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Coagulación vision moderna (1)

  1. 1. ARTÍCULOS DE REVISIÓN REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº de la hemostasia Coagulación 2009: una visión moderna 1, 2009, 19-23Coagulación 2009: una visión moderna de la hemostasiaJ.A. Páramo, E. Panizo, C. Pegenaute, R. LecumberriServicio de Hematología. Clínica Universidad de NavarraCorrespondencia:José A. PáramoServicio de HematologíaClínica Universidad de Navarra31008 - Pamplona(Japaramo@unav.es)Resumen SummaryTras una lesión vascular se pone en marcha el mecanismo hemostático, Folllowing vascular injury, blood loss is controlled by the mechanismun sistema de defensa del organismo para prevenir la hemorragia. Clá- of hemostasis. In a classic model of coagulation distinct intrinsic andsicamente se consideraba la coagulación como una cascada enzimática extrinsic pathways converge on a common pathway. This scheme didcon 2 vías independientes, intrínseca y extrínseca, que convergían en una not take into account the participation of platelets nor other cellularvía final común. Dicho esquema no contemplaba la participación de las components. The concept has been challenged by a new one in whichplaquetas ni de otras superficies celulares. Según la visión actual, la coa- cells are important participants in the coagulation process. In a moderngulación se produce en tres etapas interrelacionadas: fases de iniciación, view, the cell-based model of coagulation actually occurs in an overlap-amplificación y propagación, y tiene lugar sobre superficies celulares, lo ping step-wise process: initiation, amplification and propagation on theque conlleva la formación de suficientes cantidades de trombina para surface of activated cells, to produce the burst of thrombin that causesformar un coágulo estable capaz de detener la hemorragia. stabilization of the fibrin clot and stop bleeding.Palabras clave: Hemostasia, coagulación, hemorragia, trombosis Key words: Hemostasis, coagulation, hemorrhage, thrombosisIntroducción (TTPA) para la intrínseca. Sin embargo, pronto se comprobó que ambas vías no operan de forma independiente y que los déficit de La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege factores de la vía intrínseca que prolongan el TTPA no conllevanal organismo de las pérdidas sanguíneas que se producen tras el mismo riesgo hemorrágico. Por ejemplo, las deficiencias deuna lesión vascular. Clásicamente se ha dividido en hemostasia factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursarprimaria, en la que participan fundamentalmente las plaquetas con hemorragia leve, mientras que las deficiencias de factoresa través de los procesos de adhesión, reclutamiento, activación VIII y IX (hemofilia A y B respectivamente) conllevan hemorragiasy agregación para formar el tapón hemostático plaquetar inicial, graves. Otra observación clave fue el hecho de que el comple-y fase de coagulación sanguínea (hemostasia secundaria). La jo FT/VII no sólo activa el factor X, sino también el factor IX,deficiencia o anomalía del sistema hemostático conlleva una llegándose a la conclusión de que la vía extrínseca sería la detendencia hemorrágica (e.j. hemofilia), mientras que una acti- mayor relevancia fisiopatológica in vivo5-7.vación excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luzdel vaso (e.j. trombosis venosa)1,2. En la década de 1960, dos grupos propusieron un modelo Figura 1. Esquema simplificado de la cascada de la coagulaciónde coagulación que contemplaba una “cascada” enzimáticacompuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la VIA INTRÍNSECA VIA EXTRÍNSECAactivación de un factor de coagulación activa al siguiente, parafavorecer la generación del enzima activo trombina, que convierte Factor XIIuna proteína soluble del plasma, el fibrinógeno, en una proteínainsoluble, la fibrina, componente estructural del coágulo3,4. Factor XI Factor XIa Factor VII a / Factor tisularSegún el modelo clásico, existirían dos vías de activación, intrí-neca y extrinseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor Factor IX IXatisular (FT)/factor VII respectivamente (Figura 1), que convergenen una vía común a nivel del factor X activo (Xa). El complejoprotrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va, Factor X Factor Xa Factor Xa nivel de superficies fosfolipídicas favorecería la generación de Protrombina Trombinatrombina y la formación de fibrina. Este esquema sigue siendoútil para explicar las pruebas de laboratorio empleadas paramonitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina (TP) Fibrinógeno Fibrinapara la vía extrínseca y tiempo de tromboplastina parcial activado17 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 19-23 19
  2. 2. Páramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri RSistema hemostático: desde la visión clásica Figura 2 (A-C). Etapas en el modelo celular de la coagulaciónal modelo celular 2A II En estudios más reciente se demostró la importancia del Xcomponente celular en el proceso de coagulación. Es claro quela hemostasia no es posible sin el concurso de las plaquetas. IIaAdemás, el FT es una proteína que está presente en la membra- Va Xa Xana de diversas células, como fibroblastos, y hoy sabemos que rFVIIadiferentes células expresan proteínas procoagulantes y anticoa-gulantes, además de receptores para diversos componentes de FTla hemostasia, lo que ha supuesto un nuevo paradigma para Célula portadora de Factor Tisularexplicar las reacciones que tienen lugar durante el procesohemostático. Según la visión actual, la coagulación se produce en tres etapasinterrelacionadas: La fase de iniciación, que tiene lugar a nivel IX INICIACIÓNde células productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, yconlleva la generación de los factores Xa, IXa y pequeñas can- IXatidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso. La fasede amplificación se traslada a la superficie de las plaquetas, que TFPI 2Bson activadas por la trombina generada y acumulan factores y Xa vWFcofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario rVIIa IIapara que tengan lugar las reacciones enzimáticas. Finalmente, FT VIII/vWFen la fase de propagación, las proteasas se combinan con los XI Célula portadora de Factor Tisularcofactores en la superficie plaquetar, promoviendo la generación V Plaquetade grandes cantidades de trombina que favorecen la formación XIa VIIIade fibrina y su ulterior polimerización para constituir un coágulo Vaestable (Figura 2)8,9. VIIIa VaFase 1 de iniciación: Exposición de Factor tisular tras lalesión vascular XIa Plaqueta activada El FT es el principal iniciador de la coagulación in vivo yun componente integral de la membrana celular. Se expresa AMPLIFICACIONen numerosos tipos celulares, y está presente en monocitoscirculantes y en células endoteliales en respuesta a procesosinflamatorios. 2C X II Durante el proceso hemostático que tiene lugar tras la lesiónvascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el VIIIa IXasubendotelio, lo que favorece la unión del FT con el Factor VIIcirculante y su posterior activación. El complejo FT/VIIa activa los Xa IXfactores IX y X. El factor Xa se combina en la superficie celularcon el factor Va para producir pequeñas cantidades de trombina, XIa Plaqueta activadaque jugarán un papel importante en la activación de plaquetasy factor VIII durante la siguiente fase (Figura 2A)10-12.Fase de 2 de amplificación: trombina generada en células PROPAGACIÓNdonde se expone el FT El daño vascular favorece el contacto de las plaquetas ycomponentes plasmáticos con tejidos extravasculares. Las pla-quetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas complejo “protrombinasa” (Xa, Va, Ca++ y fosfolípidos) cataliza,en lugares donde se ha expuesto FT. Las pequeñas cantidades a nivel de la superficie plaquetar, la conversión de protrombinade trombina generadas amplifican la señal procoagulante ini- en grandes cantidades de trombina (“explosión de trombina”),cial activando los factores V, VIII y XI, que se ensamblan en la necesarias para la formación de un coágulo estable de fibrinasuperficie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la (Figura 2C). La protrombinasa es 300.000 veces más activasiguiente fase (Figura 2B)13-15. que el factor Xa en catalizar la activación de protrombina. La trombina generada activaría, asimismo, al factor XIII o factorFase 3 de propagación: generación de trombina sobre la estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI)superficie plaquetar y “explosión” de trombina necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente Durante esta fase, el complejo “tenasa” (VIIIa, IXa, Ca++ y a la lisis (Figura 2C)16-18.fospolípidos) cataliza la conversión de factor Xa, mientras que el Por consiguiente, según el modelo celular actual de la20 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 19-23 18
  3. 3. Coagulación 2009: una visión moderna de la hemostasiahemostasia, la coagulación fisiológica depende de la exposición Fibrinolisisde FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar dela lesión con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones La fibrinolisis es un mecanismo esencial para eliminar losde coagulación a nivel de superficies celulares como las pla- coágulos de fibrina durante el proceso de cicatrización, así comoquetas, lo que favorece la formación de trombina a nivel local remover los coágulos intravasculares para impedir la trombosis.y la generación de un coágulo estable de fibrina. Este modelo El efector final del sistema es la plasmina, que degrada la fibri-contempla una vía única y la focalización del proceso en las na en productos de degradación (PDF y dímero D) (Figura 4).superficies celulares (Figura 3)5,6. La plasmina es producida a partir de un precursor inactivo, el plasminógeno, por acción de dos activadores del plasminógeno: activador tisular (t-PA) y activador tipo urocinasa (u-PA). La regulación de los activadores tiene lugar por la acción de inhi-Figura 3. Modelo celular de la coagulación integrando vías intrínsecay extrínseca bidores (PAI), de los que el más relevante es el PAI-1, mientras que la plasmina circulante es rápidamente inhibida por la α2- INICIACIÓN antiplasmina, lo que evita una fibrinolisis sistémica23-25. Monocito La fibrinolisis se inicia por el t-PA liberado desde el endote- Otras células lio en respuesta a diversos estímulos (trombina, oclusión venosa, IXa ejercicio físico, etc). Una vez liberado se une a la fibrina donde activa el plasminógeno a plasmina que degrada la fibrina del FT-FVIIa IX Va Fibrinógeno Fibrina coágulo. La trombina puede activar otro inhibidor fibrinolítico, Xa X el TAFI, el cual elimina residuos de lisina de la fibrina, lo que TAFI XIIIa TROMBINA impide la unión del plasminógeno y ulterior degradación delProtrombina Trombina coágulo26. Protrombina PROPAGACIÓN Figura 4. Sistema fibrinolítico Va Va VIIIa VIII Xa XIa PAI-1 2-AP TAFI IXa XIa XI X VIIIa Plaqueta Plaqueta fibrinógeno Fibrina AMPLIFICACIÓN activada AP Plasminógeno Plasmina PDF/DDSistemas anticoagulantes naturales AP: Activadores del plasminógeno El sistema de la coagulación debe estar exquisitamente PAI-1: Inhibidor activadores del plasminógeno 2-AP: 2-antiplasminaregulado para mantener la hemostasia, evitando la generación TAFI: Inhibidor fibrinolítico activado por trombinade excesivas cantidades de trombina. Ello se lleva a cabo por PDF. Productos de degradación del fibrinógeno DD. Dímero Dacción de sistemas anticoagulantes naturales, presentes a niveldel endotelio vascular, siendo los más importantes el inhibidorde la vía del factor tisular (TFPI), la antitrombina y el sistemade la proteína C. Interpretación de las pruebas de laboratorio para El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase el estudio de la coagulacióninicial de la coagulación. Su principal lugar de producción sonlas células endoteliales. La antitrombina inhibe la trombina y El estudio inicial de un paciente con sangrado requiere laotros factores de la coagulación como FXa y FIXa. En el endotelio realización de una sencilla batería de pruebas analíticas, cuyosexisten glicosaminoglicanos, con afinidad por la antitrombina, resultados deben interpretarse siempre en el contexto clínicoque favorecen la inhibición de dichos enzimas y la generación del paciente. Las pruebas de laboratorio para el análisis de lade trombina. Finalmente, el sistema de la proteína C se activa coagulación incluyen TP TTPA, tiempo de trombina y fibrinó- ,a nivel del endotelio por trombina, en presencia de un receptor geno. En una fase ulterior se procederá a la dosificación de losendotelial, trombomodulina. La proteína C circulante se une a factores individuales de coagulación. Teniendo en cuenta elotro receptor específico de naturaleza endotelial (EPCR). El com- modelo celular actual, si bien estas pruebas son de utilidad, seplejo formado por estas proteínas permite la rápida conversión realizan en plasma, por lo que no contemplan la participaciónde proteína C en proteína C activada que, en colaboración con de las plaquetas, y tampoco indican el riesgo hemorrágico de unla proteína S como cofactor, inhibe los factores V y VIII, dismi- paciente; dos sujetos con idéntico TTPA pueden tener diferentenuyendo la generación de trombina, además de poseer otras riesgo hemorrágico. De igual forma, una alteración moderada depropiedades anticoagulantes y antiinflamatorias19-22. los tiempos no implica que el paciente vaya a tener mayor riesgo Es interesante señalar que el déficit congénito o adquirido hemorrágico en caso de la realización de una prueba invasiva.de los sistemas anticoagulantes naturales favorece el desarrollo En la Tabla 1 se muestran las alteraciones más frecuentes de lade trombosis. coagulación cuando se prolongan el TTPA, el TP o ambos.19 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 19-23 21
  4. 4. Páramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri RTabla 1. Evaluación de alteraciones de la coagulación: TTPA y TP Hemorragia crítica Prolongación TTPA con TP La hemorragia grave incontrolada es responsable de hasta Prolongación TTPA y TP normal el 40%% de las muertes en pacientes con politraumatismos o cirugía mayor y condiciona una profunda y compleja coagulo- – Con hemorragia Anticoagulantes patía, que incluye: a) coagulopatía de consumo (CID) causada • Hemofilia A y B CID • Déficit Factor XI Hepatopatía por una activación sistémica de la coagulación y fibrinolisis, • Anticuerpos anti-factor VIII Deficiencia vitamina K b) coagulopatía dilucional, causada por la reposición inicial Transfusión masiva de fluidos que diluyen factores hemostáticos, c) transfusión Anticuerpos anti-factor V masiva de hematíes sin reposición de factores de la hemosta- – Sin hemorragia sia ni de plaquetas que pueden causar dilución, d) hipotermia • Déficit de factor XII que ralentiza los efectos hemostáticos de los factores de la • Déficit de prekalicreina hemostasia y altera la función de las plaquetas y e) anomalías • Anticoagulante lúpico metabólicas como la acidosis y la hipocalcemia. La triada coa- gulopatía, hipotermia y acidosis se considera la “triada letal” en la hemorragia crítica. La hipotermia puede interferir con Existen autoanalizadores que evalúan la hemostasia de el mecanismo hemostático enlenteciendo la actividad de losforma global (Hemochrom, Tromboelastograma, Sonocron, sistemas enzimáticos. También la adhesión y agregación pla-etc) que contemplan la participación plaquetar y tienen la quetar pueden alterarse por la hipotermia. La acidosis reduceventaja de poder ser empleados a la cabecera del paciente, a más de la mitad la actividad de la mayoría de las proteasaspero no tienen en cuenta el efecto del FT en las membranas del sistema y contribuye a la CID28,29.celulares, por lo que tampoco ofrecen una información precisa Una de las estrategias terapéuticas en pacientes con he-de la hemostasia27. morragia incoercible, que no responde a las medidas quirúrgicas o médicas convencionales, es la administración de factor VIIa recombinante, el cual, siguiendo el modelo celular expuestoCausas de hemorragia en un paciente actuaría localmente a nivel del vaso lesionado, uniéndose alpreviamente sano FT expuesto, generando grandes cantidades de trombina para estabilizar el coágulo30,31. Muchos pacientes presentan hemorragia sin una causa quejustifique el sangrado, de forma que no pueden ser identifica-dos fácilmente a través de la historia clínica, que sigue siendo Conclusiónla principal fuente de información para establecer el posibleorigen de la hemorragia, así como su intensidad y el carácter El modelo clásico de coagulación que contemplaba 2 víascongénito o adquirido. En otros casos ésta se desencadena por independientes no permite explicar los procesos fisiopatológi-un procedimiento quirúrgico, traumatismos o procesos médicos cos que ocurren cuando se produce una lesión vascular. Dichoasociados con una coagulopatía adquirida28,29. modelo ha sido sustituido por un modelo celular, más acorde Son causa de coagulopatía hemorrágica el consumo de con los mecanismos que tienen lugar in vivo. Dicho modelofactores de coagulación y plaquetas, la fibrinolisis excesiva y contempla el papel crucial de las plaquetas y de otros elementossituaciones como hipotermia o acidosis, en el contexto de una celulares que, de forma coordinada, favorecen la generación dehemorragia masiva. trombina a nivel de la superficie lesionada y la formación de suficientes cantidades de trombina para estabilizar el coáguloConsumo de factores y detener la hemorragia. El ejemplo más clásico viene representado por la coagu-lación intravascular diseminada (CID) en la que, en respuesta amuy diversos estímulos (traumatismos, infecciones, complicacio- Bibliografíanes obstétricas, cáncer, etc), se produce una activación masiva 1. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl Jde la coagulación con generación de grandes cantidades de Med 2008;359:938-949.fibrina en la microcirculación, se consumen plaquetas y factores 2. Furie B, Furie BC. Molecular basis of blood coagulation. En: He-de coagulación, y ello conlleva un alargamiento de las pruebas matology. Basic principles and practice . 5th Edition. Hoffman Rde coagulación, así como descenso de fibrinógeno y plaquetas et al (eds). Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, USA 2009;y un aumento del Dímero D28. pp1819-1836. 3. Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clottingHiperfibrinolisis mechanism, and its function as a biological amplifier. Nature 1964;202:498-499. Puede ser el resultado de tratamiento trombolíticos con 4. Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clot-activadores del plasminógeno (e.j. t-PA), que se administran en ting. Science 1964; 145: 1310-1312.procesos trombóticos agudos, como infarto agudo de miocardio 5. Hoffman M. Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thrombo ictus isquémico, o secundaria a cirugía o patología en órganos Haemost 2001;85:958-965.ricos en activadores del plasminógeno (e.j. útero, vejiga, pulmón, 6. Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the coagulation cascade. Curretc). Cursan, generalmente, con hemorragia profusa a nivel del Hematol Rep 2005;4: 391-396. 7. Furie B, Furie BC. Thrombus formation in vivo. J Clin Invest.órgano afectado25. 2005;115:3355-6222 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 19-23 20
  5. 5. Coagulación 2009: una visión moderna de la hemostasia 8. Rao LV, Pendurthi UR. Tissue factor-factor VIIa signaling. Arterios- 21. Medina P Navarro S, Zorio E et al. Nuevas acciones biológicas del , cler Thromb Vasc Biol. 2005;25:47-56. sistema de la proteína C. Haematologica (Ed Española) 2008; 93 9. Monroe DM, Key NS. The tissue factor-factor VIIa complex: procoa- (Extra 1):161-8. gulant activity, regulation, and multitasking. J Thromb Haemost. 22. Dalhbäck B, Stenflo J. Regulatory mechanisms in hemostasis: na- 2007;5:1097-105. tural anticoagulants. En: Hematology. Basic principles and practice.10. Mackman N, Tilley R, Key NS. Role of the extrinsic pathway of blood 5th Edition. (Hoffman R et al (eds). Churchill Livingstone Elsevier, coagulation in hemostasis and thrombosis. Arterioscler Thromb Philadelphia, USA 2009; pp1843-1849. Vasc Biol 2007;27:1687-93. 23. Cesarman-Maus G, Hajjar KA. Molecular mechanisms of fibrinolysis.11. Gomez K, McVey JH. Tissue factor initiated blood coagulation. Front Br J Haematol 2005;129:307-321. Biosci. 2006;11:1349-59. 24. Fay W, Garg N, Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen12. Mackman N, Tilley RE, Key NS. Role of the extrinsic pathway activation system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1231- of blood coagulation in hemostasis and thrombosis. Arterioscler 1237. Thromb Vasc Biol. 2007;27:1687-93. 25. Rijken DC, Lijnen R. New insights into the molecular mechanisms13. Monroe DM, Roberts HR, Hoffman M. Transmission of a procoa- of the fibrinolytic system. J Thromb Haemostas 2009;7:4-13. gulant signal from tissue-bearing cells to platelets. Br J Haematol 26. Nesheim M, Bajzar L. The discovery of TAFI. J Thromb Haemost. 1994;88:364-371. 2005;3:2139-46.14. Müller F, Renné T. Novel roles for factor XII-driven plasma contact 27. Sorensen B, Ingerslev J. Tailoring haemostatic treatment to patient activation. Curr Opin Hematol 2008;15:516-21. requirements - an update on monitoring haemostatic response using15. Oliver J, Monroe D, Roberts H, Hoffman M. Thrombin activates thrombelastography. Haemophilia. 2005 ;11 Suppl 1:1-6. factor XI on activated platelets in absence of factor XII. Arterioscler 28. Páramo JA. Coagulación intravascular diseminada. Med Clin (Barc) Thromb Vasc Biol 1999;19:170-177. 2006;127:785-789.16. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all thrombin for ?. J 29. Tieu BH, Holcomb JB, Schreiber MA. Coagulopathy: its patho- Thromb Haemostas 2003;1:1504-1514. physiology and treatment in the injured patient. World J Surg.17. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make a perfect clot?. 2007;31:1055-64. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:41-48. 30. Lecumberri R, Páramo JA, Hidalgo F, Feliu J, Iglesias R, Rocha18. Crawley JT, Zanardelli S, Chion CK, et al. The central role of throm- E. Reducción de las necesidades transfusionales en hemorragias bin in hemostasis. J Thromb Haemost. 2007;5 Suppl 1:95-101. adquiridas graves mediante factor VII activo recombinante. Med19. Esmon CT .The protein C pathway. Chest. 2003;124(3 Suppl):26S- Clin (Barc) 2005;125:252-253. 32S. 31. Páramo JA Monedero P Hidalgo F, Hernández M. Fundamentos ,20. López-Sagaseta J, Montes R, Puy C, Díez N, Fukudome K, Hermida J básicos para el empleo de hemoderivados y estrategias de Binding of factor VIIa to the endothelial cell protein C receptor reduces ahorro de sangre en cirugía. Rev Med Univ Navarra 2008;52:9- its coagulant activity. J Thromb Haemost. 2007;5:1817-24. 14.00 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 19-23 23

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