Conceptos básicos en Evaluación de Medicamentos

1. Evaluación de medicamentos
Dulce Guerra Estévez
FIR 4º año AGS Campo de Gibraltar
Mayo 2015

2. Evaluación de la eficacia
Intervención (Intervention)
Paciente y/o problema de interés (Patient)
Comparación (Comparison)
Resultado (Outcomes)

3. Evaluación de la eficacia
Denosumab reduced the risk of hip fracture, with a cumulative incidence of 0.7% in the
denosumab group, versus 1.2% in the placebo group (hazard ratio, 0.60; 95% CI, 0.37
to 0.97; P=0.04) — a relative decrease of 40%.
¿Existe diferencia? p
¿Cómo es de grande esta diferencia?
RAR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
RR (IC 95%)
RRR (IC 95%)

4. Evaluación de la eficacia
NNT (IC 95%) Número necesario de pacientes a tratar para evitar una
fractura de cadera a los 3 años.
NNT =100/ RAR =100/0,5 = 200 IC 95% (107,35 – 1460,63)
RR (IC 95%)
RAR (IC 95%)
RAR = 1,2 - 0,7 = 0,5% IC 95% (0,07 – 0,93)
Diferencia entre el riesgo en el grupo tratado con denosumab y
el grupo control.
Cociente entre el riesgo del grupo tratado con denosumab y el
riesgo del grupo control.
RR = Ie/Io = 0,7/1,2 = 0,58 IC 95% (0,03 – 11,12)
RRR = 0,5/1,2 = 0,42 IC 95% (6,57 – 63,58) RRR = 42%

5. Evaluación de la eficacia
¿ESTUDIO DE COHORTES O ESTUDIO DE CASOS Y
CONTROLES?
Estudio de cohortes: seguimiento de una o más cohortes de
individuos que presenta diferentes grados de exposición a
un factor de riesgo en quienes se mide la aparición de la
enfermedad o condición en estudio.
Estudio de casos y controles: es un estudio observacional
en el cual los sujetos son seleccionados en función de que
tengan (casos) o no tengan (control) un determinado efecto.
Una vez seleccionados los individuos en cada grupo,
se investiga si estuvieron expuestos o no a una
característica de interés y se compara la proporción de
expuestos en el grupo de casos frente a la del grupo de
controles.
RR
OR

6. Evaluación de la eficacia
Pocholo: 5 carreras (1 ganada)
Campanero: 7 carreras (2 ganadas)
Vence Pierde Risk Odds
Pocholo 1 4 1/5 1/4
Campanero 2 5 2/7 2/5
Probabilidad de que Pocholo gane a Campanero = (1x5)/(2x4) = 0,625
Probabilidad de que Campanero gane a Pocholo = (2x4)/(1x5) = 1,6

7. Evaluación de la eficacia

8. Estudios de equivalencia y de no inferioridad
Objetivo: demostrar eficacia similar.
Delta = Valor por debajo del cual la diferencia no es clínicamente
relevante (se estima en paneles de expertos).
+∆
-∆
RAR 0

9. Análisis de supervivencia
¿Qué le podemos ofrecer a un paciente con
cáncer avanzado?
Mayor supervivencia
Mayor calidad de vida
TIEMPO DE SUPERVIVENCIA
CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA

10. Análisis de supervivencia
ESTUDIO DE SUPERVIVENCIA
Tiene una fecha de INICIO del estudio y una fecha de TERMINACIÓN
Algunos pacientes entran al principio del estudio, y otros al final. Sus tiempos de
observación son distintos.
Algunos pacientes abandonan el estudio antes de que acabe.

11. Análisis de supervivencia
¿Qué variables se miden en los ensayos clínicos
oncológicos?
Tasa de respuesta a un tiempo T
Tiempo sin progresión, tiempo sin enfermedad, tiempo hasta fallo de
tratamiento…
TIEMPO DE SUPERVIVENCIA
CALIDAD DE VIDA

12. Análisis de supervivencia
VARIABLES DE EFICACIA
Tasa de respuesta (en un momento determinado t)
% RC
% RP
% EE
% PROG
Total respondedores (ORR)
• Variable puntual en el t, no me dice cuánto dura la respuesta.
• Variable intermedia, subrogada.

13. Análisis de supervivencia
VARIABLES DE EFICACIA
Intervalo libre de progresión (supervivencia libre de
progresión)
• Es una variable intermedia, subrogada
• La mediana es un valor puntual, errático

14. Análisis de supervivencia
VARIABLES DE EFICACIA
Supervivencia global

15. Análisis de supervivencia
INTERPRETACIÓN DEL HR
Ej: T-DM1 frente a Lap+C: HR=0,68
El riesgo de morir con el fármaco T-DM1 es el 68% del riesgo de morir con Lap+C
en cada intervalo del periodo de seguimiento.
T-DM1 reduce en un 32% el riesgo de morir que tendrían las pacientes con
Lap+C en cada intervalo del período de seguimiento.
“En cada intervalo, una paciente que recibe Lap+C tiene 100 papeletas para
morir, mientras que una paciente tratada con T-DM1 tiene 68 papeletas”.
No se reduce la mortalidad un 32%
No aumentan un 32% las pacientes que sobreviven
No se aumenta la supervivencia media un 32%

16. Análisis de subgrupos
¿Qué es un subgrupo?
Cualquier subconjunto de la población de pacientes reclutados en un
ensayo clínico que caen en la misma categoría (nivel) en relación
con uno o más factores descriptivos.
La categorización de los pacientes se basa tanto en factores
intrínsecos como extrínsecos, incluyendo:
características demográficas
características de la enfermedad
Consideraciones clínicas

17. Análisis de subgrupos
Los estudios se diseñan con un error alfa (5%; p<0,05) para una sola
medida de efecto, pero…
Al hacer comparaciones múltiples, aumentamos la probabilidad de que
alguna presente diferencias estadísticamente significativas por puro azar
(sucede también con las variables secundarias)
Por tanto el análisis por subgrupos puede fácilmente detectar diferencias
estadísticamente significativas que NO SON REALES, por puro azar.

18. Análisis de subgrupos
1. DIFERENCIA ¿Puede el azar explicar las diferencias entre los
subgrupos?
2. PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA ¿Hay una hipótesis que apoye el efecto
de los subgrupos? ¿Estaba descrita con anterioridad?
3. CONSISTENCIA ¿Es la diferencia en los subgrupos consistente en
diferentes estudios?
4. PREESPECIFICACIÓN ¿Fue la diferencia de subgrupo procedente de
un pequeño número de análisis justificados? ¿Se especificó
previamente?

19. Análisis de subgrupos
PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA
Existencia de una hipótesis plausible para explicar las diferencias encontradas
estadísticamente.
¿Por qué las pacientes sin metástasis viscerales podrían obtener menor
diferencia de eficacia entre trastuzumab emtansina y lapatinib?
Distinto pronóstico y respuesta de los subgrupos a la quimioterapia - La diseminación
visceral conlleva peor pronóstico: en ésta podrían quedar más patentes las diferencias.
Los tumores con diseminación visceral difieren además en sus receptores hormonales,
podrían comportarse de forma distinta frente al tratamiento (?)
La enfermedad con diseminación visceral responde peor al tratamiento convencional (?)

20. Análisis de subgrupos
Informe EPAR
trastuzumab
emtansinaCONSISTENCIA

21. Análisis de subgrupos
CONSISTENCIA

22. Análisis de subgrupos
CONSISTENCIA

23. Análisis de subgrupos
PREESPECIFICACIÓN
El análisis “post hoc” aumenta la probabilidad de encontrar falsas
diferencias
También es importante que los subgrupos tengan sentido biológico
- En el caso de trastuzumab emtansina los grupos visceral/no visceral
estaban preespecificados y fueron tenidos en cuenta para estratificar la
aleatorización.
- Una vez encontrada la diferencia, el laboratorio argumentó que los
criterios de visceral no estaban definidos y reanalizó los datos con un
criterio post-hoc. La diferencia desapareció según expone la EMA
(informe EPAR), a la que convenció este reanálisis.

24. Análisis de subgrupos
LAS DIFERENCIAS ENTRE SUBGRUPOS: ¿SON MARGINALES O
CLINICAMENTE RELEVANTES?
Lo importante no es solamente conocer si la p de interacción es o no
significativa.
Lo importante es si la diferencia absoluta entres dos subgrupos es
clínicamente relevante. Es decir, definir si supera un delta de relevancia
clínica.
Por tanto, igual que cuando comparamos resultados de un ensayo
mediante el RAR entre el grupo intervención y el grupo control, en el
análisis de subgrupos habría que valorar la relevancia clínica de la
diferencia y analizar si atraviesan o no los valores umbral de relevancia
clínica.