Este documento discute la relación entre el cáncer y la tromboembolia venosa (ETEV). Explica que el cáncer es una de las principales causas de ETEV y que entre un 2-11% de los pacientes con cáncer desarrollan ETEV. También analiza factores como el tipo y estadio del tumor, los tratamientos antineoplásicos como la quimioterapia y hormonoterapia, y la cirugía oncológica que aumentan el riesgo de ETEV. Finalmente, resume las recomendaciones de vari

1. CÁNCER Y ETEV
Dr. Ángel J. Macías López
Urgencias
Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles
Complejo Asistencial de Ávila

2. Recuerdo Fisiopatológico
Rudolf Virchow
1848
Tríada de Virchow:
1. Lesión endotelial: cirugía, trombo previo,
trauma, catéteres venosos
2. Estasis sanguíneo: Edad avanzada,
inmobilidad prolongada, IAM, insuficiencia
cardíaca, síndrome de hiperviscosidad,
policitemia, EPOC severo,
3. Estado de hipercoagulabilidad: Cáncer,
obesidad, uso de estrógenos, embarazo o
postparto, sepsis, tabaquismo, síndrome
nefrótico, trombofilias

3. Relación Cáncer y trombosis
Trousseau
1865
Phlegmasia alba dolens.
Bouillaud
1823
De l’Obliteration des veines
et de son influence sur la formation des hydropisies partielles:
consideration sur la hydropisies passive et general.

4. MAGNITUD DEL PROBLEMA DEL CÁNCER

5. ETEV-CÁNCER
• Implicaciones ETV en Oncología:
• Suspensión y retraso del
tratamiento oncológico.
• Incremento costes de salud.
• Complicación que requiere
un tratamiento a largo plazo

6. 18/02/2016 6De Miguel Díaz. Trends in hospital admissions for pulmonary embolism in Spain from 2002 to 2011.
Eur Respir J. 2014 Oct;44(4):942-50
PROPORCIÓN ETEV en CIRUGÍA/CÁNCER

7. • Parece haberse incrementado en las dos últimas
décadas:
• Mejoría métodos diagnósticos (TC
helicoidal).
• Nuevos tratamientos: antiangiogénicos,
EPOs.
• Incremento supervivencia de las diferentes
neoplasias.
• Mayor interés en ETV por los especialistas
en Oncología Médica.
ETEV-CÁNCER

8. • Entre el 2-11% de todos los pacientes con cáncer desarrollan ETV.
•
• En algunos cánceres de alto riesgo puede llegar al 20%
• 2ª causa de muerte en los pacientes con cáncer
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
•Incidencia entre 5-7 mayor respecto a la población general.
•Se asocia con menor supervivencia
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER

9. De todas las ETEV diagnosticadas entre 18-29% se
asocian a cáncer
Archives of internal medicine 2007;167:1471-5.
Haematologica 2008;93:273-8
En pacientes hospitalizados el 39% de las ETEV asociadas a cáncer
62% con cáncer activo
38% con antecedente
Thrombosis and haemostasis
2007;98:656-61.
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER

10. En ETEV idiopática existe un elevado riesgo de ser
diagnosticado un Cáncer, principalmente en el primer año.
Br J Cancer 2004; 91: 92–5.
Eur J Cancer 2012; 48: 586–93.
Recurrencia de ETEV en pacientes:
Con cáncer: 21-27 %
Sin cáncer: 7-9%
J Clin Oncol 2000;18:3078-83.
Blood 2002;100:3484-8
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER

11. ETEV impacto negativo en la supervivencia
Arch Intern Med 2006; 166: 458–64.
N Engl J Med 2000; 343: 1846–50.
J Clin Oncol 2009; 27: 4902–11.
Con mayores recurrencias (21–27% vs. 7–9%)
Mayor número de sangrados (12–13% vs. 2–5%)
Blood 2002; 100: 3484–8.
J Clin Oncol 2000; 18: 3078–83.
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER

12. TIPO DE TUMOR Y ESTADÍO
Los tumores que más se asocian a ETEV son:
páncreas, estómago, vejiga, riñón, útero, pulmón y ovario
Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER
Khorana AA et al, Cancer 2012

13. La presencia de metástasis duplica el riesgo y es el mayor predictor de
aparición de ETEV
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER
TIPO DE TUMOR Y ESTADÍO
Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.
J Thromb Haemost 2006;4:529-35.
Blood 2002;100:3484-8.

14. La cirugía oncológica conlleva entre 3-5 veces más riesgo de padecer ETEV
la ETEV fue la causa de la muerte en el 46% de los casos (el 81% recibían
profilaxis)
Ann Surg 2006; 243: 89–95.
Ann Surg 2011; 254: 131–7.
Ann Surg 2006;243:89-95.
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER
TRATAMIENTOS ANTINEOPLASICOS

15. INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER
TRATAMIENTOS ANTINEOPLASICOS
La quimioterapia, primaria o adyuvante, incrementa 6,5 veces el
riesgo, frente a 4,1 en enfermos con cáncer
J Thromb Haemost 2007;5:632-4.

16. (Mandala M. Thromb Res 2012)
Mecanismos de producción de ETEV por los
quimioterápicos
- Daño agudo en la pared vascular
(bleomicina, carmustina, alcaloides de vinca);
- Lesión no aguda del endotelio (adriamicina)
- Descenso de los inhibidores naturales de
la coagulación (ciclofosfamida, metotrexato,
fluorouracilo, L-asparaginasa, talidomida,
lenalinomida, tamoxifeno, corticoides)
- Aumento de la activación plaquetaria.

17. TRATAMIENTO HORMONAL Y ETV
• El tratamiento hormonal en cáncer de mama se asocia a un
incremento del riesgo de ETEV, y el riesgo es mayor con
tamoxifeno y raloxifeno.
• Inhibidores de la aromatasa se asocian a un incremento en el
riesgo de ETEV, pero inferior al atribuido al uso de tamoxifeno
• El bloqueo androgénico en el cáncer de próstata, se ha asociado a
un ligero incremento del riesgo de ETEV.
• En estudios observacionales, este incremento se ha
correlacionado con la duración de la supresión androgénica.
• No se dispone de estudios que evalúen la eficacia y seguridad del
uso de tratamiento profiláctico antitrombótico

18. Modelo de Khorana, predictivo de ETEV asociada a quimioterapia
Características paciente Factor
riesgo
Sitio del cáncer
Muy alto riesgo (estómago, páncreas…) 2
Alto riesgo (pulmón, ginecológico, lnfoma, vejiga, testículo) 1
Plaquetas prequimioterapia mayor o igual 350000 1
HGB menor 10 gr/dL o uso factor estimulante cel rojas 1
Leucocitos prequimioterapia mayores a 11000 1
IMC 35 Kgr/m2 o más 1
Dímero D ≥1.44 μg/ml 1
Thromb Haemost 2012;108:1042-8.
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER

19. En resumen, es una población no homogénea
El riesgo viene determinado por:
Localización del tumor primario
Extensión Neoplasia
Metástasis
Enfermedades asociadas
Trombofilia
Trombocitosis
JAMA 2005; 293: 715–22.
Br J Cancer 2010; 103: 947–53.
J Thromb Haemost 2010; 8: 114–20.
Br J Cancer 2009; 101: 1813–16.
Cancer 2007; 110: 2339–46.
Y condicionado por :
Cirugía
Quimioterapia
Ttos hormonales y antiangiogénicos
Catéteres venosos centrales
transfusiones
Agentes estimulantes eritropoyesis
Arch Intern Med 2000; 160: 809–15.
Cancer 2005; 104: 2822–9.
J Clin Oncol 2006; 24: 484–90.
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1652–62.
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER

20. Profilaxis de ETEV en pacientes con cáncer
Grupos a considerar
• Mieloma en tratamiento con Talidomida,
lenalidomida, altas dosis de dexametasona.
• Khorana >=3
• Pacientes con tumores de alto riesgo (páncreas,
pulmón)
• Pacientes con antecedentes de ETEV
• Factores de riesgo intercurrentes ( inmovilización etc.)
• Con valoración de riesgo hemorrágico y siempre de
forma individualizada
• Decisión consensuada con el paciente

21. REVISION DE LAS
GUIAS
INCIDENCIA TROMBOSIS EN CANCER

22. Qué dicen las guías
• TODAS las guías terapéuticas recomiendan el
uso de HBPM como tratamiento de elección a
largo plazo de la ETEV en paciente oncológico.
– American College of Chest Physicians (ACCP)
– American Society of Clinical Oncology (ASCO)
– European Society of Medical Oncology (ESMO)
– National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
– International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
– Sociedad Espanola de Oncologia Medica (SEOM)

23. Guía ASCO 2013
p. 02318.02.16
Paciente oncológico
• Tratamiento inicial (primeros 5-7 días) con HBPM preferentemente, HNF o Fondaparinux.
• Duración del tratamiento: HBPM al menos 6 meses, indefinido si cáncer activo, QT, metástasis.
• «Los estudios indican que enoxaparina requiere reducción de dosis, pero no la tinzaparina» (subestudio
IRIS – Siguret).
• Enoxaparina y dalteparina: dependen del ClCr: evitar en pacientes con ClCr < 30ml/min
o ajustar dosis en función de los niveles antiXa.
• Enoxaparina: la dosis de cada 12h podría ser más eficaz que la dosis de cada 24h basado en análisis post-hoc.
• Dalteparina: única hbpm con aprobación de la FDA como terapia extendida para prevenir recurrencia de trombosis en pacientes
con cáncer.
• Tinzaparina recomendada para tratamiento agudo y a largo plazo pero no para profilaxis.

24. Guía SEOM 2014
p. 02618.02.16
Paciente oncológico
• Tratamiento inicial con HBPM preferentemente. También pueden utilizarse HNF o Fondaparinux.
• Tratamiento de elección a largo plazo es la HBPM (enoxaparina, dalteparina, nadroparina, bemiparina, tinzaparina).
• Duración del tratamiento 3-6 meses. A partir de los 6 meses, valorar de manera individualizada el mantenimiento del
tratamiento si persisten factores de riesgo (enfermedad oncológica activa o quimioterapia).
• En caso de insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) se sugiere el uso de HNF, o de HBPM ajustada según el factor anti-Xa
(ninguna distinción entre hbpm).

25. Guía ISTH 2013
p. 02718.02.16
Paciente oncológico
• Para el tratamiento inicial se recomienda HBPM.
• Para el tratamiento a largo plazo se prefiere HBPM a ACO.
• Las HBPM deberían ser utilizadas un mínimo de 3 meses.
• Después de 3-6 meses, valorar la continuación o interrupción del tratamiento en función del beneficio-
riesgo, tolerabilidad, preferencia del paciente y actividad del cáncer.
• En presencia de IR severa se sugiere la utilización de HNF seguida de ACO desde el primer día o HBPM
ajustada a los niveles anti-Xa.
• Para el tratamiento de ETEV en pacientes con tumor cerebral se prefiere la HBPM. Seleccionados estudios
con HNF+ACO, tinzaparina sola y con filtro de vena cava. En un pequeño estudio con tinzaparina, no se
detectaron recurrencia de trombosis ni hemorragias (Schmidt 2002).

26. Guía CHEST 2012
p. 02818.02.16
Paciente oncológico
• En pacientes con TVP o EP y cáncer, se sugiere HBPM antes que ACO. En pacientes no tratados con HBPM, se
sugiere ACO antes que dabigatran o rivaroxaban para tratamiento a largo plazo.
• HBPM, rivaroxaban, dabigatran y fondaparinux se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, mientras que
no pasa con ACO o HNF.
• En pacientes con TVP o EP y cáncer activo, si el riesgo de hemorragia no es alto, se recomienda extender la
terapia anticoagulante a 3 meses (1B) (2B si hay un alto riesgo de hemorragia).

27. Guía Chest 2012
p. 02918.02.16
Insuficiencia Renal
• En un estudio de pacientes que recibieron dosis terapéuticas de enoxaparina para indicaciones
coronarias se observó una fuerte relación lineal entre el CrCl y el aclaramiento de enoxaparina
(p<0,001).
Becker RC Influence of patient characteristics and renal function on factor Xa inhibition pharmacokinetics and pharmacodynamics after enoxaparin administration in
non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J. 2002; 143 (5): 753-759.
• De especial preocupación es el potencial de acumulación de la actividad antiXa después de
múltiples dosis terapéuticas de enoxaparina con un incremento significativo de los niveles antiXa
en pacientes con CrCl < 30 ml/min.
Chow SL. Correlation of antifactor Xa concentrations with renal function in patients on enoxaparin. J Clin Pharmacol. 2003;43(6):586-590.

28. Guía Chest 2012
p. 03018.02.16
Insuficiencia Renal
• Cuando se usan dosis terapéuticas de tinzaparina no se observa correlación entre su
aclaramiento y el CrCl incluso con aclaramientos tan bajos como 20 ml/min.
Siguret 2000
• La aparente diferencia en el aclaramiento de tinzaparina en pacientes con insuficiencia renal
severa podría reflejar un metabolismo hepático probablemente debido al peso molecular
superior de la tinzaparina en comparación con otras hbpm.
• Según otro estudio, los pacientes no dependientes de diálisis con CrCl ≤ 30 ml/min tratados con
dosis terapéuticas de enoxaparina muestran un incremento en el riesgo de hemorragias
mayores y una reducción empírica de dosis aparece reducir el riesgo.
Lim W. Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006;144(9):673-684.
• En el caso de la enoxaparina, se debería hacer una reducción de dosis del 50% en pacientes
con CrCl < 30 ml/min y con VTE o síndrome coronario agudo.
• Para pacientes con CrCl < 30 ml/min que requieren profilaxis de VTE, el fabricante de
enoxaparina recomienda 30mg al día. En un pequeño estudio comparativo de enoxaparina (40
mg una vez al día) o tinzaparina (4500UI una vez al día) se observó bioacumulación de
enoxaparina pero no de tinzaparina tras 8 días de exposición.
Thromb Haemost 2007 Apr;97(4):581-6.Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose for eight days in medical elderly patients with impaired renal function: a
comparative pharmacokinetic study. Mahé I.

30. HBPM en IR: Fichas técnicas
Insuficiencia Renal

33. DESTACAR
• ALTA INCIDENCIA DE ETEV EN PACIENTES CON
CÁNCER
• INCREMENTO DE MORBI-MORTALIDAD EN
ASOCIACIÓN ETEV-CANCER
• EN AUSENCIA DE OTROS FACTORES,
SOSPECHAR CÁNCER EN ETEV IDIOPÁTICA
• CONSIDERAR RIESGO-BENEFICIO EN
PACIENTES CON CANCER DE LA PROFILAXIS
ETEV

34. GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN