El lipopolisacárido (LPS) es el principal componente de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas y desempeña un importante papel en la activación del sistema inmune innato al ser reconocido por receptores en células como los macrófagos. El LPS está compuesto de lípido A, núcleo oligosacárido y antígeno-O, y su reconocimiento por el receptor TLR4 induce respuestas inflamatorias. Las bacterias pueden modular la estructura del LPS para evadir las defensas del hué
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1. LIPOPOLISACARIDOS (LPS)
Autor: Angie Alexandra Azúa Arteaga – Estudiante de Medicina.
Co-Autor: Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar – Docente de la Carrera de Medicina.
Institución: Universidad Técnica de Manabí – Ecuador.
INTRODUCCIÓN:
El lipopolisacárido (LPS) o también
denominado endotoxina es el mayor
componente de la membrana externa de las
bacterias Gram negativas, los cuales
desempeñan una importante función en la
activación del sistema inmune al constituir
el antígeno superficial más importante de
este tipo de bacterias. El LPS está
compuesto por una región lipídica y una
glucosídica con funciones separadas y/o
sinérgicas lo que hace de esta molécula
uno de los factores de virulencia más
complejos de comprender. En sí, una
endotoxina es una fracción de
lipopolisacárido de la pared celular de
algunas bacterias gram-negativas, que al
solubilizarse actúa como una toxina, la
misma que al liberarse de la bacteria
estimula varias respuestas de inmunidad
innata, como la secreción de citocina,
expresión de moléculas de adhesión en el
endotelio y activación de la capacidad
microbicida del macrófago.
Las endotoxinas, en especial el lípido A
activa macrófagos, los cuales secretan
Interleucina-1 productora de fiebre, factor
de necrosis tumoral causante de necrosis y
hemorragias en varios tejidos y óxido
nítrico que produce hipotensión arterial.
Activan la cascada de la coagulación,
fundamentalmente por vía de C3a que
produce hipotensión y edema y C5a que
estimula la quimiotaxis en neutrófilos.
Activan el factor Hageman que es
activador de la coagulación hasta el punto
de conllevar a una coagulación
intravascular diseminada.
Se han estudiado también otros
componentes de la pared bacteriana como
el peptidoglicano, muy relacionado con
citotoxicidad y edema cerebral y el ácido
murámico, característico de los gérmenes
Gram positivos, que tienen un alto poder
inductor de mediadores proinflamatorios,
además de que la muramina en particular,
por su similitud con los mediadores del
sueño, es productora de una marcada
2. somnolencia. La capacidad de los LPS
para promover la inflamación de bajo
grado, y trastornos metabólicos podría ser
diferente dependiendo principalmente de
lípido A o también de otros factores
químicos relacionados con el antígeno.
l sistema inmune innato es una
barrera funcional y física contra
los microorganismos que es
naturalmente estimulados por organismos
patógenos a través de receptores de
reconocimiento de patrones (PRRS) en
células huésped. Las células huésped, tales
como: monocitos y macrófagos, son
importantes para el sistema inmune innato,
que puede ser usado como la primera línea
de defensa ante un patógeno, y ser
reunidos para dirigirse al sitio de la
infección, y así proteger al organismo de
las bacterias nocivas.1
El primer péptido antimicrobiano,
cecropinas, fue descubierto de la polilla de
seda gigante Hyalophora cecropia por el
científico sueco G. Boman a principios de
los años 70 del siglo pasado. Hasta ahora,
más de un millar de péptidos
antimicrobianos se han caracterizado en
plantas y animales, incluso en las bacterias
y los virus.2
A pesar de las diferentes estructuras y
secuencias de péptidos antimicrobianos,
tienen algunas características comunes:3-4
- La mayoría de los péptidos
antimicrobianos exhiben estructura
anfifílica con superficie hidrófoba
compuesta por aminoácidos no
polares y, una cara hidrófila que
contiene residuos polares y
cargados positivamente.
- Los péptidos antimicrobianos
poseen cargas positivas y tienen un
alto contenido de residuos
hidrófobos.
Las características estructurales de los
péptidos antimicrobianos hacen que la
interacción con las membranas bacterianas
sea más fácil. Los péptidos
antimicrobianos catiónicos podrían unirse
a las membranas celulares bacterianas con
carga negativa neta bajo la acción de la
fuerza electrostática y luego insertar la
membrana celular a través de la fuerza de
interacción anfifílica e hidrófoba,
mediante la formación de un canal iónico,
causando finalmente la muerte celular.4
Debido a esta función, algunos péptidos
antimicrobianos pueden proteger al
organismo de la infección y la inflamación
por la orientación directamente de los
E
3. patógenos. Además, los péptidos
antimicrobianos son componentes
importantes de los sistemas de defensa
innatos de todas las especies, que forman
la primera línea de defensa con un amplio
espectro de actividad biológica contra los
microorganismos patógenos.5-6
Ellos pueden ser producidos en grandes
cantidades en el sitio de infección o
inflamación y erradicar rápidamente los
microorganismos.
El lipopolisacárido bacteriano Gram-
negativo (LPS) es uno de los componentes
principales de la membrana externa que
juega un papel clave en las interacciones
huésped-patógeno con el sistema inmune
innato. Durante la infección, las bacterias
se exponen a un entorno de acogida que
típicamente está dominado por las células
inflamatorias y factores solubles, incluidos
los antibióticos, que proporcionan señales
sobre la regulación de la expresión
génica.7
Cambios adaptativos bacterianos,
incluyendo la modulación de la síntesis y
estructura de los LPS, son un tema dirigido
a las infecciones, con independencia del
tipo o bacterias o el sitio de la infección.
En general, estos cambios dan lugar a la
evasión del sistema inmune, la
inflamación persistente y el aumento de la
resistencia antimicrobiana.
La molécula de LPS clásico tiene una
estructura tripartita que comprende lípido
A, el resto hidrófobo que ancla LPS a la
hoja externa de la membrana externa;
oligosacárido de núcleo, que junto con el
lípido A, contribuye a mantener la
integridad de la membrana externa; y el
polisacárido de antígeno-O o el antígeno-
O, que está conectado al núcleo y consta
de un polímero hecho de repetir unidades
de oligosacáridos en contacto directo con
el medio externo.8-9
El lípido A está incrustado en la membrana
externa y compone de cadenas de acilo
unido a un dímero como columna vertebral
de glucosamina por éster y/o enlaces de
amida. El lípido A normalmente hexa-
acilada provoca respuestas inflamatorias
robustas sobre el reconocimiento por el
Toll-like receptor 4 y mieloide factor de
diferenciación de 2 complejo (TLR4-
MD2), que se encuentra
predominantemente en los macrófagos,
monocitos y células dendríticas.9-10
Modificación del lípido A patrones de
acilación, o adición de sustituyentes
cargados positivamente al lípido A grupos
fosfato, confiere protección contra el
4. anfitrión defensas innatas, reduciendo aún
más la permeabilidad de la membrana
externa de péptidos antimicrobianos y
amortiguación inflamatoria respuestas por
el anfitrión.5
Brevemente, el lípido A se sintetiza en el
lado citoplásmico de la membrana interna
por una vía conservada de nueve enzimas
que catalizan la conversión secuencial del
precursor UDP- N -acetil-glucosamina en
lípido A-Kdo 2, que es el aceptor para el
resto de los azúcares de núcleo que se
agregan a partir de precursores de azúcar
de nucleótido a través de reacciones de
transferencia de glicosilo secuenciales.3-8
El lípido A-núcleo completo se transporta
a la cara periplásmico de la membrana
interna por el transportador ABC MsbA.
Diversas modificaciones covalentes de
lípido A se pueden producir durante su
tránsito desde el lado periplásmico de la
membrana interna de la hoja externa de la
membrana externa, que son importantes
para nicho de adaptación y puede influir en
la virulencia del patógeno.11
VARIACIÓN DE LOS MECANISMOS
MOLECULARES DE LPS.
La variación antigénica de las estructuras
de superficie es un poderoso mecanismo
para la evasión de patógenos de la
respuesta inmune adaptativa.
Una de estas adaptaciones implica la
variación de fase, que es una forma
reversible, sin embargo, heredable, de la
regulación de genes que resulta en
poblaciones clonales heterogéneos y
puede estar mediada por diferentes
mecanismos moleculares.12
MUTAGÉNESIS ADAPTATIVA Y LA
EXPRESIÓN GÉNICA ALTERADA.
Adquisición de mutaciones de adaptación
es un tema común en la persistencia
microbiana. En pacientes con FQ con
infección pulmonar crónica, P. aeruginosa
cepas acumulan una gran proporción de
cepas de mutador que contribuyen a la
selección de variantes mucoides. El
microambiente proinflamatorias en las
vías respiratorias incluyendo células
polimorfonucleares, la producción de
peróxido de hidrógeno y antibióticos se ha
asociado con la mutagénesis y la
conversión mucoide in vitro.4-10
Señales ambientales, tales como la
concentración iónica, pueden conducir a
variaciones estructurales de antígeno O
resultantes de la expresión de genes
alterados regulada por sistemas de
5. transducción de señales de dos
componentes.
RESPUESTA HUMORAL A
ANTÍGENOS TIMODEPENDIENTES Y
TIMOINDEPENDIENTES.
Los linfocitos B pueden ser activados por
antígenos timodependientes o
timoindependientes.
La respuesta timodependiente requiere de
la colaboración de los linfocitos T CD4+
,
que son aquellos que liberan citoquinas
que inducen la proliferación y
diferenciación en linfocitos B que han
contactado antígenos proteicos a través de
su receptor idiotípico. El contacto con el
antígeno inicia en la circulación de los
linfocitos B desde el reposo proliferativo,
denominado G0, hacia la etapa G1 del
ciclo celular.
Luego, la IL-1, la IL-4 y la IL-5 estimulan
su proliferación y finalmente las
interleuquinas 4, 5 y 2 inducen la
diferenciación y secreción de anticuerpos
especialmente IgM. 13-14
La respuesta humoral a antígenos
proteicos se caracteriza además de ser
timodependiente, por presentar variación
isotípica, maduración de afinidad y por
dejar memoria inmunológica. Todos estos
fenómenos requieren también de la
intervención de citoquinas derivadas de
linfocitos T. La maduración de afinidad y
la generación de memoria también
dependen de la actividad de los linfocitos
T CD4+, sin embargo, la naturaleza de los
estímulos involucrados, no está despejada
aún.
La respuesta humoral a antígenos
proteicos es por lo tanto dependiente de los
linfocitos T y en su naturaleza influyen en
gran medida la cantidad relativa de
citoquinas presentes en el microambiente
en la cual se está produciendo.
La respuesta inmune humoral puede
también ser independiente de la presencia
de células T cooperadoras. 11-13
Los antígenos timoindependientes se
encuentran frecuentemente en la superficie
de macrófagos de la zona marginal de
ganglios linfáticos y bazo donde son
reconocidos por los linfocitos B sin la
intervención de procesamiento, ni la
restricción genética. De acuerdo con la
naturaleza de los antígenos que las
provocan y a ciertas peculiaridades, las
respuestas timo-independientes se
subdividen en dos grupos.2-10
En el primero, lo denominaremos grupo A,
intervienen antígenos lipoprotéicos
6. constituyentes de la pared celular de
diversas bacterias Gram negativas, las que
son capaces de incitar gran cantidad de
linfocitos B en forma directa e
independiente del receptor idiotípico.
Estas respuestas son de inducción rápida,
de carácter transitorio y no dejan memoria.
Tampoco presentan maduración de
afinidad ni variación de isotipo. Las
inmunoglobulinas predominantes son la
IgM y la IgG.12-14
El segundo tipo de respuesta
timoindependiente, la cual
categorizaremos como tipo B, se produce
ante la presencia de antígenos de epitopos
repetitivos, tales como polisacáridos y
dextranos. A diferencia de la respuesta
anterior, la activación es específica y
requiere de pequeñas cantidades de
citoquinas cuya naturaleza es aún
desconocida. La activación de linfocitos B
es consecuencia del contacto de estos
antígenos no procesados con receptores
idiotípicos de membrana y se traduce en
proliferación y secreción de IgM de baja
afinidad. Esta respuesta carece de
variación isotípica y no deja memoria.15
CONCLUSIÓN:
LPS juega un papel importante en la
inflamación Gram-negativa inducida por
bacterias. El LPS es una molécula
compleja de funciones alternantes dentro
de las que se destacan su propiedad
estimulatoria del sistema inmune y su
capacidad de mediar la adhesión de las
bacterias a los epitelios; el reconocimiento
de las rutas de transducción del LPS, así
como las de regulación y control son
determinantes para el entendimiento de los
efectos potencialmente malignos que
puede tener esta molécula una vez es
liberada de la membrana externa de los
microorganismos Gram negativos.15
Además, ciertos amplificadores tienen la
función esencial de la regulación y el
equilibrio de la respuesta inflamatoria del
sistema inmune innato. Aunque
amplificadores tienen el potencial para
neutralizar la endotoxina de LPS para
tratar la infección o inflamación, algunos
de ellos se utilizan para fines clínicos
tienen el problema de la estabilidad y esto
debe ser estudiado más en el futuro.16
Muchas de las más actuales
investigaciones que se han realizado
apuntan hacia el establecimiento del papel
que desempeña el LPS en diferentes
especies de bacterias Gram(-) en la
adherencia a las células epiteliales, se
propone que está molécula no sólo se
7. comportaría como endotoxina sino que
además podría actuar como una adhesina
facilitando la unión de las bacterias a las
células permitiendo que la infección se
establezca o acreciente, de tal manera que
los tratamientos contra infecciones por
bacterias G(-) no solamente deberían
incluir a las bacterias, sino, además al LPS
como posible inductor y potenciador de
este tipo de infecciones.
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