1. El documento describe la cardiopatía isquémica y la angina de pecho, incluyendo sus causas y tipos. 2. Explica que los fármacos antianginosos funcionan reduciendo la demanda de oxígeno del corazón al aumentar el flujo sanguíneo coronario o disminuir la frecuencia cardíaca y la contractilidad. 3. Los principales fármacos antianginosos son los nitratos, bloqueadores beta-adrenérgicos y antagonistas de calcio, cuyos mecanismos de acción

1. FÁRMACOS ANTIANGINOSOS
FAR-412
Prof. Patricia Acuña Johnson
Facultad de Farmacia
Universidad de Valparaíso

2. La cardiopatía isquémica
La cardiopatía isquémica es el resultado del desequilibrio
entre la oferta y el consumo de oxígeno en el miocardio.
El consumo miocárdico de oxígeno depende directamente
de 3 factores:
• frecuencia cardiaca
• contractilidad del miocardio
• tensión de la pared ventricular

3. La cardiopatía isquémica
En la cardiopatía isquémica se incluyen 2 síndromes:
1. Angina de pecho (según forma de presentación
clínica):
• de esfuerzo
• de reposo
• mixta
2. Infarto agudo del miocardio

4. ANGINA DE PECHO: Características

5. ANGINA DE PECHO
• Como signos, produce sensación de ahogamiento y
presión en la región torácica.
• Es un signo que puede producir dolor torácico
irradiado que puede asociarse con isquemia
miocárdica aguda.
• Suele empeorar con ejercicio y alivianarse con el
reposo, lo que puede considerarse como expresión
de un desajuste entre el aporte sanguíneo coronario
y la demanda.

6. Enfermedades que causan angina
inestable
• Ateroesclerosis coronaria
• Agregación transitoria de plaquetas y
trombosis coronaria
• Espasmo coronario arterial
• Vasoconstricción coronaria posterior a
estimulación adrenérgica
• Acumulación de vasoconstrictores potentes
en lugares de lesión endotelial

7. Rasgos clínicos de la angina de
pecho variante
• Dolor torácico en reposo
• Dolor a la misma hora del día (por la mañana
temprano)
• Elevación del segmento ST durante el dolor
torácico
• Dolor torácico acompañado por arritmias
ventriculares
• El dolor torácico y la elevación del segmento
ST es suprimido por Nitroglicerina

8. Tabla 1. Tipos de angina de pecho
TIPO CAUSA
De esfuerzo Generalmente por obstrucción coronaria
El cuadro se presenta asociado a
situaciones que aumentan la demanda
de oxígeno
De reposo Por espasmo de una arteria coronaria. Se
presenta de forma espontánea
Mixta Se presenta espontáneamente y está
relacionada con aumento de la demanda

9. Objetivo del tratamiento
El objetivo del tratamiento:
1. Detener la crisis cuando se presenta
2. Reducir la frecuencia de los episodios de crisis.
Existen 2 posibilidades dentro de la terapéutica
farmacológica:
• Aumentar el flujo coronario
• Reducir la demanda miocárdica de oxígeno

10. Posibilidades dentro de la terapéutica
farmacológica
• Aumento del flujo coronario: de poca utilidad
práctica, puede aumentar el flujo coronario y
conllevar a la estimulación de la contractilidad
miocárdica aumento perjudicial del consumo de
oxígeno
• Reducción de la demanda de oxígeno: centro de
los esfuerzos farmacológicos ANTIANGINOSOS

11. Figura 1. Clasificación de los fármacos
antianginosos
NITRATOS
Nitroglicerina
Mononitrato de Isosorbide
Dinitrato de Isosorbide
Tetranitrato de Pentaeritritol
BLOQUEADORES -
ANTAGONISTAS ANTIANGINOSOS ADRENÉRGICOS
DE CALCIO
Propranolol
Nifedipino
Nicardipino OTROS
Nisoldipino NITRITOS
Amiodarona
Diltiazem Molsidomina Nitrito de Amilo
Verapamilo

12. Figura 2. Estructura química de fármacos
antianginosos representativos

13. Nitratos y nitritos: Mecanismo de acción
Los nitratos y nitritos orgánicos liberan óxido nítrico
(NO), que se combina con diversos intermediarios.
• El NO inhibe la producción y acción de endotelina,
(péptido de 21 aminoácidos formado en las células endoteliales)
• El NO e intermediarios son capaces de estimular
directamente guanilciclasa que cataliza la
transformación de GTP en GMPc (involucrado en la
fosforilación de proteínas del MLV; especialmente, cadenas ligeras
de miosina que regulan la contractilidad de MLV) Ca2+
intracelular Relajación.

14. Óxido nítrico (NO)
• El óxido nítrico es el primer gas descrito como
neurotransmisor, es una de las diez moléculas más
pequeñas de la naturaleza, componente del smog y
la lluvia ácida.
(Science 1992: “NO la molécula del año”)
FUNCIONES:
• Acción moduladora del tono vascular
• Neurotransmisión central y periférica
• Acción inmunológica (NOS i)

15. Mecanismo de acción del NO

16. Síntesis y liberación de Oxido Nítrico (NO)
• NO se forma a partir de L-Arginina en presencia de
óxido nítrico sintetasa (NOS).
• Existen 2 isoformas de Nos:
1. Endotelio vascular y neuronas: constitutiva,
actúa por períodos breves, enviando señales a
las células adyacentes, produciendo
vasodilatación o neurotrasmisión.
2. Macrófagos: inducible, sintetiza NO en grandes
cantidades y por períodos prolongados,
destruyendo bacterias y parásitos.

17. Síntesis y liberación de Oxido Nítrico (NO)
• La isoforma constitutiva de la NOS, tanto en el
endotelio como en las neuronas, se halla presente en
forma inactiva, hasta que se produzca un aumento
del calcio intracelular.
• En las células endoteliales, los agonistas como
acetilcolina, ADP, bradicinina o el estrés de
cizallamiento actúan como estímulos, aumentando el
calcio intracelular.
• Calmodulina (proteína fijadora de calcio) se une Ca+2 y
el complejo formado: calmodulina-calcio, activa la
NOS estimulando la producción de pequeñas
cantidades de NO, hasta que el nivel del calcio
disminuye.

18. Síntesis y liberación de Oxido Nítrico (NO)
• A nivel de las células del músculo vascular liso, de las
plaquetas y de las neuronas, el óxido nítrico estimula
la enzima guanilato ciclasa para que se convierta el
guanocin trifosfato cíclico (GTPc) en guanocin
monofosfato cíclico (GMPc).
• La producción de GMPc, condiciona la entrada de
sodio y potasio a través de los canales de calcio,
originando la relajación del músculo vascular liso de
las arteriolas y arterias (Fig. 2)

19. Fig.2. Liberación constitutiva de NO
Calmodulina + Ca+2 L–Citrulina
ESTÍMULOS
•Acetilcolina
•ADP
L–Arginina NO
•Bradicinina NOS
Calmodulina-Ca+2
•Estrés de
cizallamiento GC
•Glutamato
GMPc GTP
Relajación
MLV Ingreso Na+, K+ a canales
de Ca+2

20. Mecanismos de acción molecular y
celular de los nitratos

21. NOS inducible
• La isoforma inducible de la NOS está ausente en
macrófagos y hepatocitos.
• Cuando estas células son activadas por las
citoquinas, se producen grandes cantidades de NOS
que inhibe o destruye los microorganismos
patógenos (proceso inflamatorio).

22. Rol del NO en
situaciones
fisiológicas
1. Relajación del MLV
2. Inhibición de la adhesión leucocitaria
3. Inhibición de la adhesión plaquetaria
4. Inhibición de la proliferación celular

23. Nitratos y nitritos: Mecanismo de acción
Los nitritos y nitratos deben su acción vasodilatadora a la
liberación de NO
El NO al inducir:
• vasodilatación
• inhibición de la agregación plaquetaria
• reducción de la adhesión de plaquetas al endotelio
• producción de efectos anticoagulantes y
antifibrinolíticos
Por lo tanto: además del efecto vasodilatador, reducen
la isquemia y enlentecen el proceso de arteriosclerosis.

24. Acciones farmacológicas
Provocan relajación de musculatura lisa de arterias y
venas.
1. A concentraciones bajas producen dilatación del
territorio venoso que predomina sobre la dilatación
arteriolar disminución del retorno venoso, de la
presión y volumen diastólico de ambos ventrículos
disminución de la precarga
2. La vasodilatación de las arteriolas produce reducción
de la postcarga y de la tensión de la pared del
ventrículo durante el sístole
1 + 2 = reducción de la demanda de oxígeno del
músculo cardíaco.

25. Acciones farmacológicas Cont.
La administración rápida de dosis elevada de nitratos
orgánicos :
• presión arterial sistólica y diastólica
• gasto cardíaco
activación compensadora del SNS con:
- taquicardia
- vasoconstricción arterial periférica Aumento
de resistencia vascular sistémica
- flujo sanguíneo coronario de forma transitoria
(secundario a vasodilatación)

26. Indicaciones de los nitratos
• NITROGLICERINA sublingual: tratamiento de elección
en crisis aguda de angina.
• Eficaz (mucho) para prevenir la aparición de crisis
desencadenada por factor desconocido (esfuerzo,
estrés).
• En profilaxis se utilizan nitratos por vía oral o tópica.
• También pueden utilizarse en tratamiento de ICC en
infarto agudo de miocardio (parece limitar el tamaño del
área infartada, mejorar la congestión pulmonar y reducir
los signos ECG de isquemia).

27. Farmacocinética de nitratos
• Se absorben con facilidad en el TGI, piel y tejido
sublingual.
• Biodisponibilidad oral reducida por marcado efecto
hepático de primer paso, donde son metabolizados, al
igual que en el tejido vascular, por la glutatión-reductasa.
• Concentraciones plasmáticas y vida media de
eliminación presentan variabilidad individual el
tratamiento debe indicarse para cada paciente particular.
• La vía de administración se elige según duración y
velocidad de aparición del efecto farmacológico.

28. Relación vía de administración y efecto
• Vía sublingual = efecto inmediato
• Vía cutánea, i.v. continua = efecto prolongado
• Vía oral = formas de liberación sostenida
5-mononitrato de isosorbide: a diferencia de sus
congéneres, tiene una biodisponibilidad oral completa, con
completa
poca variabilidad interindividual.
• Se metaboliza en el hígado (igual que los otros nitratos),
pero por la ruta de denitrización y glucuronación.
• Su vida media es que los otros nitratos.

29. Nitratos: Efectos adversos
El más frecuente: cefalea. Se presenta con especial
cefalea
intensidad al inicio del tratamiento y desaparece o
disminuye en intensidad al continuar éste.
Casi todos son secundarios a la vasodilatación:
• hipotensión ortostática ( reacción sincopal)
• rubor facial Se acentúan
• bradicardia cuando se dan
nitratos junto
• vértigo con alcohol
• náuseas y vómitos

30. Nitratos: Tolerancia
• La administración continuada de nitratos determina
aparición de tolerancia.
• Se relaciona con mecanismo de reducción de grupos
sulfidrilo en la fibra muscular y menor estimulación de la
guanilatociclasa.
• La tolerancia es evidente en el caso de las cefaleas y la
dilatación venosa. Es cruzada para todos los nitratos y se
puede revertir después de un período sin tratamiento.
• Los parches transdérmicos de liberación sostenida la
producen con mayor frecuencia.

31. Nitratos: Tolerancia Cont.
• El cese brusco del tratamiento produce espasmo
vascular generalizado y puede llegar a provocar
infarto agudo del miocardio (como expresión de
síndrome de abstinencia).
• Este cuadro es especialmente frecuente cuando el
paciente se ha expuesto a concentraciones elevadas y
mantenidas durante períodos prolongados.

32. Antagonistas del Calcio (Ca2+)
Constituyen el grupo de dihidropiridinas,
fenilalquilaminas y benzotiazepinas.
• Los canales de calcio voltaje dependientes desempeñan
un papel importante en la regulación del potencial de
acción de las células excitables.
• De los distintos tipos de canales de calcio designados
como L, T y N los de tipo L (lentos) son los que se
inactivan más lentamente y presentan aperturas de larga
duración.

33. Canales de Calcio tipo L
Regulan el acoplamiento electromecánico vascular y
cardíaco, la duración del potencial de acción celular y la
despolarización de los nodos aurículo-ventricular y sinusal
del corazón.
Los canales L a diferencia de los otros 2 tipos:
• se activan mediante isoprenalina (isoproterenol),
histamina y angiotensina II.
• se inactivan por los antagonistas de calcio
• se bloquean por toxinas como la taicatoxina

34. Canales de Calcio tipo L y fármacos
antagonistas
• La selectividad de acción de este grupo de fármacos
parece estar relacionada con la abundancia de canales
lentos en el músculo cardíaco y en el músculo liso
vascular.
También influyen otros factores como:
• la farmacocinética particular de cada fármaco
• la afinidad de los ligandos por el sitio de unión al
canal cuando la membrana está despolarizada
• Las dihidropiridinas pueden inhibir la FDE, por lo que
además de disminuir el Ca2+i incrementa la concentración
de nucleótidos cíclicos = relajación vascular

35. Tabla 2. Efectos cardiovasculares relativos
de algunos antagonistas de calcio
CRONOTROPISMO
NEGATIVO
FÁRMACO INOTROPISMO NODO NODO VASODILATACIÓN
NEGATIVO SINO-AURIC AV CORONARIA
Nifedipino + + +++++
Diltiazem ++ +++++ ++++ +++
Verapamilo ++++ +++++ +++++ ++++

36. Aplicaciones terapéuticas en la
angina
• Los antagonistas de calcio se indican en el
tratamiento de la angina de reposo y en la de
esfuerzo.
esfuerzo
• En la esfuerzo se utiliza especialmente en el
tratamiento a largo plazo y en pacientes que NO
toleran o en los que no son efectivos los nitratos ni los
-bloqueadores.
• Son los fármacos de elección en la profilaxis a
largo plazo de la angina de reposo,
reposo
particularmente en la angina debido a espasmo
coronario.

37. Farmacocinética
•Su absorción es casi completa por v.o. aunque presentan
biodisponibilidad reducida por efecto hepático de primer
paso.
•Todos se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas.
•Con dosis repetidas: biodisponibilidad y vida media
debido a saturación del metabolismo hepático.
•Los metabolitos son biológicamente activos, aunque de
menor potencia que el fármaco original.

38. RAM, contraindicaciones e
interacciones
Los efectos 2ºS producidos con mayor frecuencia se
relacionan con vasodilatación excesiva y pueden
manifestarse como:
• Cefaleas • Parestesias digitales
• Náuseas • Disnea
• Vértigo • Tos
• Hipotensión
• Rubor facial

39. RAM, contraindicaciones e
interacciones
Otros efectos 2º importantes:
•Edema periférico (muy frecuente) particularmente con
dihidropiridinas (DHP). Es más intenso en la noche y
está habitualmente limitado a los tobillos, pudiéndose
extender a manos y dedos (ocasionalmente).
•Taquicardia refleja con DHP, reacción adversa muy
frecuente y fácilmente controlable con la administración
concomitante de un -bloqueador.
•Verapamilo = estreñimiento (muy frecuente)

40. RAM y contraindicaciones
•Los antagonistas de calcio pueden exacerbar el daño
isquémico e intensificar la IC.
•Se estima que 1/3 de los pacientes con cardiopatía
isquémica sufren intensificación de los síntomas de
angina durante el tratamiento con fármacos de este
grupo.
•Verapamilo y Diltiazem están contraindicados en
pacientes con hipotensión, bradicardia sinusal, IC severa
o infarto agudo de miocardio reciente.

41. RAM, contraindicaciones e
interacciones
Verapamilo y Diltiazem NO se deben utilizar
asociados con -bloqueadores:
•Potencian la depresión de la conducción por el nódulo
AV producida por los -bloqueadores y digitálicos por
lo que en un principio, la asociación con estos fármacos
está contraindicada.
•También potencian el efecto inótropo negativo de los -
bloqueadores, disopiramida y quinidina.

42. Interacciones
Verapamilo puede Nifedipino aumenta los
incrementar la niveles plasmáticos de:
concentración plasmática
•Quinidina
de:
•Fenitoína
•Carbamazepina
•Teofilina
•Metoprolol
•Propranolol

43. Bloqueadores adrenérgicos
Disminuyen estimulación simpática típica en situaciones
que desencadenan el episodio anginoso (disminuyen la
demanda de oxígeno por el miocardio).
La reducción del consumo de oxígeno es el resultado
de:
• Su efecto inotrópico negativo
• Capacidad para reducir la tensión arterial
• Capacidad para bloquear el incremento de la
frecuencia cardiaca inducida por catecolaminas

44. Mecanismos de
acción molecular
de los beta-
bloqueadores

45. Bloqueadores adrenérgicos:
Indicaciones
Están indicados en:
• Tratamiento profiláctico a largo plazo de la angina
de esfuerzo. Estos pacientes:
esfuerzo
• aumentan la tolerancia al ejercicio
• reducen la frecuencia de las crisis
• reducen frecuencia de arritmias
• En angina mixta se deben asociar con otros
antianginosos (nitratos, antagonistas de calcio)

46. Bloqueadores adrenérgicos:
Contraindicaciones
• NO son útiles en el tratamiento de la angina de
reposo, donde están contraindicados.
reposo contraindicados
• También contraindicados en angina con un
componente importante de espasmo coronario.
coronario