Funciones del complemento

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Funciones del complemento

  1. 1. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
  2. 2. • El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que se ven activadas por los microbios y favorecen su destrucción, así como la inflamación.• VIA CLÁSICA:• Primera en descubrirse• Recurre a una proteína plasmática llamada C1 para…• Detectar los anticuerpos IgM, IgG1 o IgG3 ligados a la superficie de un microbio o de otra estructura.
  3. 3. • VIA ALTERNATIVA• Reconocimiento de ciertas estructuras en la superficie microbiana• VIA DE LECTINA• Se dispara a través de una proteína llamada lectina unida a la manosa (MBL)• Manosa terminales en glucoproteinas y glucolípidos microbianos• Proteasa de serina.
  4. 4. • * El reclutamiento secuencial de nuevas proteínas del complemento y su ensamblaje en complejos de proteasas.• Proteína central es la C3, se escinde y su fragmento mayor C3b, queda depositado en la superficie y activa el complemento.• Enlace covalente, funciona como opsonina y favorece la fagocitosis.• C3a: Actúa como quimiotáctico de los neutrófilos (favorece la inflamación)
  5. 5. • C3b se une a otras proteínas, forma una proteasa y divide C5.• C5a Péptido de secreción, estimula la llegada de los neutrófilos al foco de inflamación, así como el componente vascular de la inflamación aguda.• C5b Sup. Del microbio, desencadena la formación de C6, C7, C8 y C9 se reunen en un poro de membrana para activar la lisis de la célula en la zona donde esté activado el complemento. (proteinas reguladoras)
  6. 6. • Varias proteínas plasmáticas encargadas de reconocer las estructuras microbianas y participar en la inmunidad innata pertenecen a la familia de las PENTRAXINAS• Cortas: Proteína C-reactiva (PCR) y amiloide sérico P (SAP) y la pentraxina larga (PTX3.• Citocinas IL-6 e IL-1 producidas en fagocitos.• Reactantes de la fase aguda( ligandos moleculares reconocidos por ellas son: fodforilcolina y la fosfatidiletanolamina.
  7. 7. • El sistema del complemento consta de proteínas séricas y de superficie celular que interactúan con entre ellas y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma sumamente regulada.• La activación del complemento supone la proteólisis secuencial de proteínas para generar enzimas con actividad proteolítica.• La producción de la activación del complemento se unen de forma covalente a la sup. De las células microbianas o a los anticuerpos fijados a microorganismo y otros antígenos.
  8. 8. • La activación del complemento se inhibe mediante proteínas reguladoras que están presentes en las células normales del huésped y ausentes en los microorganismo.•
  9. 9. VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO• CLÁSICA: Ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos.• LAS VÍAS ALTERNATIVAS, que se activa sobre la superficie de células microbianas sin los anticuerpos.• LA VIA DE LECTINA:• Que se activa por una lectina plasmática que se une a manosas sobre los microorganismos.
  10. 10. • El acontecimiento central en la activación del complemento es la proteólisis de la proteína del complemento C3 para generar productos biologicamente activos y la posterior unión de uno de los productos de C3, denominado C3b, a la superficie de las células microbianas o a los anticuerpos unidos a antígenos.• C3 convertasa escinde C3  C3a y C3b• C5 convertasa escinde C5  C5a y C5b
  11. 11. VIA ALTERNATIVA• Da lugar a la proteólisis de C3 y la unión estable de su producto, C3b, a las superficies microbianas, si participación de anticuerpos.• Después una proteina llamada factor B queda anclada a C3b cuando esta ya está en la superficie microbiana• Este factor B es escindido a la vez por una proteasa de serina plasmática denominada factor D.
  12. 12. • Liberan un pequeño fragnento llamada Ba y Bb que permanece unido aC3b (el complejoC3bBb es la C3-convertasa de la vía alternativa- su función es escindir más moléculas de C3.• Esto sirve tanto en la vía clásica como alternativa• La activación estable de la vía alternativa ocurre sobre la superficie de las células microbianas y no sobre las células de los mamíferos
  13. 13. • Otra proteína denominada Properdina puede unirse a C3bBb para estabilizarla. Cuando una proteína de C3b se une al complementp C3bBb3b actúan como la C5 Convertasa.
  14. 14. PROTEÍNA FUNCIÓNC3 C3bSE UNE A LA SUP. DEL MICROORGANISMO, DONDE ACTUA COMO OPSONINA Y COMOCOMPONENTE DE LAS C3- Y C5 CONVERTASAS C3a ESTIMULA LA INFLAMACIÓN (ANAFILOTOXINA)FACTOR B Bb ES UNA SERINA PROTEASA Y LA ENZIMA ACTIVA DE C3- Y C5- CONVERTASASFACTOR D PROTEASA DESERINA PLASMÁTICESCINDE AL FACTOR B CUANDO NO ESTÁ CHAMBEAN HA DE DECIR Y SE UNE A C3bPROPERDINA ESTABILIZA C3-CONBERTAZAS (C3bBb) en las superficies microbianas.
  15. 15. VIA CLÁSICA
  16. 16. • Se inicia mediante la unión de la proteína del complemento C1 al dominio CH2 de IgG o al CH3 de las moléculas de IgM que se han unido a un antígeno
  17. 17. • La subunidad C1q está constituida por una disposición radial en forma de paraguas de 6 cadenas, cada una consta de 1 cabeza globular conectada por un brazo similar al colágeno o al tallo centra
  18. 18. • ESTRUCTURA C1• Está formado por 6 subunidades idénticas dispuestas en formade un núcleo central con brazos radiales que se proyectan en forma simétrica.• Las cabezas globulares en los extremos de estos brazos denominados H son las regiones de contacto con las inmonoglobulinas
  19. 19. • Este hexámero realiza la función de reconocimiento de la molécula y se une especificamente a las regiones Fc de las cadenas pesadas y a algunas gamma
  20. 20. • La unión de IgM a un antígeno induce un cambio de conformación que expone los sitios de unión a C1q de las regiones Fc y permite a Clq unirse a la IgM
  21. 21. • Por su estructura pentamérica, una sola molecula de IgM puede unirse a 2 de Clq y esta es la razón por la que IgM es un anticuerpo de unión al complemento más eficiente que IgG
  22. 22. • La unión de 2 o más cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de una IgG o IgM provoca una activación enzimática de C1r asociado que a su vez escinde y activa a C1s
  23. 23. • 1.- unión de anticuerpos a antígeno polivalentes, unión de C1 a anticuerpos• 2.- unión de C4 a C1q asociado a Ig• 3.-escisión de C4 por la enzima C1r2s2; unión covalente de C4b a la superficie antigénica y a los anticuerpos• 4.- unión de C2 a C4, escusión de C2 para formar complejo C4b2a (C3-convertasa)• 5.- escisión de C3 por la C3-convertasa• 6.- unión de C3b a la superficie antigénica y al complejo C4b2a• 7.- escisión de C5, iniciación de los pasos finales de activación del complemento
  24. 24. • El complejo C4b2a resultante es C3 – convertasa de la vía clásica y tiene la capacidad de unirse a C3 y escindirlo por proteólisis
  25. 25. • El efecto neto de los múltiples pasos enzimáticos y de la amplificación es que una única molécula de C3 – convertasa puede provocar el deposito de cientos o miles de moléculas de C3b sobre la superficie celular en la que se activo el complemento
  26. 26. • Los pasos iniciales claves de las vías alternativas y clásicas son análogos; es decir el C3 de la vía alternativa es homólogo al C4 de la vía clásica y el efector B es homólogo a C2
  27. 27. Proteínas del Sistema del Complemento Vía Clásica Vía de la Lectina Vía Alterna Lisis C3, Factores B y D*, Properdina (P)Proteinas de Activación:C1qrs, C2, C3, C4 C5, C6, C7, Proteína de unión a manana Factores I* y H, (MBP), serina proteasa C8, C9 asociada a manana (MASP, factorProteins de Control: MASP2) acelerador delC1-INH, C4-BP decaimiento Proteína S (DAF), receptor del complemento 1 (CR1), etc.Los componentes subrayados adquieren actividad enzimática cuando son activados. Los componentes marcados con asterisco tienen actividad enzimática en su forma nativa.
  28. 28. VIA DE LA LECTINA
  29. 29. • Es una especie de variante de la ruta clásica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos.
  30. 30. • La activación se lleva a cabo por medio de una MBP (manosa binding protein/proteína de unión a manosa) también llamada MBL, que detecta residuos de este azúcar en la superficie bacteriana, y activa al complejo C1qrs.
  31. 31. • Estas vías producen una enzima con la misma especificidad: C3; y a partir de la activación de este componente siguen una secuencia terminal de activación común.
  32. 32. El propósito de este sistema de complementoa través de sus tres vías es la destrucción demicroorganismos, neutralización de ciertosvirus y promover la respuesta inflamatoria,que facilite el acceso de células del sistemainmune al sitio de la infección.
  33. 33. Receptores para las proteínas del complemento
  34. 34. • El receptor del complemento de tipo I (CR1 o CD35) sirve principalmente para favorecer la fagocitosis de las partículas recubiertas de C3b y C4b y para eliminar los inmunocomplejos de la circulación.• CR1 es un receptor de alta afinidad por C3b y C4b. Se expresa principalmente en las células sanguíneas; también se encuentra en las células dendríticas foliculares
  35. 35. • Los fagocitos utilizan estos receptores para captar e interiorizar las partìculas opsonizadas con C3b o C4b.• El CR1 de los eritrocitos se fija a los inmunocomplejos circulantes unidos a C3b y C4b y los transporta al hìgado y el bazo. Allì los inmunocomplejos se eliminan de la superficie de los eritrocitos por los fagocitos y los eritrocitos siguen circulando.• CR1 tambièn es un regulador de la activacion del complemento.
  36. 36. El receptor del complemento de tipo 2 (CR2 o CD21) estimula las respuestas inmunitarias humorales mediante el aumento de la activación de los linfocitos B por los antígenos y la estimulación del atrapado de los complejos antígenos-anticuerpo en los centros germinales.CR2 està presente en los Linfocitos B, las células dendríticas foliculares y algunas células epiteliales.
  37. 37. • Sobre los linfocitos B, CR2 se expresa como parte de un complejo trimolecular que incluye otras dos proteinas unidas no covalentemente:• CD19 y Diana del anticuerpo antiproliferativo-1. Este complejo suministra señales a los linfocitos B para que aumenten sus respuestas a los antigenos.• En los seres humanos, CR2 es el receptor de superficie celular de virus de Epstein-Barr, un virus herpes que provoca la mononucleosis infecciosa y està tambien esta relacionada con varios tumores malignos.• http://www.youtube.com/watch?v=QqV5Dqx1KWY
  38. 38. • Receptor del complemento de tipo 3, tambien denominado Mac-1 (GR3, CD11bCD18), es una integrina que sirve como receptor para el fragmento iC3b generado por la proteòlisis de C3b.• Mac-1 es un miembro de la familia de las integrinas de receptores de superficie celular.• El Mac-1 de los neutròfilos y monocitos estimula la fagocitosis de los microorganismos opsonizados con iC3b y puede reconocer directamente a las bacterias para su fagocitosis mediante la unión de algunas moléculas microbianas.
  39. 39. • El receptor del complemento de tipo 4 (CR4, p150,95,CD11cCd18) es otra integrina que se une a iC3b y su función es similar a la de Mac-1. Cd11c también se expresa abundantemente en las células dendríticas y se utiliza como marcador de este tipo celular.• El receptor del complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CR1g) se expresa sobre la superficie de los macròfagos del hìgado conocidos como cèlulas Kupffer.• CR1g es una proteìna integral de membrana y se une a los fragmentos del complemento C3b e iC3b.
  40. 40. Regulaciòn de la activaciòn del complemento• La activacion de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteinas del complemento activas se encuentran reguladas estrechamente para evitar la activacion del complemento en las celulas normales del huesped y limitar la duracion de la activacion del complemento, incluso en las celulas microbianas y los complejos antigeno- anticuerpo.
  41. 41. • La activación del complemento precisa regulación por dos razones:• Existe una activación espontanea del complemento de bajo nivel, y si se permite que la activación actué sobre células normales, ésta puede afectar y crear una lesión en células normales• Aunque el complemento se activa donde se necesita debe de haber un control porque los productos de degradación de las proteínas puede pasar a las células adyacentes y dañarlas.
  42. 42. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO• Las funciones efectoras principales del sistema de complemento en la inmunidad innata y humoral consisten en estimular la fagocitosis de los microorganismos sobre los que se activa el complemento, estimular la inflamación e inducir la lisis de estos microorganismos.
  43. 43. OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS• Los macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos presentan en sus membranas receptores (CR1, CR3 y probablemente CR4,) capaces de unir la molécula C3b y sus derivados resultantes de la activación del complemento.• De esta forma, si el C3b está fijado sobre la superficie de un germen, los fagocitos pueden conectar con éste mediante los receptores para C3b, facilitándose así, el fenómeno de la fagocitosis.
  44. 44. •Esta actividad facilitadora de la fagocitosis se denominaopsonización.• La fagocitosis de microorganismos dependiente de C3b e iC3b es probablemente el mayor mecanismo de defensafrente a las infecciones bacterianas
  45. 45. ESTIMULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIASLas fracciones C3a y C5a, conectando con receptores de membrana(C3aR, C5aR)ejercen una acción anafilotóxica, esto es, poseen unapotente acción activadora sobre los mastocitos y basófilos que enconsecuencia, liberan mediadores de la inflamación.Las sustancias vasoactivas liberadas incrementan la permeabilidadcapilar, lo que facilita la afluencia de leucocitos y moléculas al focoinflamatorio.
  46. 46. CITÓLISIS MEDIADA POR COMPLEMENTO•Esta función esta mediada por el CAM .•La mayoría de los patógenos han evolucionado hasta presentarparedes celulares gruesas que impiden el acceso del CAM hasta susmembranas celulares. Por lo tanto los defectos génicos de loscomponentes del CAM dan lugar a un aumento de la sensibilidad porbacterias del género neisseria todas las cuales tienen paredescelulares muy delgadas .
  47. 47. •Es el principal mecanismo efector de la respuesta inmuneinmediata por anticuerpos.•De esta forma células, bacterias y virus sensibilizados poranticuerpos son destruidos por el complemento mediante lisisosmótica.
  48. 48. OTRAS FUNCIONES DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO• ACALARAMIENTO DE INMUNOCOMPLEJOS• En condiciones normales, se pueden detectar inmunocomplejos solubles circulando en sangre.• Estos inmunocomplejos son potencialmente peligrosos, pues de precipitar en algún tejido activarían el complemento e iniciarían un foco inflamatorio.• Existe un mecanismo de aclaramiento de inmunocomplejos. Los eritrocitos, las células más abundantes de la sangre, presentan CR1 en su membrana y mediante este receptor captan inmunocomplejos circulantes a través del factor C3b. Cuando los hematíes atraviesan el hígado o el bazo, los macrófagos de estos órganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a través de C3b y los fagocitan.• Los eritrocitos quedan libres para captar nuevos inmunocomplejos
  49. 49. • Estimulación de la respuesta inmune humoral• Los linfocitos B poseen un receptor (CR2) para varios subproductos del complemento, entre ellos C3b.• Cuando una bacteria opsonizada por C3b es reconocida por los anticuerpos de superficie de un linfocito B, esta célula recibe las dos señales que necesita para activarse: una señal por sus anticuerpos de membrana y otra por el receptor para C3b.• Esto hace que el linfocito experimente una expansión clonal que irá seguida de transformación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos dirigidos contra el germen que inició la reacción
  50. 50. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO• Las deficiencias congénitas de los componentes individuales de las vías clásica y alternativa del sistema del complemento, dan lugar a un conjunto de enfermedades de frecuencia relativamente baja.• Las personas con deficiencias en estas funciones muestran una susceptibilidad elevada a las infecciones piógenas recurrentes por microorganismos que habitualmente son eliminados por fagocitosis.
  51. 51. • Deficiencias de componentes de la vía clásica.• Los pacientes que presentan trastornos congénitos de los componentes C1, C2 ó C4 no pueden activar la vía clásica del complemento; sin embargo, conservan la capacidad para activar la vía alternativa• Por consiguiente, el sistema del complemento puede participar en la defensa contra algunas infecciones, particularmente las causadas por microorganismos gramnegativos.• La deficiencia de estos componentes de la vía clásica produce regularmente manifestaciones autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico
  52. 52. • 2. Deficiencias de los componentes de la vía alternativa. a) Deficiencia del factor D:• La deficiencia del factor D es de herencia autosómica recesiva.• Estos pacientes presentan una capacidad disminuida para opsonizar determinados microorganismos como Escherichia coli y Neisseria meningitidis que serán fagocitados posteriormente por los neutrófilos, que forman parte de la respuesta inmune innata.• Esta deficiencia se caracteriza molecularmente por mutaciones en el gen que codifica para este factor.

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