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- 1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICO BIOLÓGICAS Y FARMACÉUTICAS Unidad de aprendizaje: Inmunología General 6º “D” Profesor: Dr. Jorge Gutiérrez Franco Alumno: Antonio De Jesús Sanchez Jacobo.
- 2. DEFINICIÓN • El término complemento se refiere a un grupo de proteínas séricas que cooperan con los sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo para eliminar agentes patógenos de la sangre y los tejidos. • Al igual que los componentes del sistema de coagulación de la sangre, las proteínas del complemento interactúan entre sí en cascadas catalíticas.
- 3. HISTORIA • La investigación sobre el complemento empezó durante la década de 1890- 1899, cuando Jules Bordet en el Instituto Pasteur en París mostró que el antisuero de oveja contra la bacteria Vibrio cholerae causó lisis (destrucción de membrana) de las bacterias, y que el calentamiento del antisuero destruyó su actividad bacteriolítica. • Resultó sorprendente que la capacidad para lisar las bacterias se restituyó al suero calentado al añadir suero fresco que no contuvo anticuerpos antibacterianos.
- 4. HISTORIA • Durante los años siguientes, ciertos investigadores han descubierto que la acción del complemento es el resultado de interacciones entre un grupo complejo de más de 30 glucoproteínas. • Casi todos los componentes del complemento son sintetizados en el hígado por hepatocitos, aunque algunos también son producidos por otros tipos de células, entre ellos monocitos de la sangre, macrófagos tisulares, fibroblastos y células epiteliales de los tractos gastrointestinal y genitourinario.
- 5. NOMENCLATURA • Componentes con denominaciones a base de números tras la letra “C”, en la ruta clásica, los componentes son (según su orden de actuación): C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. • Muchas de estas proteínas son proenzimas, por lo que requieren de su ruptura proteolítica para su activación, quedando por dicha ruptura 2 subunidades: Fragmento mayor “b” y fragmento menor “a” • Por ejemplo: C3b (mayor) y C3a (menor) • C2a (mayor) y C2b (menor)
- 6. NOMENCLATURA • Las formas inactivas se denominan colocando una letra “i” delante del componente respectivo. • La forma inactiva de C4b es iC4b • En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar “factores” y es principalmente su nomenclatura a base de letras mayúsculas. • Factor B, Factor D, Factor H, etc.
- 7. FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO • Potenciar la respuesta inflamatoria • Opsonización • Dirigir la lisis de las células • Neutralización de ciertos virus • Eliminación de complejos inmunes
- 8. PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Las vías del complemento son iniciadas por proteínas que se unen a agentes patógenos, sea directamente o por medio de un anticuerpo u otra proteína específica para agente patógeno.
- 9. PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Mediadores enzimáticos, activan otras enzimas que generan las proteínas fundamentales de la cascada del complemento, las C3 y C5 convertasas.
- 10. PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO En el momento de activación de la cascada del complemento, varias proteínas son divididas hacia dos fragmentos. Para C3 y C4, los fragmentos más grandes, C3b y C4b, sirven como opsoninas, que aumentan la fagocitosis al unirse a células microbianas y sirven como marcas de unión para células fagocíticas que portan receptores para C3b o C4b.
- 11. PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Algunos fragmentos del complemento pequeño actúan como mediadores inflamatorios. Estos fragmentos aumentan el aporte sanguíneo al área en la cual son liberados, al unirse a receptores sobre células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos de pequeño calibre e inducen un aumento del diámetro capilar.
- 12. PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Las proteínas del complejo de ataque a membrana (mac) se insertan en las membranas celulares de microorganismos invasores y hacen hoyos que dan lugar a lisis del agente patógeno. Los componentes del complemento del mac son C5b, C6, C7, C8 y múltiples copias de C9.
- 13. PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Las proteínas del complemento efectoras pueden marcar un complejo de anticuerpo- antígeno para fagocitosis (opsoninas), iniciar inflamación (anafilatoxinas), o unirse a un agente patógeno y nuclear la formación del MAC. A menudo estos efectores actúan por medio de receptores de complemento sobre células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos.
- 14. PROTEÍNAS INVOLUCRADAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Proteínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover su degradación o evitar su unión a células huésped. Estas proteínas reguladoras comprenden factor I, que degrada C3b, y protectina, que inhibe la formación del mac sobre células huésped.
- 15. PRINCIPALES VIAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO • Existen 3 vías principales de inicio de la cascada del complemento. • Aunque el evento iniciador de cada una de las tres vías de activación del complemento es diferente, todas convergen en la generación de un complejo enzimático capaz de dividir la molécula C3 en dos fragmentos, C3a y C3b. • El segundo grupo de enzimas convertasa de la cascada, C5 convertasas, se forman por la adición de un componente C3b a las C3 convertasas. Las C5 convertasas dividen C5 hacia el mediador inflamatorio, C5a y C5b, que es el factor iniciador del Mac.
- 16. LA VÍA CLÁSICA ES INICIADA POR UNIÓN AANTICUERPO • La etapa inicial de activación involucra los componentes del complemento C1, C2, C3 y C4, que están presentes en el plasma como zimógenos. • Al unirse el antígeno con el anticuerpo se inducen cambios conformacionales en el fragmento Fc que expone un lugar de unión para el componente C1 • Para que se inicie la activación del C1, el C1q debe unirse a dos moléculas de anticuerpo.
- 17. VÍA CLÁSICA • Posteriormente, el C1r rompe el C1s en una enzima parecida a C1s, que tiene dos sustratos, el C2 y el C4. El C1s hidroliza un pequeño fragmento de la cadena a (C4a), dejando libre el lugar de unión del C4b y lo convierte en activo.
- 18. VÍA CLÁSICA
- 19. LA VÍAALTERNATIVA ES INICIADA DE TRES MANERAS • El inicio de la vía alternativa de activación del complemento es independiente de interacciones de anticuerpo-antígeno; así, también se considera que esta vía, al igual que la vía de la lectina, forma parte del sistema inmunitario innato. • Investigaciones recientes han revelado que la vía alternativa puede iniciarse en sí de tres maneras. En el primer modo de inicio que se descubrió, la vía “al ralentí”, se utilizan los cuatro componentes séricos C3, factor B, factor D y properdina
- 20. LA VÍAAL RALENTÍ ALTERNATIVA • La vía al ralentí alternativa es iniciada cuando C3, cuya concentración sérica es alta, pasa por hidrólisis espontánea en su enlace tioéster interno, lo que da la molécula C3(H2O). • Posteriormente en presencia de Mg2+ sérico, se une a otra proteína sérica, el factor B
- 21. LA VÍAAL RALENTÍ ALTERNATIVA • Algunas de las moléculas de C3b recién formadas se unen a superficies microbianas cercanas por medio de sus enlaces tioéster. Estos complejos C3bBb ahora están ubicados en la superficie de la membrana microbiana. Al igual que los complejos C4b2a de la vía clásica, los complejos C3bBb unidos a célula tienen actividad de C3 convertasa.
- 23. LA VÍAALTERNATIVAACTIVADA POR PROPERDINA • Experimentos in vitro demostraron que si moléculas de properdina se fijaron a una superficie artificial y se permitió que interactuaran con componentes del complemento purificados en presencia de Mg2+, , la properdina inmovilizada se unió a C3b y factor B. • Este factor B unido resultó ser susceptible a división por el factor D, y el complejo C3bPBb resultante actuó como una C3 convertasa eficaz,
- 24. LA VÍAALTERNATIVAACTIVADA POR PROTEASA • Hace varias décadas, se mostró que factores proteínicos involucrados en la coagulación de la sangre, como la trombina, podían dividir los componentes C3 y C5 del complemento, in vitro, con la liberación de las anafilatoxinas activas C3a y C5a. • En un modelo de inflamación pulmonar aguda por inmunocomplejos, se mostró que la trombina es capaz de dividir C5, con la liberación de C5a activa. Esta división de C5 mediada por trombina también se demostró en ratones con deleción de C3, en los cuales las C5cconvertasas canónicas posiblemente no podían haberse generado.
- 25. LA VÍA DE LA LECTINA En lugar de depender de anticuerpos para reconocer la amenaza microbiana y para iniciar el proceso de activación del complemento, en esta vía se utilizan lectinas (proteínas que reconocen componentes carbohidrato específicos que se encuentran principalmente sobre superficies microbiana) La lectina de unión a manosa (mbl) se une a disposiciones unidas de residuos de manosa que se encuentran sobre superficies microbianas como las de cepas de bacterias Salmonella, Listeria y Neisseria, hongos como Candida albicans e incluso membranas de ciertos virus, como el HIV-1.
- 26. LA VÍA DE LA LECTINA
- 28. REGULACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO • La protección de células huésped de vertebrados contra daño mediado por complemento es activada por mecanismos reguladores activos generales, pasivos y específicos. • La inestabilidad relativa de muchos componentes del complemento es el primer medio por el cual el huésped se protege a sí mismo contra activación inadvertida de complemento. • Un segundo mecanismo regulador pasivo depende de la diferencia de la composición de carbohidrato de la superficie celular de las células huésped en contraposición con las microbianas.
- 30. BIBLIOGRAFÍA • Carroll M. The complement system in regulation of adaptive immunity. Nat Immunol. 2008, 5: 981-6. • Rupert KL, Moulds JM, Yang Y, Arnett FC, Warren RW, Reveille JD, et al. The molecular basis of complete complement C4A and C4B deficiencies in a systemic lupus erythematosus patient with homozygous C4A and C4B mutant genes. J Immunol. 2005; 169:1570-8. • García JC. El sistema de complemento y sus receptores. México: Facultad de Estudios Superiores Cautitlán; 2010.
Notas del editor
- Por ejemplo diversos componentes del complemento se unen a bacterias y las opsonizan, lo que las hace susceptibles a fagocitosis mediada por receptor por macrófagos. Otras proteínas desencadenan respuestas inflamatorias, constituyen la interfaz con componentes del sistema inmunitario adaptativo, eliminan inmunocomplejos del suero, o eliminan células apoptóticas. La importancia biológica del complemento es recalcada tanto por las consecuencias patológicas de mutaciones en genes que codifican para proteínas del complemento, como por la amplia gama de estrategias que los microorganismos han adquirido por evolución para evadirlas.
- Este dato llevó a Bordet a razonar que la bacteriólisis requería dos sustancias diferentes: Una termoestable la cual fue los anticuerpos específicos estables ante el calor , y un segundo componente termolábil del cual dependió la actividad lítica, a este ultimo lo denomino complemento.
- De modo que el término complemento, abarca glucoproteínas distribuidas entre el plasma sanguíneo y membranas celulares.
- Proenzimas: Es un precursor enzimático inactivo. Para activarse, necesita de un cambio bioquímico en su estructura que le lleve a conformar un centro activo donde pueda realizar la catálisis. Con excepción de la proteína C2
- Estas proteínas inician sus cascadas del complemento respectivas al unirse a moléculas unidas a membrana o solubles particulares. Una vez unidas a su ligando activador, pasan por alteraciones conformacionales que dan lugar a cambios de su actividad biológica. El complejo C1q, lectina de unión (binding) a manosa (mbl) y las ficolinas son ejemplos de componentes del complemento iniciadores.
- Estas proteínas dividen C3 y C5, y liberan componentes activos que median todas las funciones del complemento.
- También atraen otras células al sitio de daño de tejido. Dado que esos efectos pueden ser perjudiciales en exceso, estos fragmentos se llaman anafilatoxinas, lo que significa sustancias que causan anafilaxia (“contra protección”). Los ejemplos son C3a, C5a y C4a.
- Las moléculas receptoras sobre superficies celulares se unen a proteínas del complemento y emiten señales para funciones celulares específicas. Por ejemplo, algunos receptores del complemento, como CR1, se unen a componentes del complemento como C3b sobre la superficie de agentes patógenos, lo que desencadena fagocitosis del agente patógeno unido a C3. Por otra parte también La unión del componente del complemento C5a a receptores C5aR sobre neutrófilos estimula la desgranulación de neutrófilos y la inflamación.
- Las células huésped están protegidas contra lisis mediada por complemento accidental por la presencia de proteínas reguladoras unidas a membrana, así como solubles.
- Como lo comente anteriormente Los dos complejos enzimáticos que dividen los componentes del complemento C3 y C5, respectivamente, se llaman las C3 y C5 convertasas, y ocupan sitios de importancia fundamental en las cascadas del complemento.
- Primero: La vía clásica de activación del complemento se considera parte de la respuesta inmunitaria adaptativa porque empieza con la formación de complejos de antígeno anticuerpo. y sólo los complejos formados por IgM o ciertas subclases de anticuerpos IgG son capaces de activar la vía clásica del complemento “Después del componente C1”: El C1 está en el suero como un complejo macromolecular que consiste en un C1q y dos moléculas de C1r y otras dos de C1s Después de “moléculas de anticuerpo: La unión del C1q a la porción Fc del anticuerpo induce cambios conformacionales en el C1r que lo convierten autocatalíticamente en un enzima esterasa activa.
- El fragmento C4b se une a la superficie de la diana en un lugar próximo al C1, posteriormente la proenzima C2 se une al lugar de la unión de C4b y el C1s que se encuentra cerca corta el fragmento pequeño C2b que difunde en el medio. El complejo así formado, C4b2a, se llama C3 convertasa.
- La C3 convertasa hidroliza muchas moléculas de C3 como podemos observar hidroliza C3a la cual es una anafilatoxina mediadora de la respuesta inflamatoria y C3b el fragmento mayor y fundamental para otro tipo de funciones. Algunas de estas moléculas de C3 se combinan con la C3 convertasa para formar la C5 convertasa.
- También se han identificado otros dos modos de activación de la vía alternativa: uno es iniciado por la proteína properdina, y el otro por proteasas como la trombina y la calicreína.
- “Después de Factor B”: Cuando está unido al complejo C3(H2O), el factor B se hace susceptible a división por una proteasa sérica, el factor D. Este último divide el factor B, lo que libera una subunidad Ba más pequeña, que se difunde, y deja una subunidad Bb catalíticamente activa que permanece unida a C3(H2O). Este complejo formado, se encuentra en la fase luida (esto es, en el plasma, no unido a célula alguna), tiene actividad de C3 convertasa, lo que quiere decir que Divide rápidamente muchas moléculas de C3 hacia C3a y C3b
- “Después de enlaces tioester”: Puesto que el factor B es capaz de unirse a C3b, así como a C3(H2O), el factor B ahora se une a las moléculas de C3b recién fijadas sobre la superficie de la célula microbiana. y de nuevo se torna susceptible a división por el factor D, con la generación de complejos C3bBb. “Después de C3 convertasa": Para aclarar, hay dos C3 convertasas en la vía al ralentí alternativa: una a C3(H2O)Bb de fase luida, que activa la vía, y una C3 convertasa C3bBb unida a membrana. No obstante esta ultima es inestable en tanto no es unida por properdina, una proteína proveniente del suero. Una vez estabilizados por esta proteína, estos complejos de C3 convertasa asociados a célula generan con rapidez grandes cantidades de C3b en la superficie microbiana.
- Como ya lo comente el anterior complejo es inestable en ausencia de properdina (factor P), que se une al complejo C3bBb sobre la membrana y lo estabiliza. La adición de una segunda molécula de C3b al complejo de C3bBb forma la C5 convertasa, que también es estabilizada por el factor P.
- Anteriormente comente que la properdina funcionaba como un factor regulador que estabiliza la C3 convertasa unida a membrana, C3bBb. Sin embargo, datos recientes, demuestran que, además de estabilizar la actividad continua de la vía alternativa, la properdina también puede servir para iniciarla.
- Primero: La vía de la lectina, al igual que la vía clásica, procede por medio de la activación de una C3 convertasa compuesta de C4b y C2a . Después de “La lectina de unión a manosa (MBL): la primera lectina que se demostró que es capaz de iniciar la activación del complemento
- Los receptores de lectina, como MBL, se unen a carbohidratos en la superficie celular microbiana. Una vez fijos a los carbohidratos, se unen a las serina proteasas de la familia MASP (Las cuales en comparación con la vía clásica, cumple la función de las C1s), ya que dividen C2 y C4, con la formación de una C3 convertasa de la vía de la lectina.
- Después de “inadvertida del complemento”: Un ejemplo de esta inestabilidad es que la C3 convertasa de la vía alternativa, C3bBbC3b, tiene una vida media de sólo 5 min antes de que se desintegre, a menos que sea estabilizada por reacción con properdina. Después de “En contraposición con las microbiana”: Por ejemplo, las proteasas de fase fluida que destruyen C3b se unen con mayor eficiencia a células huésped, que portan cifras altas de ácido siálico, que a microbios que tienen cifras significativamente más bajas de este azúcar. Por ende, es probable que cualquier C3b que llegue a posarse sobre una célula huésped sea destruida antes de que pueda efectuar daño importante.
- Además de estos frenos ambientales más pasivos sobre la activación inapropiada del complemento, una serie de proteínas reguladoras activas actúa para inhibir, destruir o afinar en dirección descendente la actividad de proteínas del complemento y sus fragmentos activos.