1. ARTÍCULOS DE REVISIÓN REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº de la hemostasia
Coagulación 2009: una visión moderna 1, 2009, 19-23
Coagulación 2009: una visión moderna de la hemostasia
J.A. Páramo, E. Panizo, C. Pegenaute, R. Lecumberri
Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra
Correspondencia:
José A. Páramo
Servicio de Hematología
Clínica Universidad de Navarra
31008 - Pamplona
(Japaramo@unav.es)
Resumen Summary
Tras una lesión vascular se pone en marcha el mecanismo hemostático, Folllowing vascular injury, blood loss is controlled by the mechanism
un sistema de defensa del organismo para prevenir la hemorragia. Clá- of hemostasis. In a classic model of coagulation distinct intrinsic and
sicamente se consideraba la coagulación como una cascada enzimática extrinsic pathways converge on a common pathway. This scheme did
con 2 vías independientes, intrínseca y extrínseca, que convergían en una not take into account the participation of platelets nor other cellular
vía final común. Dicho esquema no contemplaba la participación de las components. The concept has been challenged by a new one in which
plaquetas ni de otras superficies celulares. Según la visión actual, la coa- cells are important participants in the coagulation process. In a modern
gulación se produce en tres etapas interrelacionadas: fases de iniciación, view, the cell-based model of coagulation actually occurs in an overlap-
amplificación y propagación, y tiene lugar sobre superficies celulares, lo ping step-wise process: initiation, amplification and propagation on the
que conlleva la formación de suficientes cantidades de trombina para surface of activated cells, to produce the burst of thrombin that causes
formar un coágulo estable capaz de detener la hemorragia. stabilization of the fibrin clot and stop bleeding.
Palabras clave: Hemostasia, coagulación, hemorragia, trombosis Key words: Hemostasis, coagulation, hemorrhage, thrombosis
Introducción (TTPA) para la intrínseca. Sin embargo, pronto se comprobó que
ambas vías no operan de forma independiente y que los déficit de
La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege factores de la vía intrínseca que prolongan el TTPA no conllevan
al organismo de las pérdidas sanguíneas que se producen tras el mismo riesgo hemorrágico. Por ejemplo, las deficiencias de
una lesión vascular. Clásicamente se ha dividido en hemostasia factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursar
primaria, en la que participan fundamentalmente las plaquetas con hemorragia leve, mientras que las deficiencias de factores
a través de los procesos de adhesión, reclutamiento, activación VIII y IX (hemofilia A y B respectivamente) conllevan hemorragias
y agregación para formar el tapón hemostático plaquetar inicial, graves. Otra observación clave fue el hecho de que el comple-
y fase de coagulación sanguínea (hemostasia secundaria). La jo FT/VII no sólo activa el factor X, sino también el factor IX,
deficiencia o anomalía del sistema hemostático conlleva una llegándose a la conclusión de que la vía extrínseca sería la de
tendencia hemorrágica (e.j. hemofilia), mientras que una acti- mayor relevancia fisiopatológica in vivo5-7.
vación excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luz
del vaso (e.j. trombosis venosa)1,2.
En la década de 1960, dos grupos propusieron un modelo Figura 1. Esquema simplificado de la cascada de la coagulación
de coagulación que contemplaba una “cascada” enzimática
compuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la VIA INTRÍNSECA VIA EXTRÍNSECA
activación de un factor de coagulación activa al siguiente, para
favorecer la generación del enzima activo trombina, que convierte
Factor XII
una proteína soluble del plasma, el fibrinógeno, en una proteína
insoluble, la fibrina, componente estructural del coágulo3,4.
Factor XI Factor XIa Factor VII a / Factor tisular
Según el modelo clásico, existirían dos vías de activación, intrí-
neca y extrinseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor
Factor IX IXa
tisular (FT)/factor VII respectivamente (Figura 1), que convergen
en una vía común a nivel del factor X activo (Xa). El complejo
protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va, Factor X Factor Xa Factor X
a nivel de superficies fosfolipídicas favorecería la generación de
Protrombina Trombina
trombina y la formación de fibrina. Este esquema sigue siendo
útil para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para
monitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina (TP) Fibrinógeno Fibrina
para la vía extrínseca y tiempo de tromboplastina parcial activado
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2. Páramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri R
Sistema hemostático: desde la visión clásica Figura 2 (A-C). Etapas en el modelo celular de la coagulación
al modelo celular
2A
II
En estudios más reciente se demostró la importancia del X
componente celular en el proceso de coagulación. Es claro que
la hemostasia no es posible sin el concurso de las plaquetas. IIa
Además, el FT es una proteína que está presente en la membra- Va
Xa Xa
na de diversas células, como fibroblastos, y hoy sabemos que rFVIIa
diferentes células expresan proteínas procoagulantes y anticoa-
gulantes, además de receptores para diversos componentes de FT
la hemostasia, lo que ha supuesto un nuevo paradigma para Célula portadora de Factor Tisular
explicar las reacciones que tienen lugar durante el proceso
hemostático.
Según la visión actual, la coagulación se produce en tres etapas
interrelacionadas: La fase de iniciación, que tiene lugar a nivel
IX INICIACIÓN
de células productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y
conlleva la generación de los factores Xa, IXa y pequeñas can- IXa
tidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso. La fase
de amplificación se traslada a la superficie de las plaquetas, que
TFPI 2B
son activadas por la trombina generada y acumulan factores y
Xa vWF
cofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario rVIIa
IIa
para que tengan lugar las reacciones enzimáticas. Finalmente,
FT VIII/vWF
en la fase de propagación, las proteasas se combinan con los XI
Célula portadora de Factor Tisular
cofactores en la superficie plaquetar, promoviendo la generación
V Plaqueta
de grandes cantidades de trombina que favorecen la formación XIa
VIIIa
de fibrina y su ulterior polimerización para constituir un coágulo Va
estable (Figura 2)8,9. VIIIa
Va
Fase 1 de iniciación: Exposición de Factor tisular tras la
lesión vascular
XIa Plaqueta activada
El FT es el principal iniciador de la coagulación in vivo y
un componente integral de la membrana celular. Se expresa
AMPLIFICACION
en numerosos tipos celulares, y está presente en monocitos
circulantes y en células endoteliales en respuesta a procesos
inflamatorios. 2C
X II
Durante el proceso hemostático que tiene lugar tras la lesión
vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el VIIIa IXa
subendotelio, lo que favorece la unión del FT con el Factor VII
circulante y su posterior activación. El complejo FT/VIIa activa los Xa
IX
factores IX y X. El factor Xa se combina en la superficie celular
con el factor Va para producir pequeñas cantidades de trombina, XIa Plaqueta activada
que jugarán un papel importante en la activación de plaquetas
y factor VIII durante la siguiente fase (Figura 2A)10-12.
Fase de 2 de amplificación: trombina generada en células PROPAGACIÓN
donde se expone el FT
El daño vascular favorece el contacto de las plaquetas y
componentes plasmáticos con tejidos extravasculares. Las pla-
quetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas complejo “protrombinasa” (Xa, Va, Ca++ y fosfolípidos) cataliza,
en lugares donde se ha expuesto FT. Las pequeñas cantidades a nivel de la superficie plaquetar, la conversión de protrombina
de trombina generadas amplifican la señal procoagulante ini- en grandes cantidades de trombina (“explosión de trombina”),
cial activando los factores V, VIII y XI, que se ensamblan en la necesarias para la formación de un coágulo estable de fibrina
superficie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la (Figura 2C). La protrombinasa es 300.000 veces más activa
siguiente fase (Figura 2B)13-15. que el factor Xa en catalizar la activación de protrombina. La
trombina generada activaría, asimismo, al factor XIII o factor
Fase 3 de propagación: generación de trombina sobre la estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI)
superficie plaquetar y “explosión” de trombina necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente
Durante esta fase, el complejo “tenasa” (VIIIa, IXa, Ca++ y a la lisis (Figura 2C)16-18.
fospolípidos) cataliza la conversión de factor Xa, mientras que el Por consiguiente, según el modelo celular actual de la
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3. Coagulación 2009: una visión moderna de la hemostasia
hemostasia, la coagulación fisiológica depende de la exposición Fibrinolisis
de FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar de
la lesión con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones La fibrinolisis es un mecanismo esencial para eliminar los
de coagulación a nivel de superficies celulares como las pla- coágulos de fibrina durante el proceso de cicatrización, así como
quetas, lo que favorece la formación de trombina a nivel local remover los coágulos intravasculares para impedir la trombosis.
y la generación de un coágulo estable de fibrina. Este modelo El efector final del sistema es la plasmina, que degrada la fibri-
contempla una vía única y la focalización del proceso en las na en productos de degradación (PDF y dímero D) (Figura 4).
superficies celulares (Figura 3)5,6. La plasmina es producida a partir de un precursor inactivo, el
plasminógeno, por acción de dos activadores del plasminógeno:
activador tisular (t-PA) y activador tipo urocinasa (u-PA). La
regulación de los activadores tiene lugar por la acción de inhi-
Figura 3. Modelo celular de la coagulación integrando vías intrínseca
y extrínseca bidores (PAI), de los que el más relevante es el PAI-1, mientras
que la plasmina circulante es rápidamente inhibida por la α2-
INICIACIÓN antiplasmina, lo que evita una fibrinolisis sistémica23-25.
Monocito La fibrinolisis se inicia por el t-PA liberado desde el endote-
Otras células
lio en respuesta a diversos estímulos (trombina, oclusión venosa,
IXa
ejercicio físico, etc). Una vez liberado se une a la fibrina donde
activa el plasminógeno a plasmina que degrada la fibrina del
FT-FVIIa IX
Va Fibrinógeno Fibrina coágulo. La trombina puede activar otro inhibidor fibrinolítico,
Xa X el TAFI, el cual elimina residuos de lisina de la fibrina, lo que
TAFI XIIIa
TROMBINA impide la unión del plasminógeno y ulterior degradación del
Protrombina Trombina coágulo26.
Protrombina
PROPAGACIÓN Figura 4. Sistema fibrinolítico
Va
Va
VIIIa VIII Xa
XIa PAI-1 2-AP TAFI
IXa
XIa XI X VIIIa
Plaqueta
Plaqueta fibrinógeno Fibrina
AMPLIFICACIÓN activada
AP
Plasminógeno Plasmina
PDF/DD
Sistemas anticoagulantes naturales
AP: Activadores del plasminógeno
El sistema de la coagulación debe estar exquisitamente PAI-1: Inhibidor activadores del plasminógeno
2-AP: 2-antiplasmina
regulado para mantener la hemostasia, evitando la generación TAFI: Inhibidor fibrinolítico activado por trombina
de excesivas cantidades de trombina. Ello se lleva a cabo por PDF. Productos de degradación del fibrinógeno
DD. Dímero D
acción de sistemas anticoagulantes naturales, presentes a nivel
del endotelio vascular, siendo los más importantes el inhibidor
de la vía del factor tisular (TFPI), la antitrombina y el sistema
de la proteína C. Interpretación de las pruebas de laboratorio para
El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase el estudio de la coagulación
inicial de la coagulación. Su principal lugar de producción son
las células endoteliales. La antitrombina inhibe la trombina y El estudio inicial de un paciente con sangrado requiere la
otros factores de la coagulación como FXa y FIXa. En el endotelio realización de una sencilla batería de pruebas analíticas, cuyos
existen glicosaminoglicanos, con afinidad por la antitrombina, resultados deben interpretarse siempre en el contexto clínico
que favorecen la inhibición de dichos enzimas y la generación del paciente. Las pruebas de laboratorio para el análisis de la
de trombina. Finalmente, el sistema de la proteína C se activa coagulación incluyen TP TTPA, tiempo de trombina y fibrinó-
,
a nivel del endotelio por trombina, en presencia de un receptor geno. En una fase ulterior se procederá a la dosificación de los
endotelial, trombomodulina. La proteína C circulante se une a factores individuales de coagulación. Teniendo en cuenta el
otro receptor específico de naturaleza endotelial (EPCR). El com- modelo celular actual, si bien estas pruebas son de utilidad, se
plejo formado por estas proteínas permite la rápida conversión realizan en plasma, por lo que no contemplan la participación
de proteína C en proteína C activada que, en colaboración con de las plaquetas, y tampoco indican el riesgo hemorrágico de un
la proteína S como cofactor, inhibe los factores V y VIII, dismi- paciente; dos sujetos con idéntico TTPA pueden tener diferente
nuyendo la generación de trombina, además de poseer otras riesgo hemorrágico. De igual forma, una alteración moderada de
propiedades anticoagulantes y antiinflamatorias19-22. los tiempos no implica que el paciente vaya a tener mayor riesgo
Es interesante señalar que el déficit congénito o adquirido hemorrágico en caso de la realización de una prueba invasiva.
de los sistemas anticoagulantes naturales favorece el desarrollo En la Tabla 1 se muestran las alteraciones más frecuentes de la
de trombosis. coagulación cuando se prolongan el TTPA, el TP o ambos.
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4. Páramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri R
Tabla 1. Evaluación de alteraciones de la coagulación: TTPA y TP Hemorragia crítica
Prolongación TTPA con TP La hemorragia grave incontrolada es responsable de hasta
Prolongación TTPA y TP
normal el 40%% de las muertes en pacientes con politraumatismos o
cirugía mayor y condiciona una profunda y compleja coagulo-
– Con hemorragia Anticoagulantes patía, que incluye: a) coagulopatía de consumo (CID) causada
• Hemofilia A y B CID
• Déficit Factor XI Hepatopatía por una activación sistémica de la coagulación y fibrinolisis,
• Anticuerpos anti-factor VIII Deficiencia vitamina K b) coagulopatía dilucional, causada por la reposición inicial
Transfusión masiva de fluidos que diluyen factores hemostáticos, c) transfusión
Anticuerpos anti-factor V masiva de hematíes sin reposición de factores de la hemosta-
– Sin hemorragia sia ni de plaquetas que pueden causar dilución, d) hipotermia
• Déficit de factor XII que ralentiza los efectos hemostáticos de los factores de la
• Déficit de prekalicreina hemostasia y altera la función de las plaquetas y e) anomalías
• Anticoagulante lúpico metabólicas como la acidosis y la hipocalcemia. La triada coa-
gulopatía, hipotermia y acidosis se considera la “triada letal”
en la hemorragia crítica. La hipotermia puede interferir con
Existen autoanalizadores que evalúan la hemostasia de el mecanismo hemostático enlenteciendo la actividad de los
forma global (Hemochrom, Tromboelastograma, Sonocron, sistemas enzimáticos. También la adhesión y agregación pla-
etc) que contemplan la participación plaquetar y tienen la quetar pueden alterarse por la hipotermia. La acidosis reduce
ventaja de poder ser empleados a la cabecera del paciente, a más de la mitad la actividad de la mayoría de las proteasas
pero no tienen en cuenta el efecto del FT en las membranas del sistema y contribuye a la CID28,29.
celulares, por lo que tampoco ofrecen una información precisa Una de las estrategias terapéuticas en pacientes con he-
de la hemostasia27. morragia incoercible, que no responde a las medidas quirúrgicas
o médicas convencionales, es la administración de factor VIIa
recombinante, el cual, siguiendo el modelo celular expuesto
Causas de hemorragia en un paciente actuaría localmente a nivel del vaso lesionado, uniéndose al
previamente sano FT expuesto, generando grandes cantidades de trombina para
estabilizar el coágulo30,31.
Muchos pacientes presentan hemorragia sin una causa que
justifique el sangrado, de forma que no pueden ser identifica-
dos fácilmente a través de la historia clínica, que sigue siendo Conclusión
la principal fuente de información para establecer el posible
origen de la hemorragia, así como su intensidad y el carácter El modelo clásico de coagulación que contemplaba 2 vías
congénito o adquirido. En otros casos ésta se desencadena por independientes no permite explicar los procesos fisiopatológi-
un procedimiento quirúrgico, traumatismos o procesos médicos cos que ocurren cuando se produce una lesión vascular. Dicho
asociados con una coagulopatía adquirida28,29. modelo ha sido sustituido por un modelo celular, más acorde
Son causa de coagulopatía hemorrágica el consumo de con los mecanismos que tienen lugar in vivo. Dicho modelo
factores de coagulación y plaquetas, la fibrinolisis excesiva y contempla el papel crucial de las plaquetas y de otros elementos
situaciones como hipotermia o acidosis, en el contexto de una celulares que, de forma coordinada, favorecen la generación de
hemorragia masiva. trombina a nivel de la superficie lesionada y la formación de
suficientes cantidades de trombina para estabilizar el coágulo
Consumo de factores y detener la hemorragia.
El ejemplo más clásico viene representado por la coagu-
lación intravascular diseminada (CID) en la que, en respuesta a
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