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[0212-7199(2001) 18: 7; pp 364-368]
         A NALES DE M EDICINA INTERNA
 Copyright © 2001 ARAN EDICIONES, S.A.


            AN. MED. INTERNA (Madrid)
       Vol. 18, N.º 7, pp. 364-368, 2001

                                           Heparinas de bajo peso molecular frente a heparinas
                                           no fraccionadas en el tratamiento de la trombosis
                                           venosa profunda
                                           J.J. MORENO-PALOMARES, R. M. FISAC-HERRERO*, A. HERRERO-DOMINGO,
                                           E.M. FERREIRA-PASOS, J. GRASA**, D. REVERTE-CEJUDO

                                           Servicios de Medicina Interna, Hematología* y Radiología**. Hospital General. Segovia


                                                                                LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARIN VERSUS UNFRACTIONA -
                                                                                TED HEPARIN IN THE TREATMENT OF DEEP VEIN THROMBOSIS




RESUMEN                                                                         ABSTRACT
     Antecedentes: Las heparinas de bajo peso molecular están sustitu-              Background: Low-molecular-weight heparin (LMWH) are replacing
yendo de forma progresiva a las heparinas no fraccionadas en el trata-          unfractionated heparin (UH) in treatment of deep vein thrombosis
miento de la enfermedad tromboembólica, porque parecen haber demos-             (DVP), showing their security and effectiveness.
trado ser seguras y eficaces.                                                       Methods: To demonstrate their security and effectiveness a randomi -
     Métodos: Para analizar su eficacia y seguridad en nuestro medio, se        zed prospective study was realised. It compaired UH with LMWH in DP
realizó un estudio prospectivo aleatorizado en el que se comparaba la           treatment, clinically diagnosed and confirmed with eco-Doppler. The
heparina sódica con una heparina de bajo peso molecular en el tratamien-        study included 32 patients (21 males and 11 femeles); 15 received UH in
to de las trombosis venosas profundas, diagnosticadas clínicamente y            continuos i.v. infussion and 17 sodic dalteparine, with dicumarinic
confirmadas por eco-Doppler. Se incluyeron 32 pacientes (21 varones y           afterwards in every case. The patients were followed for one year.
11 mujeres) de los cuales 15 recibieron heparina sódica en perfusión con-           Results: There were no differences between the two groups of treat -
tinua y 17 dalteparina sódica, seguida posteriormente de dicumarínicos          ment in clinical/radiologycal effectiveness either in short term nor one
en todos los casos. Se realizó un seguimiento de un año.                        year follow up. There were no significative differences in side effects.
     Resultados: No hubo diferencias entre ambos grupos de tratamiento              Conclusion: LMWH are as effective and safe as UH for DVT treat -
en eficacia clínica/radiológica a corto plazo ni en el año de seguimiento.      ment. They also have a more confortable dosage for the patient, avoiding
Asimismo tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a efectos            the i.v. infusion and the coagulation test, which allows treatment at
secundarios.                                                                    home.
     Conclusión: En nuestro medio, las heparinas de bajo peso molecular
resultan tan eficaces y seguras como la heparina sódica para el tratamien-
to de la trombosis venosa profunda, presentando una posología más
cómoda para el paciente, evitando el uso de bombas de infusión y la
práctica de controles analíticos, y posibilitando el tratamiento domicilia-
rio.

PALABRAS CLAVE: Heparinas de bajo peso molecular. Tratamiento.                  KEY WORDS: Low-molecular-weight heparin. Treatment. Thrombo -
Enfermedad tromboembólica.                                                      embolic disease.



Moreno-Palomares JJ, Fisac-Herrero RM, Herrero-Domingo A, Ferreira-Pasos EM, Grasa J, Reverte-Cejudo D. Heparinas de bajo peso
molecular frente a heparinas no fraccionadas en el tratamiento de la trombosis venosa profunda. An Med Interna (Madrid) 2001; 18: 364-
368.




INTRODUCCIÓN                                                                       Cada vez son más los autores que preconizan el uso de las
                                                                                HBPM para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica
    El uso de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en                    (ETE) (4-12), aunque existen ciertas reticencias y la Food and
la profilaxis de la enfermedad tromboembólica está plena-                       Drug Administration (FDA) americana aún no ha aprobado
mente aceptado (1,3), habiendo sustituido a la heparina no                      dicha indicación para todas las HBPM ni para todas las for-
fraccionada (HNF) en dicha indicación, por presentar, como                      mas de ETE (trombosis venosa profunda y tromboembolismo
principal ventaja, una posología más cómoda, al administrarse                   pulmonar) (30). En el momento de redacción de este artículo
en una o dos dosis al día vía subcutánea.                                       sólo se encuentra aprobada por la FDA la enoxaparina para el


Trabajo aceptado: 24 de Enero de 2001

Correspondencia: J. Javier Moreno Palomares. Servicio de Medicina Interna. Hospital General. Carretera de Ávila, s/n. 40002 Segovia.

                                                                                                                                                    24
Vol. 18, N.º 7, 2001            HEPARINAS DE BPM FRENTE A NO FRACCIONADAS EN LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA                      365



tratamiento de la ETE (30). Esta situación ha hecho que en         peso/día vía intravenosa en perfusión continua, ajustada
algunos foros se planteen las implicaciones legales que podrí-     posteriormente según valores de tiempo de tromboplastina
an derivar de su empleo sin dicha aprobación (12), así como        parcial activada (TTPA) de 1,5 a 2,5 el control inicial.
del uso de otras HBPM. Son varias las HBPM, con propieda-              Se determinaron niveles plasmáticos de colesterol, trigli-
des farmacodinámicas distintas pero que parecen tener la mis-      céridos, transaminasas, plaquetas, fibrinógeno, tiempo de pro-
ma eficacia clínica. Los ensayos realizados comparan distin-       trombina y tiempo de tromboplastina parcial activada al diag-
tas HBPM con placebo o con HNF, pero no una HBPM frente            nóstico y en los días cuatro y seis de tratamiento. Asimismo se
a otra, por lo que probablemente no se pueda seleccionar sólo      realizó eco-Doppler al diagnóstico y a los seis días de trata-
una de ellas para su uso clínico.                                  miento.
    Las HBPM presentan una serie de ventajas frente a las              Se introdujo la anticoagulación oral con dicumarínicos al
HNF en el tratamiento de la ETE, como son el hecho de que          segundo día del ingreso y se mantuvo durante tres meses. Los
permiten una posología más cómoda con una (6,14) o dos             pacientes permanecieron ingresados hasta alcanzar un INR de
dosis diarias vía subcutánea, no precisan controles analíticos     2 a 2,5 durante dos días consecutivos, suspendiendo entonces
para ajustar la dosis, presentan menor número de complica-         las heparinas y siendo dados de alta para control ambulatorio.
ciones hemorrágicas graves (4-7,27). Algunos trabajos seña-            Se realizó un seguimiento durante un año. Se repitió el
lan incluso que son más eficaces que las HNF por su mayor          eco-Doppler a los tres meses del diagnóstico, coincidiendo
poder antiinflamatorio(15). En el metaanálisis de la Cochrane      con la retirada de la anticoagulación oral, y revisión clínica a
Library realizado por van der Belt y cols. (27), se encuentra      los tres, seis y doce meses, con atención a las recidivas y la
además una menor mortalidad global en el grupo tratado con         existencia de síndrome postflebítico. Para la comparación de
HBPM.                                                              la evolución radiológica por eco-Doppler a los tres meses del
    Otro aspecto importante del uso de las HBPM en el trata-       diagnóstico, se clasificaron en “mejor”, “igual” o “peor”,
miento de la ETE es el hecho de que en determinadas condi-         según el criterio del ecografista, que desconocía el tratamiento
ciones permite el tratamiento ambulatorio de este proceso,         usado. El síndrome postflebítico se evaluó por la presencia o
habiéndose realizado varios estudios que demuestran la segu-       ausencia de dolor, diferencia de diámetro en el miembro afec-
ridad de esta pauta (16-19), con la consiguiente mejora de la      to de más de 2 cm, cambio de coloración y edema, catalogán-
calidad de vida del paciente. Esto permite, además, un impor-      dolo como “leve” cuando existía sólo un dato, “moderado”
tante abaratamiento de costes derivados principalmente de la       con dos, “severo” con tres y “muy severo” con los cuatro
no-hospitalización (20,21). Esta pauta se debe reservar a ETE      parámetros evaluados.
de “bajo riesgo”, y, además, se debe disponer de un segui-             Para el estudio estadístico se utilizaron la Chi cuadrado
miento estrecho por parte de Atención Primaria. En cualquier       para variables categóricas y la t de Student para variables
caso sí que debe permitir acortar los ingresos hospitalarios por   cuantitativas continuas. Se consideraron significativos valores
ETE. Además, incluso aunque los pacientes permanezcan              de p<0,05.
ingresados el mismo tiempo que con las HNF, el hecho de una
posología vía subcutánea sin necesidad de bombas de infusión
continua intravenosa, sistemas de perfusión ni controles analí-    RESULTADOS
ticos diarios para ajuste de dosis, hace que su empleo en
pacientes ingresados sea también más económico.                        De los 32 pacientes incluidos, 21 eran varones y 11 muje-
    Por todo ello nos planteamos realizar en nuestro medio un      res. La media de edad fue de 69 años, con un rango de 27 a 84
estudio prospectivo aleatorizado en el que comparamos la efi-      (Tabla I).
cacia de las HBPM frente a las HNF para el tratamiento de las          La localización de la TVP fue femoral en 16 casos (50%),
trombosis venosas profundas (TVP), así como sus efectos            femoropoplitea en 13 (40,6%), femoroiliaca en 2 (6,3%) e ilí-
secundarios, con un seguimiento posterior de un año.               aca en 1 caso (3,1%) (Tabla I).


MATERIAL Y MÉTODOS                                                                            TABLA I

                                                                    CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y LOCALIZACIÓN DE
    Planteamos un estudio prospectivo, durante un año en el                           LA TVP (N=32)
que se incluyeron 32 pacientes (21 varones y 11 mujeres)
diagnosticados de trombosis venosa profunda clínicamente y                                         HNF (15)        HBPM (17)
con confirmación por eco-Doppler. Se aleatorizaron de forma        Sexo (Mujer, Hombre)            6M, 9H           5M, 12H
que 15 recibieron HNF (heparina sódica) y 17 HBPM (dalte-
parina sódica).                                                    Edad (media)                    63 años          70 años
    Antes de entrar en el estudio se excluyeron los casos con      Localización
afectación exclusivamente poplitea o proximal a iliaca. Así        TVP                               6/15              10/17
mismo se excluyeron los casos secundarios a procesos neoplá-       —Femoral                         (40%)            (58,8%)
sicos o estados de hipercoagulabilidad conocidos, y aquellos                                         8/15              5/17
que presentaban tromboembolismo pulmonar asociado.                 —Femoropoplítea                 (53,3%)           (29,4%)
    La dalteparina sódica se usó en dosis de 200 U/kg de           —Femoroilíaca                     1/15              1/17
peso/24 h vía subcutánea. En caso de precisar más de 18.000        —Ilíaca                          (6,7%)            (5,9%)
U/día se dividió la dosis total en dos, administradas cada 12                                        0/15              1/17
horas.                                                                                               (0%)             (5,9%)
    La dosis inicial de heparina sódica fue de 400 U/kg de

25
366                                      J.J. MORENO-PALOMARES ET AL                                         AN. MED. INTERNA (Madrid)



   A los seis días de tratamiento, de los 17 pacientes tratados                              TABLA IV
con HBPM, 7 presentaban un eco-Doppler “mejor” y 10
“igual”. En el grupo de HNF, 3 mostraban un eco-Doppler            SÍNDROME POSTFLEBÍTICO A LOS TRES MESES SEGÚN EL
“mejor”, 10 “igual” y en 2 casos no se pudo realizar el control          TIPO DE TRATAMIENTO (N=27) P=0,7298
ecográfico. En ninguno de los dos grupos hubo una evolución                                HNF (13)              HBPM (14)
ecográfica a “peor”. Al comparar el tipo de tratamiento
(HBMP y HNF) y la evolución ecográfica (“mejor” o “igual”)        “Ausente“             7/13 (53,8%)           8/14 (57,2%)
no hubo diferencias estadísticamente significativas, si bien      “Leve“                2/13 (15,4%)           2/14 (14,3%)
observamos cierta tendencia a la evolución a “mejor” en el        “Moderado“            3/13 (23,1%)           3/14 (21,4%)
grupo tratado con HBPM (7/17 frente a 3/13) (Tabla II).           “Severo“                0/13 (0%)            1/14 (7,1%)
                                                                  “Muy severo“           1/13 (7,7%)            0/14 (0%)
                           TABLA II

       EVOLUCIÓN ECO-DOPPLER A LOS SEIS DÍAS DE                   de los cuales 14 (56%) no presentaban síndrome postflebítico,
      TRATAMIENTO SEGÚN EL TIPO DE TRATAMIENTO                    5 (20%) “leve”, 2 (8%) “moderado”, 3 (12%) “severo” y sólo
                   (N=30) P=0,9148                                1 (4%) “muy severo” (Tabla V).
                                                                      Al año se evaluaron 22 pacientes del total, de los cuales 16
                          HNF(13)             HBPM (17)           (72,7%) no presentaban síndrome postflebítico, 5 (22,7%)
“Mejor”                     3/13                 7/17             “leve, 1 (4,5%) “moderado”, y ninguno grave o muy grave.
                           (23%)               (58,8%)            (Tabla VI).
                                                                      Cuando se analizó la existencia de síndrome postflebítico
“Igual”                    10/13                10/17             a los tres, seis y doce meses, según el tratamiento empleado,
                           (78%)               (41,2%)            no hubo diferencias significativas entre uno y otro grupo
                                                                  (Tablas IV, V y VI).

                                                                                             TABLA V

    De la misma manera, al comparar la evolución clínica, en        SÍNDROME POSTFLEBÍTICO A LOS SEIS MESES SEGÚN EL
ninguno de los dos grupos progresó la TVP, y no hubo diferen-             TIPO DE TRATAMIENTO (N=25) P=0,8274
cias significativas entre ambos según el tipo de tratamiento.                              HNF (12)              HBPM (13)
    Respecto a los parámetros hematológicos y bioquímicos
entre el día 1 y el día 6 de tratamiento, no hubo modificacio-    “Ausente“             7/12 (58,4%)           7/13 (53,8%)
nes relevantes.                                                   “Leve“                2/12 (16,7%)           3/13 (23,1%)
    En ninguno de los dos grupos, a los seis días de tratamien-   “Moderado“            1/12 (8,3%)            1/13 (17,7%)
to, hubo complicaciones hemorrágicas graves ni efectos            “Severo“              1/12 (8,3%)            2/13 (15,4%)
adversos significativos.                                          “Muy severo“           1/12 (8,3%)            0/13 (0%)
    El seguimiento posterior, a los tres meses del evento y al
suprimir el tratamiento anticoagulante, se realizó en 27
pacientes, perdiéndose 5 casos. El control de eco-Doppler en          Durante el seguimiento se detectaron dos recidivas, ambas
esta fase mostraba 22 casos “mejor” y 5 “igual”, ninguno          en pacientes que fueron tratados con HNF. Asimismo se diag-
“peor”. Al analizar estos datos por grupos de tratamiento, no     nosticó después del inicio del estudio enfermedad neoplásica
hubo diferencias entre uno y otro tratamiento (Tabla III).        en tres casos (9,3%), siendo estos un cáncer de páncreas, un
    En la evaluación del síndrome postflebítico, a los tres       cáncer gástrico y un melanoma. El diagnóstico de los tres pro-
meses estaba ausente en 15 casos (55,5%), “leve” en 4             cesos se produjo en los cuatro primeros meses del episodio
(14,8%), “moderado” en 6 (22,2%) y “severo” y “muy seve-          trombótico, y en todos la enfermedad tumoral estaba disemi-
ro” uno en cada uno (3,7%) (Tabla IV).                            nada al diagnóstico.
    A los seis meses del evento se pudo seguir a 25 pacientes,        Se produjo una muerte no esperada por probable trombo-
                                                                  embolismo pulmonar masivo en un paciente que estaba siendo
                          TABLA III                               tratado con HNF.

      EVOLUCIÓN ECO-DOPPLER A LOS TRES MESES DE                                              TABLA VI
      TRATAMIENTO SEGÚN EL TIPO DE TRATAMIENTO
                   (N=27) P=0,9268                                 SÍNDROME POSTFLEBÍTICO A LOS DOCE MESES SEGÚN EL
                                                                   TIPO DE TRATAMIENTO (N=22) AGRUPANDO VARIABLES
                          HNF(13)             HBPM (14)                    “SEVERO” Y “MUY SEVERO” P=0,5276

“Mejor”                    11/13                11/14                                      HNF (10)              HBPM (12)
                          (84,6%)              (78,6%)            “Ausente“              7/10 (70%)              9/12 (75%)
                                                                  “Leve“                 2/10 (20%)              3/12 (25%)
“Igual”                     2/13                 3/14             “Moderado“             1/10 (10%)               0/12 (0%)
                          (15,4%)              (21,4%)            “Severo“               0/10 (0%)                0/12 (0%)
                                                                  “Muy severo“            0/10 (0%)              0/12 (0%)

                                                                                                                                   26
Vol. 18, N.º 7, 2001                 HEPARINAS DE BPM FRENTE A NO FRACCIONADAS EN LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA                                      367



DISCUSIÓN                                                                    más cómodas de usar ya que su posología es vía subcutánea
                                                                             en una o dos dosis ajustadas según peso, evitando la necesidad
    El estudio realizado nos demuestra, de acuerdo con otros                 de la infusión intravenosa continua que supone el uso de la
estudios publicados, que las HBPM resultan al menos tan efi-                 heparina sódica. Ello debe derivar en una mejora de la calidad
caces y seguras como las HNF en el tratamiento de las TVP                    de vida del paciente durante el tratamiento de la fase aguda.
(4-7,27). En nuestro trabajo hemos usado la dalteparina sódi-                Por otro lado, supone un abaratamiento de costes, derivado de
ca, pero sin duda esto es un efecto de grupo, ya que los distin-             lo innecesario de controles analíticos diarios para ajustar la
tos ensayos se han realizado con diferentes HBPM con resul-                  dosis de heparina sódica, bombas y sistemas de infusión, que
tados similares. Las HBPM poseen diferentes características                  superan a la diferencia de precio entre la HBPM y la HNF a
farmacodinámicas, y no son intercambiables una por otra                      favor de esta última (20,21).
cuando se han comenzado a usar, pero su utilidad y eficacia                      Pero hay algo más. El hecho del uso del las HBPM vía
clínica parecen similares. No obstante, la aprobación para su                subcutánea permite el tratamiento domiciliario de las TVP, y
uso en distintos cuadros clínicos se hace de forma progresiva                en este sentido se han realizado varios estudios con buenos
y para una de ellas, derivado del hecho de que dicha aproba-                 resultados (16-19). Esto sí que supone una auténtica mejoría
ción se realiza en función de determinados ensayos clínicos                  de la calidad de vida y un muy importante abaratamiento de
que usan una HBPM en concreto. No hemos encontrado nin-                      costes al evitar el ingreso hospitalario. Probablemente el trata-
gún estudio en el que se compare una HBPM con otra.                          miento domiciliario de estos procesos no es posible en todos
    Algunos trabajos han apuntado incluso que las HBPM                       los casos, y ello se debe valorar. Si optamos por esta actitud
resultan más eficaces que la HNF para el tratamiento de la                   debemos asegurarnos que exista un adecuado cumplimiento,
ETE (27), sugiriendo que pueda deberse a su mayor poder                      lo que probablemente suponga un apoyo familiar y una vigi-
antiinflamatorio (15). En nuestro estudio también hemos apre-                lancia por parte de Atención Primaria. Además, no debemos
ciado cierta tendencia a una mejor evolución a corto plazo con               olvidar que el tratamiento se debe continuar con anticoagulan-
la HBPM. En cualquier caso esta diferencia no ha sido signifi-               tes orales, y, por supuesto, que la decisión de establecer el tra-
cativa.                                                                      tamiento requiere un diagnóstico de certeza previo, ya que
    Respecto a efectos secundarios, en nuestro trabajo no han                estamos hablando de un tratamiento prolongado y no exento
aparecido complicaciones relevantes con ninguno de los dos                   de complicaciones potencialmente graves. Una alternativa al
tratamientos empleados. En otros estudios más amplios, las                   ingreso hospitalario completo puede ser un ingreso corto de
HBPM han presentado menos complicaciones hemorrágicas                        24-48 horas que permita iniciar y programar el uso de anticoa-
graves que las HNF (4-7,27).                                                 gulantes orales así como aleccionar al paciente sobre el
    En la evolución a largo plazo, con un seguimiento de hasta               empleo de los mismos y de las HBPM durante el tiempo que
un año, los resultados han sido similares para uno y otro gru-               deban usarlas en su domicilio.
po, tanto en la evolución radiológica como en la aparición del                   En nuestra opinión, las HBPM como grupo deben sustituir
síndrome posflebítico.                                                       a las HNF en el tratamiento de las TVP. Probablemente ocurra
    En cuanto a las recidivas, los datos son semejantes a los                lo mismo con el tromboembolismo pulmonar, aunque existen
descritos en otros trabajos, pero dado lo pequeño de la mues-                menos estudios al respecto (13,22,23). Igualmente las HBPM
tra, no podemos sacar conclusiones con nuestro estudio.                      están sustituyendo a las HNF en otras indicaciones de estas
Igualmente, el diagnóstico de neoplasia después de la TVP lo                 últimas, como son la cardiopatía isquémica inestable
hemos encontrado en una proporción similar a la descrita en la               (24,25,30), etc. Incluso se están usando sin complicaciones en
literatura, y de la misma manera, en los primeros meses del                  las prótesis valvulares mecánicas que requieren la suspensión
diagnóstico de TVP y como enfermedad diseminada (28,29).                     de la anticoagulación oral por algún procedimiento diagnóstico
    La limitación fundamental de nuestro trabajo es lo reduci-               o terapéutico, o cuando está contraindicado el uso de la misma
do de la muestra. No obstante, nuestros datos concuerdan con                 por diversos motivos (24,30). En este sentido, el uso de la
los de otras series (4-7,27), como consecuencia de las cuales                heparina sódica probablemente deba reservarse para situacio-
se está recomendando el uso de HBPM.                                         nes muy concretas, e incluso llege a desaparecer. Es preciso
    Ante la igualdad (si no superioridad) de eficacia y efectos              que las autoridades sanitarias establezcan claramente todas las
secundarios de las HBPM frente a las HNF, el beneficio fun-                  indicaciones de las HBPM para que se puedan usar sin proble-
damental de aquellas radica en dos pilares. Por un lado son                  mas de tipo legal ya que sus beneficios son evidentes.




Bibliografía
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27
368                                                J.J. MORENO-PALOMARES ET AL                                                         AN. MED. INTERNA (Madrid)



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      1998;82:613-31                                                                    thrombosis with subcutaneous low-molecular-weigh heparin versus
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                                                                                                                                                              28

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  • 1. [0212-7199(2001) 18: 7; pp 364-368] A NALES DE M EDICINA INTERNA Copyright © 2001 ARAN EDICIONES, S.A. AN. MED. INTERNA (Madrid) Vol. 18, N.º 7, pp. 364-368, 2001 Heparinas de bajo peso molecular frente a heparinas no fraccionadas en el tratamiento de la trombosis venosa profunda J.J. MORENO-PALOMARES, R. M. FISAC-HERRERO*, A. HERRERO-DOMINGO, E.M. FERREIRA-PASOS, J. GRASA**, D. REVERTE-CEJUDO Servicios de Medicina Interna, Hematología* y Radiología**. Hospital General. Segovia LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARIN VERSUS UNFRACTIONA - TED HEPARIN IN THE TREATMENT OF DEEP VEIN THROMBOSIS RESUMEN ABSTRACT Antecedentes: Las heparinas de bajo peso molecular están sustitu- Background: Low-molecular-weight heparin (LMWH) are replacing yendo de forma progresiva a las heparinas no fraccionadas en el trata- unfractionated heparin (UH) in treatment of deep vein thrombosis miento de la enfermedad tromboembólica, porque parecen haber demos- (DVP), showing their security and effectiveness. trado ser seguras y eficaces. Methods: To demonstrate their security and effectiveness a randomi - Métodos: Para analizar su eficacia y seguridad en nuestro medio, se zed prospective study was realised. It compaired UH with LMWH in DP realizó un estudio prospectivo aleatorizado en el que se comparaba la treatment, clinically diagnosed and confirmed with eco-Doppler. The heparina sódica con una heparina de bajo peso molecular en el tratamien- study included 32 patients (21 males and 11 femeles); 15 received UH in to de las trombosis venosas profundas, diagnosticadas clínicamente y continuos i.v. infussion and 17 sodic dalteparine, with dicumarinic confirmadas por eco-Doppler. Se incluyeron 32 pacientes (21 varones y afterwards in every case. The patients were followed for one year. 11 mujeres) de los cuales 15 recibieron heparina sódica en perfusión con- Results: There were no differences between the two groups of treat - tinua y 17 dalteparina sódica, seguida posteriormente de dicumarínicos ment in clinical/radiologycal effectiveness either in short term nor one en todos los casos. Se realizó un seguimiento de un año. year follow up. There were no significative differences in side effects. Resultados: No hubo diferencias entre ambos grupos de tratamiento Conclusion: LMWH are as effective and safe as UH for DVT treat - en eficacia clínica/radiológica a corto plazo ni en el año de seguimiento. ment. They also have a more confortable dosage for the patient, avoiding Asimismo tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a efectos the i.v. infusion and the coagulation test, which allows treatment at secundarios. home. Conclusión: En nuestro medio, las heparinas de bajo peso molecular resultan tan eficaces y seguras como la heparina sódica para el tratamien- to de la trombosis venosa profunda, presentando una posología más cómoda para el paciente, evitando el uso de bombas de infusión y la práctica de controles analíticos, y posibilitando el tratamiento domicilia- rio. PALABRAS CLAVE: Heparinas de bajo peso molecular. Tratamiento. KEY WORDS: Low-molecular-weight heparin. Treatment. Thrombo - Enfermedad tromboembólica. embolic disease. Moreno-Palomares JJ, Fisac-Herrero RM, Herrero-Domingo A, Ferreira-Pasos EM, Grasa J, Reverte-Cejudo D. Heparinas de bajo peso molecular frente a heparinas no fraccionadas en el tratamiento de la trombosis venosa profunda. An Med Interna (Madrid) 2001; 18: 364- 368. INTRODUCCIÓN Cada vez son más los autores que preconizan el uso de las HBPM para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica El uso de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en (ETE) (4-12), aunque existen ciertas reticencias y la Food and la profilaxis de la enfermedad tromboembólica está plena- Drug Administration (FDA) americana aún no ha aprobado mente aceptado (1,3), habiendo sustituido a la heparina no dicha indicación para todas las HBPM ni para todas las for- fraccionada (HNF) en dicha indicación, por presentar, como mas de ETE (trombosis venosa profunda y tromboembolismo principal ventaja, una posología más cómoda, al administrarse pulmonar) (30). En el momento de redacción de este artículo en una o dos dosis al día vía subcutánea. sólo se encuentra aprobada por la FDA la enoxaparina para el Trabajo aceptado: 24 de Enero de 2001 Correspondencia: J. Javier Moreno Palomares. Servicio de Medicina Interna. Hospital General. Carretera de Ávila, s/n. 40002 Segovia. 24
  • 2. Vol. 18, N.º 7, 2001 HEPARINAS DE BPM FRENTE A NO FRACCIONADAS EN LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA 365 tratamiento de la ETE (30). Esta situación ha hecho que en peso/día vía intravenosa en perfusión continua, ajustada algunos foros se planteen las implicaciones legales que podrí- posteriormente según valores de tiempo de tromboplastina an derivar de su empleo sin dicha aprobación (12), así como parcial activada (TTPA) de 1,5 a 2,5 el control inicial. del uso de otras HBPM. Son varias las HBPM, con propieda- Se determinaron niveles plasmáticos de colesterol, trigli- des farmacodinámicas distintas pero que parecen tener la mis- céridos, transaminasas, plaquetas, fibrinógeno, tiempo de pro- ma eficacia clínica. Los ensayos realizados comparan distin- trombina y tiempo de tromboplastina parcial activada al diag- tas HBPM con placebo o con HNF, pero no una HBPM frente nóstico y en los días cuatro y seis de tratamiento. Asimismo se a otra, por lo que probablemente no se pueda seleccionar sólo realizó eco-Doppler al diagnóstico y a los seis días de trata- una de ellas para su uso clínico. miento. Las HBPM presentan una serie de ventajas frente a las Se introdujo la anticoagulación oral con dicumarínicos al HNF en el tratamiento de la ETE, como son el hecho de que segundo día del ingreso y se mantuvo durante tres meses. Los permiten una posología más cómoda con una (6,14) o dos pacientes permanecieron ingresados hasta alcanzar un INR de dosis diarias vía subcutánea, no precisan controles analíticos 2 a 2,5 durante dos días consecutivos, suspendiendo entonces para ajustar la dosis, presentan menor número de complica- las heparinas y siendo dados de alta para control ambulatorio. ciones hemorrágicas graves (4-7,27). Algunos trabajos seña- Se realizó un seguimiento durante un año. Se repitió el lan incluso que son más eficaces que las HNF por su mayor eco-Doppler a los tres meses del diagnóstico, coincidiendo poder antiinflamatorio(15). En el metaanálisis de la Cochrane con la retirada de la anticoagulación oral, y revisión clínica a Library realizado por van der Belt y cols. (27), se encuentra los tres, seis y doce meses, con atención a las recidivas y la además una menor mortalidad global en el grupo tratado con existencia de síndrome postflebítico. Para la comparación de HBPM. la evolución radiológica por eco-Doppler a los tres meses del Otro aspecto importante del uso de las HBPM en el trata- diagnóstico, se clasificaron en “mejor”, “igual” o “peor”, miento de la ETE es el hecho de que en determinadas condi- según el criterio del ecografista, que desconocía el tratamiento ciones permite el tratamiento ambulatorio de este proceso, usado. El síndrome postflebítico se evaluó por la presencia o habiéndose realizado varios estudios que demuestran la segu- ausencia de dolor, diferencia de diámetro en el miembro afec- ridad de esta pauta (16-19), con la consiguiente mejora de la to de más de 2 cm, cambio de coloración y edema, catalogán- calidad de vida del paciente. Esto permite, además, un impor- dolo como “leve” cuando existía sólo un dato, “moderado” tante abaratamiento de costes derivados principalmente de la con dos, “severo” con tres y “muy severo” con los cuatro no-hospitalización (20,21). Esta pauta se debe reservar a ETE parámetros evaluados. de “bajo riesgo”, y, además, se debe disponer de un segui- Para el estudio estadístico se utilizaron la Chi cuadrado miento estrecho por parte de Atención Primaria. En cualquier para variables categóricas y la t de Student para variables caso sí que debe permitir acortar los ingresos hospitalarios por cuantitativas continuas. Se consideraron significativos valores ETE. Además, incluso aunque los pacientes permanezcan de p<0,05. ingresados el mismo tiempo que con las HNF, el hecho de una posología vía subcutánea sin necesidad de bombas de infusión continua intravenosa, sistemas de perfusión ni controles analí- RESULTADOS ticos diarios para ajuste de dosis, hace que su empleo en pacientes ingresados sea también más económico. De los 32 pacientes incluidos, 21 eran varones y 11 muje- Por todo ello nos planteamos realizar en nuestro medio un res. La media de edad fue de 69 años, con un rango de 27 a 84 estudio prospectivo aleatorizado en el que comparamos la efi- (Tabla I). cacia de las HBPM frente a las HNF para el tratamiento de las La localización de la TVP fue femoral en 16 casos (50%), trombosis venosas profundas (TVP), así como sus efectos femoropoplitea en 13 (40,6%), femoroiliaca en 2 (6,3%) e ilí- secundarios, con un seguimiento posterior de un año. aca en 1 caso (3,1%) (Tabla I). MATERIAL Y MÉTODOS TABLA I CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y LOCALIZACIÓN DE Planteamos un estudio prospectivo, durante un año en el LA TVP (N=32) que se incluyeron 32 pacientes (21 varones y 11 mujeres) diagnosticados de trombosis venosa profunda clínicamente y HNF (15) HBPM (17) con confirmación por eco-Doppler. Se aleatorizaron de forma Sexo (Mujer, Hombre) 6M, 9H 5M, 12H que 15 recibieron HNF (heparina sódica) y 17 HBPM (dalte- parina sódica). Edad (media) 63 años 70 años Antes de entrar en el estudio se excluyeron los casos con Localización afectación exclusivamente poplitea o proximal a iliaca. Así TVP 6/15 10/17 mismo se excluyeron los casos secundarios a procesos neoplá- —Femoral (40%) (58,8%) sicos o estados de hipercoagulabilidad conocidos, y aquellos 8/15 5/17 que presentaban tromboembolismo pulmonar asociado. —Femoropoplítea (53,3%) (29,4%) La dalteparina sódica se usó en dosis de 200 U/kg de —Femoroilíaca 1/15 1/17 peso/24 h vía subcutánea. En caso de precisar más de 18.000 —Ilíaca (6,7%) (5,9%) U/día se dividió la dosis total en dos, administradas cada 12 0/15 1/17 horas. (0%) (5,9%) La dosis inicial de heparina sódica fue de 400 U/kg de 25
  • 3. 366 J.J. MORENO-PALOMARES ET AL AN. MED. INTERNA (Madrid) A los seis días de tratamiento, de los 17 pacientes tratados TABLA IV con HBPM, 7 presentaban un eco-Doppler “mejor” y 10 “igual”. En el grupo de HNF, 3 mostraban un eco-Doppler SÍNDROME POSTFLEBÍTICO A LOS TRES MESES SEGÚN EL “mejor”, 10 “igual” y en 2 casos no se pudo realizar el control TIPO DE TRATAMIENTO (N=27) P=0,7298 ecográfico. En ninguno de los dos grupos hubo una evolución HNF (13) HBPM (14) ecográfica a “peor”. Al comparar el tipo de tratamiento (HBMP y HNF) y la evolución ecográfica (“mejor” o “igual”) “Ausente“ 7/13 (53,8%) 8/14 (57,2%) no hubo diferencias estadísticamente significativas, si bien “Leve“ 2/13 (15,4%) 2/14 (14,3%) observamos cierta tendencia a la evolución a “mejor” en el “Moderado“ 3/13 (23,1%) 3/14 (21,4%) grupo tratado con HBPM (7/17 frente a 3/13) (Tabla II). “Severo“ 0/13 (0%) 1/14 (7,1%) “Muy severo“ 1/13 (7,7%) 0/14 (0%) TABLA II EVOLUCIÓN ECO-DOPPLER A LOS SEIS DÍAS DE de los cuales 14 (56%) no presentaban síndrome postflebítico, TRATAMIENTO SEGÚN EL TIPO DE TRATAMIENTO 5 (20%) “leve”, 2 (8%) “moderado”, 3 (12%) “severo” y sólo (N=30) P=0,9148 1 (4%) “muy severo” (Tabla V). Al año se evaluaron 22 pacientes del total, de los cuales 16 HNF(13) HBPM (17) (72,7%) no presentaban síndrome postflebítico, 5 (22,7%) “Mejor” 3/13 7/17 “leve, 1 (4,5%) “moderado”, y ninguno grave o muy grave. (23%) (58,8%) (Tabla VI). Cuando se analizó la existencia de síndrome postflebítico “Igual” 10/13 10/17 a los tres, seis y doce meses, según el tratamiento empleado, (78%) (41,2%) no hubo diferencias significativas entre uno y otro grupo (Tablas IV, V y VI). TABLA V De la misma manera, al comparar la evolución clínica, en SÍNDROME POSTFLEBÍTICO A LOS SEIS MESES SEGÚN EL ninguno de los dos grupos progresó la TVP, y no hubo diferen- TIPO DE TRATAMIENTO (N=25) P=0,8274 cias significativas entre ambos según el tipo de tratamiento. HNF (12) HBPM (13) Respecto a los parámetros hematológicos y bioquímicos entre el día 1 y el día 6 de tratamiento, no hubo modificacio- “Ausente“ 7/12 (58,4%) 7/13 (53,8%) nes relevantes. “Leve“ 2/12 (16,7%) 3/13 (23,1%) En ninguno de los dos grupos, a los seis días de tratamien- “Moderado“ 1/12 (8,3%) 1/13 (17,7%) to, hubo complicaciones hemorrágicas graves ni efectos “Severo“ 1/12 (8,3%) 2/13 (15,4%) adversos significativos. “Muy severo“ 1/12 (8,3%) 0/13 (0%) El seguimiento posterior, a los tres meses del evento y al suprimir el tratamiento anticoagulante, se realizó en 27 pacientes, perdiéndose 5 casos. El control de eco-Doppler en Durante el seguimiento se detectaron dos recidivas, ambas esta fase mostraba 22 casos “mejor” y 5 “igual”, ninguno en pacientes que fueron tratados con HNF. Asimismo se diag- “peor”. Al analizar estos datos por grupos de tratamiento, no nosticó después del inicio del estudio enfermedad neoplásica hubo diferencias entre uno y otro tratamiento (Tabla III). en tres casos (9,3%), siendo estos un cáncer de páncreas, un En la evaluación del síndrome postflebítico, a los tres cáncer gástrico y un melanoma. El diagnóstico de los tres pro- meses estaba ausente en 15 casos (55,5%), “leve” en 4 cesos se produjo en los cuatro primeros meses del episodio (14,8%), “moderado” en 6 (22,2%) y “severo” y “muy seve- trombótico, y en todos la enfermedad tumoral estaba disemi- ro” uno en cada uno (3,7%) (Tabla IV). nada al diagnóstico. A los seis meses del evento se pudo seguir a 25 pacientes, Se produjo una muerte no esperada por probable trombo- embolismo pulmonar masivo en un paciente que estaba siendo TABLA III tratado con HNF. EVOLUCIÓN ECO-DOPPLER A LOS TRES MESES DE TABLA VI TRATAMIENTO SEGÚN EL TIPO DE TRATAMIENTO (N=27) P=0,9268 SÍNDROME POSTFLEBÍTICO A LOS DOCE MESES SEGÚN EL TIPO DE TRATAMIENTO (N=22) AGRUPANDO VARIABLES HNF(13) HBPM (14) “SEVERO” Y “MUY SEVERO” P=0,5276 “Mejor” 11/13 11/14 HNF (10) HBPM (12) (84,6%) (78,6%) “Ausente“ 7/10 (70%) 9/12 (75%) “Leve“ 2/10 (20%) 3/12 (25%) “Igual” 2/13 3/14 “Moderado“ 1/10 (10%) 0/12 (0%) (15,4%) (21,4%) “Severo“ 0/10 (0%) 0/12 (0%) “Muy severo“ 0/10 (0%) 0/12 (0%) 26
  • 4. Vol. 18, N.º 7, 2001 HEPARINAS DE BPM FRENTE A NO FRACCIONADAS EN LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA 367 DISCUSIÓN más cómodas de usar ya que su posología es vía subcutánea en una o dos dosis ajustadas según peso, evitando la necesidad El estudio realizado nos demuestra, de acuerdo con otros de la infusión intravenosa continua que supone el uso de la estudios publicados, que las HBPM resultan al menos tan efi- heparina sódica. Ello debe derivar en una mejora de la calidad caces y seguras como las HNF en el tratamiento de las TVP de vida del paciente durante el tratamiento de la fase aguda. (4-7,27). En nuestro trabajo hemos usado la dalteparina sódi- Por otro lado, supone un abaratamiento de costes, derivado de ca, pero sin duda esto es un efecto de grupo, ya que los distin- lo innecesario de controles analíticos diarios para ajustar la tos ensayos se han realizado con diferentes HBPM con resul- dosis de heparina sódica, bombas y sistemas de infusión, que tados similares. Las HBPM poseen diferentes características superan a la diferencia de precio entre la HBPM y la HNF a farmacodinámicas, y no son intercambiables una por otra favor de esta última (20,21). cuando se han comenzado a usar, pero su utilidad y eficacia Pero hay algo más. El hecho del uso del las HBPM vía clínica parecen similares. No obstante, la aprobación para su subcutánea permite el tratamiento domiciliario de las TVP, y uso en distintos cuadros clínicos se hace de forma progresiva en este sentido se han realizado varios estudios con buenos y para una de ellas, derivado del hecho de que dicha aproba- resultados (16-19). Esto sí que supone una auténtica mejoría ción se realiza en función de determinados ensayos clínicos de la calidad de vida y un muy importante abaratamiento de que usan una HBPM en concreto. No hemos encontrado nin- costes al evitar el ingreso hospitalario. Probablemente el trata- gún estudio en el que se compare una HBPM con otra. miento domiciliario de estos procesos no es posible en todos Algunos trabajos han apuntado incluso que las HBPM los casos, y ello se debe valorar. Si optamos por esta actitud resultan más eficaces que la HNF para el tratamiento de la debemos asegurarnos que exista un adecuado cumplimiento, ETE (27), sugiriendo que pueda deberse a su mayor poder lo que probablemente suponga un apoyo familiar y una vigi- antiinflamatorio (15). En nuestro estudio también hemos apre- lancia por parte de Atención Primaria. Además, no debemos ciado cierta tendencia a una mejor evolución a corto plazo con olvidar que el tratamiento se debe continuar con anticoagulan- la HBPM. En cualquier caso esta diferencia no ha sido signifi- tes orales, y, por supuesto, que la decisión de establecer el tra- cativa. tamiento requiere un diagnóstico de certeza previo, ya que Respecto a efectos secundarios, en nuestro trabajo no han estamos hablando de un tratamiento prolongado y no exento aparecido complicaciones relevantes con ninguno de los dos de complicaciones potencialmente graves. Una alternativa al tratamientos empleados. En otros estudios más amplios, las ingreso hospitalario completo puede ser un ingreso corto de HBPM han presentado menos complicaciones hemorrágicas 24-48 horas que permita iniciar y programar el uso de anticoa- graves que las HNF (4-7,27). gulantes orales así como aleccionar al paciente sobre el En la evolución a largo plazo, con un seguimiento de hasta empleo de los mismos y de las HBPM durante el tiempo que un año, los resultados han sido similares para uno y otro gru- deban usarlas en su domicilio. po, tanto en la evolución radiológica como en la aparición del En nuestra opinión, las HBPM como grupo deben sustituir síndrome posflebítico. a las HNF en el tratamiento de las TVP. Probablemente ocurra En cuanto a las recidivas, los datos son semejantes a los lo mismo con el tromboembolismo pulmonar, aunque existen descritos en otros trabajos, pero dado lo pequeño de la mues- menos estudios al respecto (13,22,23). Igualmente las HBPM tra, no podemos sacar conclusiones con nuestro estudio. están sustituyendo a las HNF en otras indicaciones de estas Igualmente, el diagnóstico de neoplasia después de la TVP lo últimas, como son la cardiopatía isquémica inestable hemos encontrado en una proporción similar a la descrita en la (24,25,30), etc. Incluso se están usando sin complicaciones en literatura, y de la misma manera, en los primeros meses del las prótesis valvulares mecánicas que requieren la suspensión diagnóstico de TVP y como enfermedad diseminada (28,29). de la anticoagulación oral por algún procedimiento diagnóstico La limitación fundamental de nuestro trabajo es lo reduci- o terapéutico, o cuando está contraindicado el uso de la misma do de la muestra. No obstante, nuestros datos concuerdan con por diversos motivos (24,30). En este sentido, el uso de la los de otras series (4-7,27), como consecuencia de las cuales heparina sódica probablemente deba reservarse para situacio- se está recomendando el uso de HBPM. nes muy concretas, e incluso llege a desaparecer. Es preciso Ante la igualdad (si no superioridad) de eficacia y efectos que las autoridades sanitarias establezcan claramente todas las secundarios de las HBPM frente a las HNF, el beneficio fun- indicaciones de las HBPM para que se puedan usar sin proble- damental de aquellas radica en dos pilares. Por un lado son mas de tipo legal ya que sus beneficios son evidentes. Bibliografía 1. Kearson C, Hirs J. Starting prophylaxis for venous thromboembolism 5. Duroux P. A Collaborative European Multicentre Study. A randomized postoperatively. Arch Intern Med 1995;155:366-71 trial of subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with 2. Consensus Conference on antithrombotic therapy. 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  • 5. 368 J.J. MORENO-PALOMARES ET AL AN. MED. INTERNA (Madrid) 8. Hass S. Treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embo- 20. Van der Belt A, Bossuyt P, Prins M, Gallus A, Buller H. Replacing lism. Current recommendations. Med Clin N Am 1998;82:495-509 inpatient care by outpatient care in the treatment of deep venous throm- 9. Bick R, Hass S. International consensus recommendations: summary bosis: an economic evaluation. Throm Haemost 1998; 79: 259-63 statement and additional suggested guidelines. Med Clin N Am 21. Hull R, Raskob G, Rosenbloom D. et al. Treatment of proximal vein 1998;82:613-31 thrombosis with subcutaneous low-molecular-weigh heparin versus 10. Ginsberg S. Management of venous thromboembolism. N Engl J Med intravenous heparin. An economic perspective. Arch Intern Med 1996;335:1816-28 1997;157:289-94 11. Pineo G, Hull R. Unfractionated and low-molecular-weight heparin in 22. Thery D, Simonneau G, Meyer G et al. Randomized trial of subcu- the treatment of venous thromboembolic disease. Med Clin N Am taneous low-molecular-weight heparin CY 216 (Fraxiparine‚) com- 1998;82:587-99 pared with intravenous heparin in the curative treatment of subma- 12. Litin S, Heit J, Mees K. Use of low-molecular-weight heparin in the tre- sive pulmonary embolism: a dose-ransing study. Circulation 1992; atment of venous thromboembolic disease. Answer to frequently asked 85: 1380 questions. Mayo Clin Proc 1998;73:545-51 23. Meyer G, Brenot F, Pacowet g et al. Subcutaneous low-molecular- 13. Simmoneau G, Sors H, Chambonnier B et al. A comparison of subcuta - weight heparin Fragmin‚ versus intravenous unfractionated heparin in neous low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for the treatment of acute non-massive pulmonary embolism: an open ran- acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997;337:663-9 domized pilot study. Throm Haemost 1995;74:1432 14. Feissinger J, Lopez-Fernández M, Gatterer E et al. Once daily subcuta- 24. Gurfinkel E, Manos E, Mejail R et al. Low molecular heparin versus neous dalteparin for the initial treatment of acute deep vein thrombosis. regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent Throm Haemost 1996;76:195-9 ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-8 15. Downing L, Streiter R, Kadell A, Wilke C, Greenfield L, Wakefield T. 25. Turpie A. Low-molecular-weight heparins and unstable angina. Current Low-dose low-molecular-weight heparin is anti-inflammatory during perspectives. Haemostasis 1997;27(S1):19-24 venous thrombosis. J Vasc Surg 1998;28(S):848-54 26. Monreal M, Lafoz E, Olivé A, del Río L, Vedia C. Comparison of sub- 16. Levine M, Gent M, Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular- cutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin weight heparin administered primarily at home with unfractionated (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindica- heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis, tions to coumarin. Throm Haemost 1994;71:7-11 N Engl J Med 1996; 334:677-81 27. Van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA, Castro AA, Clark OAC, 17. Koopman M, Prandoni P, Piovella F. et al. Treatment of venous throm- Atallah AN, Burihan E. fixed dose subcutaneous low molecular weight bosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospi- heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous throm- tal as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin admi- boembolis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, nistered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1999. Oxford: Update Software. 1996;334:682-7 28. Barosi G, Marchetti M, Dazzi L, Quaglini S. Testing for occult cancer 18. Harrison L, Mc Ginnis J, Crowther M, Ginsberg J, Hish J. Assessment in patients with idiopathic deep vein thrombosis. A decision analysis. of outpatient treatment of deep-vein thrombosis with low-molecular- Thromb Haemost 1997;78:1319-26 weight heparin. Arch Intern Med 1998;158:2001-3 29. Sorensen H, Mellemkjaer L, Steffensen F, Olsen J, Nielsen G. The risk 19. Wells P, Kovacs M, Bormanis J. et al. Expanding eligibility for outpa- of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pul- tient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism monary embolism. N Engl J Med 1998;338:1169-73 with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injec- 30. Aguilar D, Goldhaber S. Clinical uses of low-molecular-weight hepa- tion with homecare injection. Arch Intern Med 1998;158:1809-12 rins. Chest 1999;115:1418-23 28