Este documento resume el tratamiento de la hepatitis viral, incluyendo la hepatitis B y C. Describe los virus, su transmisión, genomas y ciclos de vida. Explica los objetivos del tratamiento y las opciones disponibles como interferón y análogos de nucleósidos/nucleótidos. Resalta la importancia de monitorear la resistencia y los efectos adversos de los medicamentos.
2. GENERALIDADES
• Las hepatitis A y E, que se transmiten a través de la ruta fecal-oral.
• Los virus del HBV, HCV y hepatitis D se transmiten por vía parenteral.
• Las personas con infección crónica por hepatitis B o C tienen riesgo de cirrosis,
insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular.
• El virus de la hepatitis D es defectuoso y requiere la presencia del HBV para
propagarse.
• La evaluación de la etapa y la gravedad de la enfermedad hepática es un
aspecto importante del tratamiento de las personas con hepatitis viral crónica.
• La cirrosis también se puede categorizar según el puntaje de Child-Pugh.
4. GENERALIDADES
• Las personas infectadas al nacer tienen un 90% de riesgo de progresar a una
enfermedad crónica; de lo contrario, el riesgo de enfermedad crónica por HBV
en adultos es del 5%.
• Hay 10 genotipos de HBV descritos (A-J) y al menos 35 subtipos con distintas
distribuciones geográficas.
• El genotipo A es más frecuente en América del Norte y África, los genotipos B y
C son dominantes en todo el este de Asia y se transmiten principalmente por
vía perinatal, y el genotipo D es más común en el sur de Europa y la India.
• El genotipo E está restringido en gran medida al África subsahariana, mientras
que los genotipos F y H son coherentes en los pueblos indígenas de América
del Sur.
• Los genotipos I y J se han descrito en sólo tres individuos y un individuo.
5. Genoma y ciclo de vida del HBV
• El virus de la hepatitis B es pequeño,
envuelto, y de doble cadena de DNA de
unas 3 200 kb de longitud.
• El virus está compuesto por un núcleo
de nucleocápside (HBcAg, antígeno
central) rodeado por una envoltura
externa de lipoproteína que contiene el
antígeno de superficie (HBsAg).
• El HBV es compacto y contiene cuatro
ORF superpuestos. El ORFC codifica la
proteína de nucleocápside y HBeAg,
ORF P codifica la polimerasa y la
proteína terminal, ORF S/pre-S codifica
tres proteínas de envoltura y ORF X
codifica la proteína X reguladora.
6.
7. Objetivos de los fármacos y enfoque
del tratamiento del HBV
• En la actualidad, el tratamiento generalmente se reserva para individuos con altos
niveles de DNA HBV circulante y elevaciones de alanina aminotransferasa, aquellos
con cirrosis o para prevenir la reactivación de la enfermedad en los que reciben
terapias inmunosupresoras.
• Las terapias actuales contra el HBV no pueden lograr una curación completa, y sólo
una pequeña proporción (∼10%) de los pacientes logra una curación funcional.
• Las opciones de tratamiento existentes incluyen pegIFN-α, que tiene efectos antivirales
e inmunomoduladores inespecíficos, o los análogos nucleósidos (nucleótidos) adefovir,
entecavir, lamivudina, telbivudina y tenofovir, que inhiben la polimerasa del HBV.
• Las consideraciones para seleccionar entre las terapias preferidas para el HBV
incluyen la gravedad de la enfermedad hepática, la disposición del paciente, el
tratamiento previo, los efectos secundarios, el genotipo/serotipo del HBV, las
comorbilidades y el costo.
8. Implicaciones clínicas de la
resistencia al HBV
• Las mutaciones que confieren una ventaja de replicación se seleccionan
preferentemente bajo presión de la terapia antiviral.
• Las mutaciones en el dominio de la transcriptasa inversa/polimerasa confieren
resistencia a los análogos de nucleósidos.
• Por esta razón, no se recomienda la monoterapia con lamivudina, adefovir o
telbivudina para el tratamiento de la hepatitis B.
• Las personas que toman estos medicamentos requieren una monitorización
frecuente del DNA del HBV y asesoramiento sobre la importancia de una
adherencia excelente a la terapia diaria.
10. INTERFERONES
• Los interferones son citocinas potentes que
poseen efectos antivirales,
inmunomoduladores y antiproliferativos.
• Estos son sintetizadas por células huésped
en respuesta a diversos inductores y, a su
vez, provocan cambios bioquímicos que
conducen a un estado antiviral en las
células.
• Actualmente se reconocen tres clases
principales de IFN humanos con actividad
antiviral significativa: α (>18 especies
individuales), β y γ.
11. Mecanismos de acción y
resistencia.
• El IFN-α puede ser producido por casi todas las células en respuesta a
infección viral y una variedad de otros estímulos, que incluyen RNA de doble
cadena y ciertas citocinas.
• El IFN-α exhibe acciones antivirales y antiproliferativas.
• Estimula la actividad citotóxica de linfocitos, células asesinas naturales y
macrófagos.
• Regula positivamente la expresión de antígenos del MHC de clase I y otros
marcadores de superficie.
• Los IFN reducen la producción de varias proteínas celulares, que pueden ser
un mediador igualmente importante del beneficio farmacológico de los IFN.
12. ADME
• Después de la inyección intramuscular o subcutánea de IFN-α, la absorción excede el
80%.
• La dosis de pegIFN-α2a es de 180 μg y debe reducirse en pacientes con ClCr inferior a
30 mL/min.
• Los niveles plasmáticos están relacionados con la dosis, alcanzan su punto máximo a
las 4-8 h y regresan a la línea base entre 18-36 h.
• Un estado antiviral en las células mononucleares de sangre periférica alcanza un
máximo a las 24 h y disminuye lentamente hasta la línea base a los 6 días posteriores
a la inyección.
• Para pegIFN-α2a, las concentraciones séricas máximas ocurren hasta 120 h después
de la dosificación y permanecen detectables durante el intervalo de dosificación
semanal; los niveles de estado estacionario ocurren 5-8 semanas después del inicio de
la dosificación semanal.
• Alrededor del 30% de pegIFN-α2b es eliminado por los rinones; el resto se elimina
tanto por el higado como por la degradacion celular de los complejos receptores de
IFN.
13. USOS TERAPEUTICOS
• El uso de pegIFN-α. PegIFN-α2a esta aprobado por la FDA para el tratamiento
de las hepatitis B y C.
• Su uso en la hepatitis C ha sido reemplazado en gran parte por todos los
agentes DAA orales (Antiviral de acción Directa).
• Agente preferido para el tratamiento del HBV en individuos con replicación
continua del DNA del HBV e inflamación hepática.
• Los IFN están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática
avanzada porque pueden precipitar el deterioro clínico y aumentar el riesgo de
infecciones bacterianas.
• La ventaja de α-IFN (pegIFN-α) en comparación con los análogos de
nucleósidos (nucleótidos), además de la duración limitada del tratamiento, es la
mayor tasa de perdida de HBeAg (∼32-36%) y perdida de HBsAg (∼4-11%) con
pegIFN-α.
14. EFECTOS ADVERSOS
• La inyección de dosis recombinantes de IFN de 1 a 2 MU o más
usualmente se asocia con un síndrome agudo tipo influenza que comienza
varias horas después de la inyección.
• Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, mialgia,
artralgia, náuseas, vómitos y diarrea. La fiebre por lo regular se resuelve
dentro de las 12 h.
• Las principales toxicidades limitantes de la dosis del IFN sistémico son
depresión, mielosupresión con granulocitopenia y trombocitopenia;
neurotoxicidad manifestada por somnolencia, confusión, alteración del
comportamiento y, rara vez, convulsiones; neurastenia debilitante;
trastornos autoinmunes, que incluyen tiroiditis e hipotiroidismo; y de
manera poco frecuente, efectos cardiovasculares con hipotensión y
taquicardia.
• La alopecia y el cambio de personalidad son comunes en los niños tratados
con IFN.
15. USOS PEDIÁTRICOS Y GERIÁTRICOS.
• El interferón-α2b está aprobado para niños de 1 año o más.
• La dosis es de 6 millones de IU/m2 tres veces a la semana.
• La dosis de pegIFN-α2a en niños con HCV crónica es de 180 μg/1.73
m2 × área de superficie corporal una vez a la semana.
• El PegIFN-α2a contiene alcohol bencílico, que se ha asociado con
toxicidades neurológicas en bebés y recién nacidos.
• Los pacientes de edad avanzada pueden experimentar más toxicidades
por el tratamiento con IFN, y los ajustes de dosis son necesarios en la
insuficiencia renal.
17. MECANISMO DE ACCION
• El entecavir requiere fosforilación intracelular.
• El trifosfato de entecavir compite con el trifosfato de desoxiguanosina endógeno e
inhibe las tres actividades de la polimerasa del HBV (transcriptasa inversa):
Imprimación base.
Transcripción inversa de la cadena negativa del
RNA mensajero pregenómico.
Síntesis de la cadena positiva del DNA del HBV.
18. ADME
• La dosis recomendada para adultos sin tratamiento previo con nucleosidos sin
cirrosis descompensada es de 0.5 mg una vez al día.
• Para adultos con resistencia a lamivudina o telbivudina o para aquellos con
cirrosis descompensada, la dosis es de 1 mg una vez al día.
• La dosis debe reducirse para individuos con ClCr menor que 50 mL/min.
• El entecavir se debe administrar con el estomago vacio.
• El entecavir se distribuye bastante en los tejidos y se une ligeramente (13%) a
las proteínas séricas.
• Se elimina por lo regular sin cambios en el riñón, quizá por filtración glomerular
y secreción tubular neta.
• El entecavir presenta eliminación bifásica, con una terminal t1/2 de 128- 149 h.
19. USOS TERAPEUTICOS
• El entecavir esta aprobado por la FDA para el tratamiento de la
infección crónica por HBV en adultos y niños de 2 años o mas con
evidencia de replicación viral activa y evidencia de elevaciones
persistentes de aminotransferasas séricas o enfermedad
histológicamente activa.
• El entecavir es considerado un agente de primera línea para el HBV
debido a su potencia, durabilidad y baja barrera genética para el
desarrollo de resistencia.
20. EFECTOS ADVERSOS
• Las reacciones adversas mas comunes incluyen dolor de cabeza, fatiga,
mareos y nauseas
• La función hepática debe monitorearse estrechamente con seguimiento clínico
y de laboratorio durante al menos varios meses en pacientes que interrumpen
el tratamiento anti-HBV.
• Existe un potencial para el desarrollo de resistencia a los inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa inversa en la coinfección por HBV/HIV,
especialmente si el HIV no se esta tratando.
• La acidosis láctica y la hepatomegalia grave con esteatosis pueden ocurrir en
pacientes con cirrosis descompensada que reciben entecavir.
30. GENERALIDADES
• El 2% de la población mundial, aproximadamente 150 millones de
personas, esta infectado con el HCV.
• La mayoría de las personas infectadas con el HCV, alrededor del 85%,
desarrollara una infección crónica, que puede progresar a cirrosis.
• Aproximadamente el 6% de los individuos cirróticos desarrollara
síntomas de enfermedad hepática descompensada cada ano, y 4%
desarrollara carcinoma hepatocelular.
• El HCV es la indicación principal para el trasplante de hígado.
32. OBJETIVOS Y ENFOQUE DEL
TRATAMIENTO
• Ahora, varios antivirales que se dirigen directamente a varios pasos en el ciclo
de vida del HCV (los denominados DAA= Antiviral de acción directa) son el pilar
del tratamiento contra el HCV.
• Los DAA se administran por vía oral, tienen pocos efectos secundarios, se
toman por un periodo de 8, 12 o 24 semanas, y alcanzan tasas de SVR de al
menos 90% en la mayoría de las poblaciones de pacientes.
• El uso de pegIFN-α para el tratamiento del HCV se ha reemplazado en gran
medida por DAA.
• Los DAA disponibles se dirigen a tres sitios principales en el ciclo de vida del
HCV:
1.La
proteasa
NS3
La NS5B
polimerasa
NS5A
33. IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA AL
HCV
INSUFICIENCIA HEPÁTICA: IMPLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL
HCV
36. MECANISMO DE ACCION
• El fármaco activo, generado en la célula de mamífero huésped, inhibe la
RNA polimerasa del HCV.
• El sofosbuvir es un profármaco, un análogo de uridina monofosforilado
en 5‘en el que las cargas del grupo fosfato están enmascaradas por
grupos que se eliminan fácilmente en la célula.
37. ADME
• La dosis de sofosbuvir es de 400 mg tomados una vez al día.
• Se estima que la biodisponibilidad absoluta de sofosbuvir es al menos 80%
basada en la recuperación de sofosbuvir y su metabolito principal, GS-331007
• Una comida rica en grasas aumenta el AUC del sofosbuvir en un 67-91%.
• El sofosbuvir tiene un 63% de proteína unida, mientras que la unión a proteínas
del GS-331007 desesterificado es mínima.
• La mayoria de la dosis de sofosbuvir se convierte en GS-331007 y se elimina
en la orina mediante una combinacion de secrecion tubular y filtración
glomerular.
• El AUC de sofosbuvir se incrementa 2.3 veces y 2.5 veces en pacientes con
insuficiencia hepatica moderada y grave.
38. USOS TERAPEUTICOS
• El sofosbuvir es activo contra todos los genotipos de HCV.
• En individuos con HCV de genotipo 1, 7 días de monoterapia con
sofosbuvir reduce el RNA del HCV.
• El sofosbuvir se usa en combinación con otros DAA, incluido el inhibidor
de la proteasa NS3/4A simeprevir, el análogo de nucleósido de purina
ribavirina y los inhibidores de NS5A daclatasvir, ledipasvir o velpatasvir.
39. EFECTOS ADVERSOS
• No hay toxicidades características asociadas con el uso de sofosbuvir.
• Los tratamientos de DAA que contienen sofosbuvir se han asociado con
bradicardia, el requerimiento de inserción de marcapasos y paro
cardiaco fatal en pacientes que toman amiodarona.
• El sofosbuvir no está aprobado actualmente en niños.
41. MECANISMO DE ACCION
Los mecanismos exactos de acción de la ribavirina o sus derivados
fosforilados in vivo son desconocidos, pero se han observado varios
efectos inmunomoduladores y antivirales in vitro, que incluyen:
1. Inhibir la RdRp del HCV.
2. Agotar el GTP a través de la inhibición de 5’-monofosfato
deshidrogenasa de inosina.
3. Potenciar la mutagénesis viral.
4. Convertir de 2 a 1 el fenotipo de célula T ayudadora.
5. Inducir genes estimulados por IFN.
6. Modular respuesta de las células asesinas naturales.
42. ADME
• Las personas que pesan menos de 75 kg reciben 1 000 mg al día en dos
dosis divididas. Las personas que pesan al menos 75 kg reciben 1 200 mg
al día en dos dosis divididas.
• Las reducciones de dosis son necesarias para las personas con
insuficiencia renal, y las personas con insuficiencia renal o cirrosis
descompensada pueden tener dificultades para tolerar 1000 o 1200mg de
ribavirina.
• Cuando se administra por vía oral, la biodisponibilidad promedia el 50%, la
comida aumenta los niveles de plasma sustancialmente.
• la t1/2 plasmática de la ribavirina original 7-10 días.
• El metabolismo hepático (deribosilación e hidrólisis a una carboxamida de
triazol) y la excreción renal de ribavirina y sus metabolitos son las vías
principales de eliminación.
43. USOS TERAPEUTICOS
• La forma aerosolizada de ribavirina se usa en el tratamiento
de una variedad de virus respiratorios, incluido el virus sincicial
respiratorio.
• La ribavirina intravenosa se ha utilizado para tratar la fiebre
hemorrágica y la gripe grave.
• La ribavirina oral se usa en combinación con DAA para el
tratamiento de la infección crónica por HCV.
44. EFECTOS ADVERSOS
• La ribavirina en aerosol puede causar irritación conjuntival, erupción
cutánea, sibilancia transitoria y, ocasionalmente, deterioro reversible de
la función pulmonar.
• La ribavirina sistémica causa anemia hemolítica reversible relacionada
con la dosis, con aumentos asociados en los recuentos de reticulocitos
y en las concentraciones séricas de bilirrubina, hierro y ácido úrico.
• La anemia se produce en 5-11% de los pacientes que reciben ribavirina
en combinación con DAA.
• Otras toxicidades de ribavirina incluyen fatiga, tos, erupción cutánea y
prurito.
45. USOS PEDIÁTRICOS Y GERIÁTRICOS.
• La ribavirina está indicada para el tratamiento del HCV en niños de 5
años en adelante.
• Las dosis varían de 400 a 1200 mg al día según el peso corporal,
administrados en dos dosis divididas.
• No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas para la
ribavirina en los ancianos.