NEJM NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

1. NUEVOS ANTICOAGULANTES
ORALES Y ANESTESIA REGIONAL
FABRICIO BARAHONA CABRERA
Residente primer año Anestesiología
TUTOR: Dr. Germán Castillo
UNIVERSIDAD DEL VALLE

2. CONTENIDO
• Historia
• Introducción
• Antecedentes
• Fisiología de la coagulación
• Nuevos anticoagulantes
• Conclusiones

3. HISTORIA
• SIGLO XX
– Avances en fisiopatología
– Perfección técnicas quirúrgicas
• 1905 Paul Morawitz
– Fibrinógeno, trombina, trombokinasa y calcio
– Modelo de coagulación

4. HISTORIA
• William Henrry Howell
• Factor tisular
• 1916, Jan MacLean
• Heparina.
• 1930-1938
• Armand Quick, TP y fV y fVII
• 1952
• Fosfolipidos, plaquetas, Ca, VIII, IX---trombina

5. HISTORIA
• 1964, 2 grupos, estudios reacciones en cadena
de coagulación
• 2000-2003 Hoffman, propone un modelo
basado en células.

6. HISTORIA
• 1885, Leonard Corning
anestesia espinal inyectando
cocaína en la región lumbar de
la médula espinal.
• 1898, Bier, primera anestesia
espinal.
• 1930, nuevos anestésicos

7. INTRODUCCION
• 35% dabigatran (EEUU)
• 10% rivaroxaban
• 0.1 % apixaban
• Rápido aumento de uso en mercado
Desai NR, Krumme AA, Schneeweiss S, Shrank WH, Brill G, Pezalla EJ, Spettell CM, Brennan TA, Matlin OS, Avorn J, Choudhry NK, Patterns
of Initiation of Oral Anticoagulants in with Atrial Fibrillation – Quality and Cost Implications, The American Journal of Medicine (2014),
doi: 10.1016/j.amjmed.2014.05.013.

8. INTRODUCCION
• 98% VENTAS DE DABIGATRAN
– 5.82 millones de dólares
– warfarina 0.43 millones
• PACIENTES COMPRAN:
– $54 por 6 meses de warfarina
– $205 dabigatran
– $221 rivaroxaban
Desai NR, Krumme AA, Schneeweiss S, Shrank WH, Brill G, Pezalla EJ, Spettell CM, Brennan TA, Matlin OS, Avorn J, Choudhry NK, Patterns
of Initiation of Oral Anticoagulants in with Atrial Fibrillation – Quality and Cost Implications, The American Journal of Medicine (2014),
doi: 10.1016/j.amjmed.2014.05.013.

9. TENDENCIAS DE INICIO DE NUEVOS
ANTICOAGULANTES ORALES
The American Journal
of Medicine (2014), doi:
10.1016/j.amjmed.201
4.05.013.

10. ANESTESIA REGIONAL
• INCIDENCIA DISFUNCION NEUROLOGICA
– Complicaciones hemorrágicas
– 1/150.000, procedimiento epidural
– 1/220.000, anestesia espinal
• RIESGO DE SANGRADO
– Edad
– Anormalidad de medula espinal y columna
– Coagulopatias
– Dificultades en técnica
– Catéter epidural en anticuagulación sostenida
– Medicamentos
Reg Anesth Pain Med 2010;35: 64Y101

11. HEMATOMA ESPINAL
• RARA
– devastadora
• DETERIORO NEUROLOGICO
– rápido e irreversible
• SINTOMAS:
– dolor localizado
– déficit motor, sensorial variable

12. HEMATOMA ESPINAL
• DIAGNOSTICO:
– CLINICO
– RMN
• TRATAMIENTO:
– DESCOMPRESION QX DE
EMERGENCIA
– CONSERVADOR

13. ANTECEDENTES NUEVOS
ANTICOAGULANTES ORALES
• Diferentes publicaciones
• Diferentes recomendaciones
– Continuidad
– Momento de suspensión
– Reinicio
• 2010
– SOCIEDAD AMERICANA
– SOCIEDAD EUROPEA
– ESCANDINAVA
GUIAS

14. ANTECEDENTES
• 2010
– FDA
• DABIGATRAN
• RIVAROXABAN (2011)
• APIXABAN (2012)
POSTERIOR A
PUBLICACIONES
– ESCUELAS, NUEVAS GUIAS BASADOS EN RIESGO DE
TROMBOSIS

15. ANTECEDENTES
• 2013
– 4 PUBLICACIONES
• basadas en depuración de creatinina
• vidas medias de anticoagulantes
• laboratorios
SE DISCUTE:
• Eficacia medicamentos
• Tiempos
• Laboratorios
• Reversión de urgencia

16. GRAFITI MEDICO

17. FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN
Blood Coagulation: Hemostasis and Thrombin Regulation. Anesthesia &
Analgesia. May 2009 - Volume 108 - Issue 5 - pp 1433-1446

18. INTRODUCCION
• Hemostasia vs coagulación
• Difícil comprensión
• No explica adecuadamente
el comportamiento de la
coagulación
• Redefinido basado en la
célula

19. FACTORES DE LA COAGULACION

20. CASCADA
• Fc circulantes como pro-enzimas
• Activados de forma
secuencial
• No propuesto como
modelo in-vivo
• Comodidad
– Correlación con las pruebas
de la coagulación

21. MODELO CELULAR
En 2001, Hoffman M y Monroe D, proponen un
modelo en el cual la coagulación está regulada
por las propiedades de las superficies celulares.

22. MODELO CELULAR
FUNDAMENTO:
• El modelo enfatiza la importancia de los receptores
celulares específicos para las proteínas de la coagulación.
EL FACTOR TISULAR
• Se propone que la coagulación no ocurre en “cascada”
sino en tres estados sobrepuestos.

23. FUNDAMENTO:
• Las superficies celulares son el ambiente natural donde se
desarrollan las reacciones de coagulación.
• Deben cooperar diferentes tipos celulares (al menos dos tipos
celulares).
MODELO CELULAR
“Las plaquetas no pueden iniciar la coagulación, a
pesar de ofrecer la superficie más eficiente para la
generación de trombina, ya que NO expresan FT. “

24. Anne Weston,
rotura de un
vaso.
Microscopia
electrónica

25. MODELO BASADO EN LA CELULA
• Iniciación
– Células con TF
• Amplificación
• Propagación
– En las plaquetas
activadas
• Fibrinólisis

26. INICIACION
Factor Tisular
• Proteína Transmemebrana
– Células subendoteliales
– Periocitos
– Fibroblastos
• Receptor y Cofactor VII

27. INICIACION
Iniciación
• F X
– Complejo Protrombinasa F V
• F IX
– Plaqueta Activada
– Cofactor VIII
– Producción X en la plaqueta
• TFPI
• Antitrombina

28. AMPLIFICACION
La Plaqueta
• Localiza reacción
• Unión a FvW colágeno
– Receptores GP Ib
• Trombina
– Activa plaqueta
• Receptores PAR 1 y 4
– F V, F VIII, F XI

29. PROPAGACION
Plaqueta
• IX, XI, VIII
– Complejo Tenasa Plaquetario
– Xa
• Xa y Va
– explosión de Trombina
– Complejo Protrombinasa

30. TROMBINA
• Producción de Fibrina
• Estabilización del trombo
– Activa F XIII
– Activa TAFI
– Se incorpora a la estructura
– Cliva receptor plaquetario
PAR 4

31. PLAQUETAS
• Amplificación y
Propagación
• Mayor actividad Tenasa
y Protrombinasa
• Limitar la respuesta
– Plaquetas cubren el área
expuesta

32. Imagen de
microscopia
electrónica
coloreada de un
coagulo en la
arteria coronaria.
Glóbulos rojos en
rojo, leucocitos en
verde, los
agregados
plaquetarios en
gris y filamentos
de fibrina en
marrón. Imagen
de John Weisel,
Universidad de
Pennsylvania

33. CONTROL DE LA COAGULACIÓN

34. FIBRINOLISIS
• Plasmina
– degrada Fibrina
• Plasminógeno
– uPA (Uroquinasa)
– tPA (Tisular)
• Inhibidores de Activador
de Plasmina
• Otras proteínas que se
unen a plasmina
• tPA
– Liberado de Células
endoteliales
– Trombina y Oclusión
venosa
• Fibrinólisis
– Protege contra trombosis y
arterioesclerosis

35. FIBRINOLISIS

36. CAMBIOS PERIOPERATORIOS
• Hemodilución
• 1 litro
– a 30% Factores
• Iniciación
– Dilución F VII
• Amplificación
– Reducción Plaquetas
• Propagación
– Dilución de otros Fc
• Fibrinolisis tPA
– Fibrina
– Fibrinógeno
– XIII
• Trombina
– Efecto procoagulante
– Proinflamatorio
– No regulación
• C, S, AT, TFPI

37. CAUSAS DE SANGRADO
• Intentos de Coagulación
• CID
Consumo de
Factores
• Hemostasis fallida
• Utilidad de Fibrinolíticos
Fibrinolisis excesiva
Hipotermia • Enlentece reacciones enzimáticas
• Altera función proteasas
• 7.4 a 7.2: 50%
• Adhesión y agregación plaquetaria
Acidosis

39. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

40. USOS APROBADOS ANTICOAGULANTES
British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)

41. VALORACIÓN
• EVALUAR RIESGO DE SANGRADO Y TROMBOTICO
– Historias de sangrados
– Historias de cirugías, trauma
– Enf. renal o hepática
– Deficiencias nutricionales
– Tratamiento dual
• anticoagulantes
• antiagregantes plaquetarios

42. VALORACIÓN
• USO DE ESCALAS.
– HAS-BLED
– HEMORR1 HACES
– CHADS2 SCORE
• TENER EN CUENTA:
– EVENTO TROMBOTICO
• TEV, IAM, TIA, ACV
– HEMORRAGIA MAYOR
• HB, TRANSFUSIONES
3MESES
CONSIDERAR SUSPENDER CIRUGIA
ELECTIVA SI REQUIEREN ANESTESIA
NEUROAXIAL

49. SUSPENCIÓN Y REINICIO
ESCUELA EUROPEA Y ESCANDINAVA
• BASADAS EN VIDAS MEDIAS DE
MEDICAMENTOS
• POR QUÉ?

50. SUSPENCIÓN Y REINICIO
• PORQUE:
– Presencia residual facilita anticoagulación plena
despues de qx
– 15-20% trombosis subclínica post qx
– Embolismo pulmonar se previene
– 2 vidas medias protección procedimiento
neuroaxial……..como?
Rosencher, N., Bonnet, M.-P, and Sessler, DI (2007), Selected new antithrombotic agents and neuraxial
anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies.

51. SUSPENSIÓN Y REINICIO
• PORCENTAJES
MEDICACION SEGÚN
VIDA MEDIA:
VIDAS MEDIAS
1
2
3
4
5
6
%
MEDIACMENTO
50%
25
12
6.2
3-1
1.6
% ELIMINACION
50%
75
87.5
93.8
96.9
VIDAS MEDIAS
Recommendations of the Working Group on Perioperative
Hemostasis and the French Study Group on Thrombosis and
Haemostasis. Arch. Cardiovasc. Dis 2011; 104: 669–76

52. N Engl J Med 2013;368:2113-24.DOI:10.1056/NEJMra1206531

53. VIDAS MEDIAS, TIEMPOS DE SUSPENSIÓN
British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)

54. CASOS A TENER EN CUENTA
• PACIENETES CON:
– F. RIESGO PARA
EVENTOS TROMBOTICOS
– TROMBOEMBOLISMO
PREVIO
•MAYOR 65 AÑOS
•ICC
•HTA
•DM
•ENFERMEDAD VASCULAR
2 A 3 VIDAS MEDIAS EN
PROCEDIMIENTOS NEUROAXIALES

55. CASOS A TENER EN CUENTA
• PACIENTES SIN
FACTORES DE RIESGO
4-6 VIDAS MEDIAS
GUIAS EUROPEAS: 2 VIDAS MEDIAS Y A LAS
6 HORAS PROCEDIMIENTO NEUROAXIAL??
CONSIDERAR TERAPIA
PUENTE
COMÚN RETRASO DE CIRUGIAS EN
NUESTRO MEDIO
AUMENTO
RIESGO DE TEV

56. REINICIO
• POSTERIOR A:
– INYECCION NEUROAXIAL
– REMOCION CATETER
EPIDURAL
(INCIDENCIA = EN 2 EVENTOS)
ASRA NO
RECOMENTACIONES
GUIAS ERUROPEAS
RECOMENDACIONES DE ESTUDIO DE ROSENCHER
Rosencher, N., Bonnet, M.-P. and Sessler, D. I. (2007), Selected new antithrombotic
agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management
strategies. Anaesthesia, 62: 1154–1160. doi: 10.1111/j.1365-2044.2007.05195.x

57. REINICIO
British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)

58. DABIGATRAN
ACTIVACION Pro-droga que se activa
rápidamente vía hidrólisis
METABOLISMO Conjugación
(no requiere CYP)
ABSORCIÓN DIGESTIVA Mediada por P-gp* (el compuesto
activo no depende de P-gp)
EFECTO Inhibidor directo de trombina

59. SITIO DE ACCIÓN

60. DABIGATRAN Características de dabigatrán etexilato1
Elevada afinidad y especificidad de unión a la trombina libre y a la trombina
ligada a los coágulos
Biodisponibilidad: 7.2%
Excreción renal: 80%
Baja unión a proteínas
Semivida: 12-17 h
Pico plasma: 1.5 – 3 horas
Bajo potencial de interacción con fármacos y alimentos
Sin participación con CYP450
Efecto anticoagulante predecible
Dosis fijas
Sin toxicidad hepática basada en los datos clínicos disponibles
IRC AUMENTA BIODISPONIBILIDAD

61. DABIGATRAN
FARMACOCINETICA NO AFECTADA
SEXO
EDAD
OBESIDAD
ETNIA
ENFERMEDA
HEPATICA
PREDECIBLE

62. British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)
4785 PACIENTES
CON ANESTESIA
NEUROAXIAL +
DABIGATRAN
NO
HEMATOMA
ESPINAL

63. LABORATORIOS DE MONITORIZACION

64. REVERSION EFECTO ANTICOAGULANTE
• ANESTESIA
NEUROAXIAL
• REQUERIMIENTO DE
PACIENTE
• CATETER EPIDURAL •FACTOR VIIa RECOMBINANTE
•CONCENTRADOS DE PROTROMBINA
(+ FC DE COAGULACION)
TROMBOGENICOS

65. RIVAROXABAN
ACTIVACION NO REQUIERE
METABOLISMO 2/3 oxidación (vía CYP3A4 y CYP2J2) e
hidrólisis.
ABSORCION DIGESTIVA Mediada por P-gp
(se incrementa con alimentos si la dosis es
mayor a 10mg/día)
MECANISMO INHIBIDOR DIRECTO DE FACTOR Xa
MAXIMA CONCENTRACION PLASMA 2.5 – 4 HORAS
VIDA MEDIA 5.7 – 9.2 HORAS

66. RIVAROXABAN
ELIMINACION 1/3 RENAL
1/3 BILIAR
1/3 HEPATICO
COMIDA AUMENTA C. MAX 30 -40%
AFECTADO EDAD, PESO, IR, TRASTORNOS HEPATICOS

67. RIVAROXABAN
NO DAR CON INHIBIDORES DE P-GP Y CYP
•Inhibidores de
proteasa (HIV)
•Elaviridine
•Boceprevir
•Conivaptan
•Imatinib
•Itraconazol
•Ketoconazol
•Nefazodone
•Posaconazol
•Telaprevir
•Telithromicina
•Voriconazol
POTENCIADO POR:
CARBAMAZEPINA
FENITOINA
RIFAMPICINA

68. 4622 PACIENTES
CON
RIVAROXABAN Y
ANESTESIA
REGIONAL

69. SUSPENCIÓN

70. LABORATORIOS DE MONITORIZACION

71. REVERSION EFECTO ANTICOAGULANTE
•FACTOR RECOMBINANTE
ACTIVADO (NO FDA)
•NO DIALIZABLE

72. APIXABAN
ACTIVACION NO REQUIERE
METABOLISMO 2/3 oxidación (vía CYP3A4 y CYP2J2) e
hidrólisis.
ABSORCION DIGESTIVA Mediada por P-gp
(no se afecta con ingesta de alimentos)
MECANISMO INHIBIDOR DIRECTO DE FACTOR Xa
MAXIMA CONCENTRACION PLASMA 1 – 2 HORAS
VIDA MEDIA 13.5 – 15.2 HORAS

73. APIXABAN
ELIMINACION 29% renal
56% intestinal
COMIDA No afecta absorción
AFECTADO IR, trastornos hepáticos
INTERACCION ketoconazol, ritonavir
(aumenta concentracion )

74. APIXABAN
Para reducir el riesgo de ictus y la
embolia sistémica en pacientes con
fibrilación auricular no valvular.
INDICACION
COMO ALTERNATIVA A DABIGATRAN Y
APIXABAN EN RIESGO ALTO DE
SANGRADO

75. APIXABAN
2871 PACIENTES
CON APIXABAN Y
ANESTESIA
REGIONAL

76. LABORATORIOS DE MONITORIZACION
•FACTOR RECOMBINANTE ACTIVADO
•CONCENTRADOS DE PROTROMBINA
(+ FC DE COAGULACION)
NO ESTUDIADOS

77. CONCLUSIONES
• Nuevos anticoagulantes de uso cada vez mas
común en nuestro medio.
• Familiarizarse con intervalos de suspensión y
reinicio de medicamentos.
• No disponibilidad de laboratorios en todos los
centros de atención.

78. CONCLUSIONES
• Tener en cuenta los tiempos de suspensión y
reinicio ACO en pacientes de alto riesgo de
trombogénesis.
• Trabajar en conjunto con especialistas
tratantes de pacientes
• Identificar signos y síntomas de hematoma
espinal.