virus vih

1. INTRODUCCION
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) constituye un grave problema
sanitario mundial, ya que se considera que hasta la mitad de la población del
planeta reside en áreas con elevada prevalencia de la enfermedad y que
hasta 400 millones de personas son portadores del virus, de los cuales el 25-
40% desarrollará cirrosis hepática, insuficiencia hepática y/o
hepatocarcinoma. La hepatitis B crónica se define por la presencia, durante
más de 6 meses del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) en el suero
acompañado de necroinflamación crónica en la biopsia hepática y/o el
aumento persistente o intermitente de la AST/ALT. Uno de los progresos que
ha traído en forma secundaria la investigación en SIDA es el descubrimiento
de un mayor número de antivirales. En este contexto no es inesperado un
trabajo como el que se discute a continuación. A pesar de los esfuerzos y
buenas intenciones de la OMS, la hepatitis B sigue siendo una enfermedad
que produce más 1 millón de muertes anuales en el mundo y su terapia ha
sido lenta de desarrollar, sin haber fármacos que logren su remisión
definitiva. Lamivudina ha demostrado efectos interesantes de supresión
virológica y mejoría histológica. En este artículo se evalúa el beneficio
otorgado por entecavir (Baraclude®, Bristol Myers Squibb), un análogo de
guanidina, inhibidor de la ADN polimerasa del VHB, en un estudio fase III. Se
midió la eficacia y seguridad de entecavir en pacientes con hepatitis B que no
hubieran recibido antes análogos de nucleósidos, durante un período de 48
semanas.

2. ENTECAVIR 0.5 mg (BARACLUDE) 8
Entecavir es un potente medicamento antiviral indicado en el tratamiento de
la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). Se prescribe a
adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación
vírica activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica
persistentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o
fibrosis.
La hepatitis B es una enfermedad causada por el virus de la hepatitis B
(VHB), que afecta a 300 millones de personas en el mundo y se cronifica a
los 6 meses, en función del estado inmunitario de la persona afectada. Las
manifestaciones clínicas son variadas y, en muchos casos, la enfermedad es
asintomática. Se transmite a través de la sangre o de los fluidos corporales,
especialmente mediante relaciones sexuales o transfusiones sanguíneas. La
hepatitis B crónica tiene varias opciones de tratamiento antiviral que incluyen
interferón y antivirales, la elección de los cuales depende de los
antecedentes clínicos del paciente.
1. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Entecavir.
Nombre comercial: Baraclude.
Laboratorio: Bristol-Myers Squibb.
Grupo terapéutico. Denominación: Nucleósidos y nucleótidos
inhibidores de la transcriptasa inversa. Código ATC: J05AF10
Vía de administración: oral.
Tipo de dispensación: uso hospitalario (H).

3. 2. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:
Baraclude es el nombre comercial de entecavir, un nucleósido análogo de
guanosina con actividad selectiva contra el VHB. El nombre químico para
entecavir es monohidrato de 2-amino-1,9-dihidro-9-{(1S, 3R, 4S)-4-hidroxi-3
(hidroximetil)-2-metilenciclopentil}-6H-purin-6-ona. Su fórmula molecular es
C12H15N5O3·H2O, la cual corresponde a un peso molecular de 295.3.
Entecavir tiene la siguiente fórmula estructural:
Entecavir es un polvo de color blanco a blanquecino. Es ligeramente soluble
en agua (2.4 mg/ml), y el pH de la solución saturada en agua es 7.9 a 25º ±
0.5º C.
In vitro, el entecavir ha demostrado ser un fármaco muy potente como
supresor de la replicación viral (mucho más potente que la lamivudina),

4. además de mostrarse activo frente a cepas resistentes a lamivudina,
emtricitabina, o clevudina o adefovir.
Su vía de administración es la oral, y es rápidamente absorbido de forma
dosis-dependiente, y distribuido extensamente por todos los tejidos. Su
principal vía de excreción es la renal, por lo que se recomienda el ajuste de
dosis en los casos en que el aclaramiento de creatinina (CrCl) sea menor a
50 ml/min.
3. ACCION FARMACOLÓGICA:
Entecavir es un nucleósido análogo de guanosina con actividad sobre la
polimerasa del VHB, se fosforila eficazmente a la forma activa trifosfato (TP),
la cual tiene una semivida celular de 15 horas. Al competir con su sustrato
natural desoxiguanosina- TP, entecavir-TP inhibe funcionalmente las 3
actividades de la polimerasa viral:
 Cebado (priming) de la polimerasa del VHB.
 Transcripción inversa de la cadena (-) del ADN a partir del ARN
mensajero pregenómico.
 Síntesis de la cadena (+) del ADN del VHB.
Respecto a su actividad antiviral, entecavir inhibe la síntesis del ADN del
VHB (reducción del 50%, EC50) a una concentración de 0,004 µm.
4. FARMACOCINÉTICA:
a. Absorción.- Entecavir se absorbe con rapidez, alcanzando
concentraciones plasmáticas máximas a las 0,5-1,5 h. La
biodisponibilidad absoluta no se ha determinado, pero se estima,
basándose en la excreción, que es al menos de un 70%. La

5. concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva
(AUC) tras la administración son dependientes de la dosis.
Los valores de Cmáx y de concentración plasmática mínima (Cmín) en
el estado estacionario para la dosis de 0,5 mg son 4,2 y 0,3 ng/ml,
respectivamente; y para la dosis de 1 mg se alcanzan 8,2 y 0,5 ng/ml,
respectivamente. Los comprimidos y la solución oral demostraron su
bioequivalencia en voluntarios sanos; por tanto, ambas formas
farmacéuticas pueden usarse indistintamente. La administración de
0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal,
54,6 g de grasas) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasas) dio
lugar a un retraso mínimo en la absorción (1- 1,5 h con alimentos
frente a 0,75 h en ayunas), un descenso en la cmáx de 44-46% y un
descenso en el AUC del 18-20%.
b. Distribución.- El volumen de distribución estimado para entecavir
excede del agua corporal total. La unión a proteínas séricas humanas
in vitro es aproximadamente del 13%.
c. Metabolismo.- Hepático, Entecavir no actúa como sustrato, inhibidor
o inductor del sistema enzimático CYP450. Tras la administración de
entecavir marcado con C14, no se observaron metabolitos oxidativos o
acetilados, pero sí cantidades menores de los metabolitos conjugados
de fase II, glucuronidados y sulfatados.
d. Eliminación.- Entecavir se elimina preferiblemente por el riñón, con
una recuperación del fármaco inalterado en orina que en estado de
equilibrio alcanza aproximadamente el 75% de la dosis. El
aclaramiento renal es dependiente de la dosis y oscila entre 360-471
ml/min, lo que sugiere que el fármaco experimenta filtración glomerular
y secreción tubular neta. Tras alcanzar los niveles máximos, las
concentraciones plasmáticas de entecavir descendieron de manera
biexponencial con una vida media de eliminación terminal de 128-149

6. h. El índice de acumulación observado del fármaco es
aproximadamente de 2 veces con administración única diaria, lo que
sugiere una vida media de acumulación efectiva de alrededor de 24 h.
5. INDICACIONES
AEMyPS, EMEA y FDA: Tratamiento de infección crónica por el virus
de la hepatitis B (VHB) en adultos con enfermedad hepática
compensada y evidencia de replicación vírica activa, niveles de
alanina aminotransferasa (ALT) sérica persistente elevados y pruebas
histológicas de inflamación activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa
en datos de ensayos clínicos obtenidos en pacientes con infección por
el VHB positiva para HbeAg y negativa para Hbe Ag, pacientes sin
tratamiento previo con nucleósidos y pacientes con hepatitis B
resistente a lamivudina.

7. 6. DOSIS
Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: dosis
recomendada 0.5 mg/día con o sin alimentos.
Pacientes resistentes a lamivudina: dosis recomendada 1 mg/día (2
horas antes o 2 después de las comidas)
Duración del tratamiento: Se desconoce la duración óptima del
tratamiento, para la interrupción del mismo se debe tener en cuenta:
Pacientes con HBeAg positivos, debe administrarse hasta que se
produzca la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN junto
con la aparición de VHB junto con detección de anticuerpos HBe e dos
muestras consecutivas de suero separadas por los menos 3-6 meses)
o hasta la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida
de eficacia.
Pacientes con HBeAg negativo, el tratamiento debe de
admibnistrarse hasta que se produzca la seroconversión HBs, o hasta
que haya pruebas de pérdida de eficacia. Con tratamientos
prolongados durante más de dos años se recomienda una
reevaluación periódica para asegurar que continuar el tratamiento siga
siendo apropiado para el paciente.
7. REACCIONES ADVERSAS:
La evaluación de las reacciones adversas se basa en 4 ensayos clínicos en
los que un total de 1.720 pacientes con hepatitis B crónica recibieron
tratamiento con entecavir 0,5 mg/día (n = 679); entecavir 1 mg/día (n = 183);
o lamivudina (n = 858) durante un período de hasta 107 semanas, a doble
ciego. Las reacciones adversas más frecuentes fueron: cefalea (9%), fatiga
(6%), mareos (4%) y náuseas (3%).

8. El perfil de seguridad se basa en la exposición al tratamiento con entecavir
0,5 mg una vez al día durante una media de 53 semanas. Respecto a las
desviaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio:
 El 2% de los pacientes presentó aumentos de la alanito
aminotransferasa (ALT) > 10 veces el límite superior del rango normal
(LSN) y al mismo tiempo > 2 veces el valor al inicio del tratamiento.
 El 5% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor inicial, y < 1%
de los pacientes valores de ALT >2 veces superiores al inicial, junto
con una bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor inicial.
 Se observaron concentraciones de albúmina < 2,5 g/dl en < 1% de los
pacientes, concentraciones de amilasa > 3 veces el valor inicial en un
2% de los pacientes, concentraciones de lipasa > 3 veces el valor
inicial en el 11% y un recuento de plaquetas < 50.000/mm3 en < 1%
de los pacientes.
 El tratamiento crónico con entecavir, con una duración media de 96
semanas, no reveló nuevos aspectos relacionados con la seguridad.
8. EFECTOS COLATERALES:
Exacerbaciones de la hepatitis después de discontinuar el tratamiento.
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis. Las siguientes
reacciones adversas han sido reportadas durante la etapa posterior a la
comercialización de Baraclude. Debido a que estas reacciones fueron
reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño
desconocido, no siempre es posible estimar en forma confiable su frecuencia
o establecer una relación causal con la exposición a Baraclude. Trastornos
del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica. Trastornos metabólicos
y nutricionales: Se han informado casos de acidosis láctica, con frecuencia
relacionados con una descompensación hepática, otras afecciones médicas

9. graves o exposiciones a fármacos. Es posible que los pacientes con
enfermedad hepática descompensada tengan un mayor riesgo de tener
acidosis láctica. Trastornos hepatobiliares: Aumento de las transaminasas.
Trastornos en la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, erupción.
Exacerbaciones agudas severas de la hepatitis B: Exacerbaciones agudas
severas de la hepatitis B han sido reportadas en pacientes que han
discontinuado el tratamiento antihepatitis B, incluyendo entecavir. La función
hepática debe ser estrechamente monitorizada con seguimiento clínico y de
laboratorio al menos por unos meses después de discontinuar el tratamiento
antihepatitis B. Si es apropiado, la reanudación del tratamiento antihepatitis B
puede ser garantizada. Pacientes coinfectados con VIH y VHB: Baraclude no
ha sido evaluado en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no estaban
tratados simultáneamente con un tratamiento efectivo frente al VIH. La
experiencia clínica limitada sugiere que existe una posibilidad para el
desarrollo de la resistencia del VIH a los nucleósidos inhibidores de la
transcriptasa reversa si Baraclude es utilizado para tratar la infección crónica
por el virus de la hepatitis B en pacientes con infección por el VIH que no
están siendo tratados. Por lo tanto, el tratamiento con Baraclude no está
recomendado en los pacientes coinfectados por VIH/VHB que no estén
recibiendo al mismo tiempo una terapia antirretroviral altamente activa
(HAART). Antes de iniciar el tratamiento con Baraclude, se ofrecerá, a todos
los pacientes, realizar el análisis de anticuerpos frente al VIH. Baraclude no
ha sido estudiado como tratamiento de la infección por VIH y no está
recomendado para este uso. Acidosis láctica y hepatomegalia severa con
esteatosis: Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis,
incluyendo casos fatales, han sido reportadas con el uso de análogos
nucleósidos solos o en combinación con antirretrovirales. La mayoría de
estos casos se han reportado en mujeres. La obesidad y la prolongada
exposición a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se debe tener

10. especial precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a
pacientes con factores conocidos de riesgo para enfermedad hepática; sin
embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de
riesgo conocidos. El tratamiento con Baraclude debe suspenderse en
cualquier paciente que desarrolle problemas clínicos o de laboratorio que
sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir
hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de una marcada elevación
de las transaminasas).
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:
Como el entecavir es principalmente eliminado por los riñones, la
coadministración de Baraclude con fármacos que reducen la función renal o
que compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las
concentraciones séricas tanto de entecavir como del fármaco
coadministrado. La coadministración de entecavir con lamivudina, adefovir
dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato no resultó en interacciones
significativas de fármacos. Los efectos de la coadministración de Baraclude
con otros fármacos que se eliminan por vía renal o que se conoce que
afectan la función renal no han sido evaluados y los pacientes deben ser
monitorizados de cerca por eventos adversos cuando Baraclude es
coadministrado con tales fármacos. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro
de la fertilidad: Estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo con entecavir
fueron llevados a cabo a exposiciones 42 veces (ratones) y 35 veces (ratas)
más altas que las observadas en humanos a la dosis más alta recomendada
de 1 mg/día. En los estudios en ratas y ratones, entecavir fue positivo para
hallazgos carcinogénicos. En ratones, se incrementaron los adenomas de
pulmón en hembras y machos a exposiciones 3 y 40 veces mayores que la
exposición en humanos. Los carcinomas de pulmón se incrementaron tanto

11. en ratones machos como hembras con exposiciones 40 veces mayores que
la exposición en humanos. Los adenomas combinados con carcinomas
pulmonares aumentaron en ratones machos con exposiciones 3 veces
mayores y en hembras con exposiciones 40 veces mayores que la
exposición en humanos. El desarrollo del tumor estuvo precedido por
proliferación de neumocitos en el pulmón, lo cual no se observó en ratas,
perros o monos que recibieron entecavir, en apoyo a la conclusión de que los
tumores de pulmón en ratón pueden ser un evento específico de la especie.
Los carcinomas hepatocelulares se incrementaron en machos y los
adenomas hepáticos combinados con carcinomas también se incrementaron
con exposiciones 42 veces mayores que la exposición en humanos. Tumores
vasculares en ratones hembra (hemangiomas de ovario y útero y
hemangiosarcomas de bazo) se incrementaron a exposiciones 40 veces
mayores que la exposición en humanos. En ratas, se incrementaron los
adenomas hepatocelulares en hembras con exposiciones 24 veces mayores
que la exposición en humanos; adenomas y carcinomas combinados también
se incrementaron en hembras con exposiciones 24 veces mayores que la
exposición en humanos. Gliomas cerebrales fueron inducidos tanto en
hembras como en machos con exposiciones 35 y 24 veces mayores que la
exposición en humanos. Fibromas cutáneos fueron inducidos en hembras
con exposiciones 4 veces mayores que la exposición en humanos. Se
desconoce en qué medida los resultados de estudios de carcinogenicidad en
roedores pueden ser predictivos para los humanos. Entecavir fue
clastogénico en cultivos de linfocitos humanos. Entecavir no fue mutagénico
en el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames usando cepas de S.
typhimurium y E. coli en presencia o ausencia de activación metabólica, en
un ensayo de mutación genética de células de mamíferos y en un ensayo de
transformación con células embrionales de hámster sirio. Entecavir también
fue negativo en un estudio oral de micronúcleo y en un estudio oral de
reparación de ADN en ratas. En estudios de toxicología reproductiva, en los

12. cuales los animales recibieron una dosis hasta de 30 mg/kg de entecavir por
un período de hasta cuatro semanas, no se observó evidencia de daño en la
fertilidad en ratas hembra ni macho a exposiciones sistémicas > 90 veces
que aquellas alcanzadas en humanos a la dosis más alta recomendada de 1
mg/día. En estudios toxicológicos en roedores y perros, se observó
degeneración de los tubos seminíferos a exposiciones ³ 35 veces que
aquellas alcanzadas en humanos. No se observaron cambios testiculares en
monos.
10. COMPARACION CON OTROS MEDICAMENTOS
Características comparadas con otros medicamentos con la misma
indicación disponibles en el Hospital.

13. 11.EVALUACION DE LA EFICACIA
11.1 Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos y con enfermedad
hepática compensada.
a.- Pacientes con AgHBe+ 3
-Nº de pacientes: 715.
-Diseño: Fase III, multicéntrico, doble ciego, randomizado, controlado.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Entecavir 0.5 mg/24
horas durante al menos 52 semanas.
-Criterios de inclusión: pacientes mayores de 16 años, con hepatitis B crónica
y función hepática compensada. AgHBe negativo y AgHBs positivo al menos
24 semanas previas al reclutamiento que nunca hayan sido tratados con
análogos de nucleósidos.
-Criterios de exclusión: Coinfección con VHC, VHB o VIH, presencia de otras
formas de enfermedad hepática, uso de interferon alfa, timosina alfa o
agentes antivirales con actividad frente a VHB en las 24 semanas previas a
la randomización. Trtamiento con lamivudina en las doce semanas previas,
niveles de a-fetoproteína >100 ng/mL y tratamiento previo con entecavir.
-Tipo de análisis: No inferioridad.

14. RESULTADOS

15. b.- Pacientes con AgHBe – 4
-Nº de pacientes: 648
-Diseño: Fase III, multicéntrico, doble ciego, randomizado , controlado
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 0.5 mg de entecavir ó
100 mg de lamivudina durante al menos 52 semanas.
-Criterios de inclusión: pacientes mayores de 16 años, con hepatitis B crónica
y función hepática compensada. AgHBe negativo y AgHBs positivo al menos
24 semanas previas al reclutamiento que nunca hayan sido tratados con
análogos de nucleósidos.
-Criterios de exclusión: Coinfección con VHC, VHD o VIH, presencia de otras
formas de enfermedad hepática. Utilización de interferón a, timosina a o
agentes antivirales activos frente al VHB 24 semanas antes de la
randomización, tratamiento con lamivudina en las doce semanas previas a la
randomización y tratamiento previo con entecavir.
RESULTADOS

16. 11.2 Pacientes con resistencia a lamivudina y AgHBe+ 5
-Nº de pacientes: 293
-Diseño: Fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble
simulación,controlado.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Entecavir 1 mg
vs lamivudina 100 mg durante al menos 52 semanas.
-Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 16 años y con VHB
crónica, AgHBe+ resistentes a lamivudinay refractarios a esta terapia.
-Criterios de exclusión: Coinfección VIH, VHC, D o presencia de otras
patologías hepáticas. Terapia previa con análogos de nucleósidos
diferentes a lamivudina durante 12 semanas ó mas durante os seis
meses previos a la randomización.
RESULTADOS

17. De los 286 pacientes incluidos en este estudio más de un 85% tenían
resistencia a lamivudina por sustitución (M204I/V±L180M), se ha visto, en
estudios celulares, que esta resistencia reduce en 8 veces la sensibilidad a
entecavir, no obstante los niveles de entecavir trifosfato a la dosis de 1 mg/24
h exceden los necesarios para alcanzar la inhibición viral. Sólo se ha
observado rebote virológico en pacientes con resistencia a lamivudina por
mutación (M204I/V y/o L180M) que tenían una sustitución adicional en los
residuos T184, S202, o M250.
Los pacientes refractarios a lamivudina normalmente son cambiados a
adefovir, que hubiera sido el comparador ideal para este estudio.
No existe in vitro evidencia de resistencia cruzada entre entecavir y adefovir
o interferencia entre entecavir y otro análogo de nucleósido/nucleótido
utilizado en el tratamiento del VHB o
VIH.
Los datos conocidos de resistencias a los diferentes fármacos en
monoterapia son:
% Pacientes con resistencia

18. 12.RESPUESTA CON OTROS ANTIVIRALES 6

19. 13.AREA ECONÓMICA
Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
14.AREA DE CONCLUSIONES
Entecavir es un potente inhibidor de la ADN polimerasa del VHB en
pacientes con hepatitis B crónica tanto con AgHBe+ como AgHBe-, las tasas
de mejora histológica, virológica y bioquímica son significativamente más
elevadas con entecavir que con lamivudina.
El perfil de seguridad de lamivudina y entecavir es muy similar.
La tasa de aparición de resistencias con lamivudina es de un 24% el primer
año, mientras que con entecavir un 0%. Los estudios in vitro muestran que
las mutaciones que generan resistencia a lamivudina disminuyen la actividad
de entecavir por ello se administra la dosis de 1 mg para alcanzar
concentraciones celulares suficientes para producir la inhibición del VHB. La
aparición de resistencias a entecavir se ha producido en un 6% en pacientes
con resistencia previa a lamivudina, el análisis fenotípico y genotípico ha

20. demostrado que son necesarias una ó mas mutaciones puntuales de ADN
pol adicionales a las ya preexistentes para que la disminución de la
susceptibilidad a entecavir tenga repercusión clínica.
La evidencia muestra a entecavir como un fármaco eficaz tanto en primera
como en segunda línea del tratamiento de la infección por el VHB. Debido a
la frecuencia de aparición de resistencias, en el momento actual, muchos
pacientes están tratados de forma simultánea con dos antivirales
(lamivudina+adefovir, lamivudina+tenofovir) por lo que es complicado el
análisis económico.

21. BIBLIOGRAFIA
1. Peñas B., Calleja J. “Entecavir: nueva esperanza para el tratamiento
de la hepatitis b crónica” Servicio de Gastroenterología y Hepatología.
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid-España. 2007
Disponible en web: http://zl.elsevier.es/es/revista/gastroenterologia-
hepatologia-14/entecavir-nueva-esperanza-tratamiento-hepatitis-b-
cronica-13101981-progresos-hepatologia-2007
2. Lai CL, Shouval D, Lok As, Chang TT, Cheinquer H, Goodman et al.
Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic
hepatitis B.N Engl J Med 2006
3. Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J et al. A
comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic
hepatitis B. N Enfl J Med 2006. Disponible en la web:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16525137
4. Colonno RJ, Rose R, Bladick CJ, Levine S, Pokornowski K, YU CF et
al. Entecavir resistance is rare in nucleoside naïve patients with
hepatitis B. Hepatology 2006
5. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, Silva M, Liaw YF et al. Entecavir
for treatment of lamivudine-refractory, HbeAg-positive chronic hepatitis
B. Gastroenterology 2006. Disponible en la web:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/16762627/related/
6. Lok A and MacMahon BJ. AASLD. Practice Guidelines Chronic
Hepatitis B. Hepatology 2007

22. 7. Ficha técnica entecavir (Baraclude) Bristol Myers Squibb.
8. Micormedex 2.0 Disponible en la web:
http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch
9. Entecavir: Tratamiento de infección crónica por hepatitis. Disponible
en la web:
http://www.hca.es/huca/web/contenidos/websdepartam/farmacia/infor
mes/ENTECAVIR.pdf