganglios simpáticos.
Sólo un 45% de los neuroblastomas asientan en la glándula
suprarrenal y la mayoria se originan fuera de ella.

CARACTERÍSTICAS
1- En los niños el Neuroblastoma es la enfermedad neoplásica más fecuente
después de la leucemia y los tumores del encéfalo.
2- La mayoría aparece después de los dos años de vida como un tumor
palpable.
3- Más del 70% de de los pacientes ya tiene metástasis cuando son
examinados
por primera vez por detencion del crecimiento, anorexia, fiebre o mal
estado general.

FEOCROMOCITOMAYNEUROBLASTOMA
TRATAMIENTO
Se basa en la extirpación de la masa tumoral palpable y
el trtamiento quimioterapeutico

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