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Sistema de
Complemento
Barrera Briseño Nancy
Karina
SISTEMA DEL
COMPLEMENTO
Sistema de defensa y limpieza, constituido por una serie de
proteínas solubles que pueden ser activados por Ag o reacciones
Ag-Acs produciendo lisis del microorganismo.
Al activarse y producir la lisis del microorganismo,
simultáneamente liberan moléculas que incrementan la
fagocitosis y amplían los mecanismos de inflamación.
Antecedentes
historicos1890 Paul Ehrlich (Berlin) ideó el termino complemento: Lo definió como la
actividad del suero sanguíneo que complementa la acción del
anticuerpo.
Los distintos mecanismos que se ponen en marcha con la actividad del
complemento complementan y refuerzan los mecanismos inmunologicos de
defensa. No obstante su acción puede ser nociva cuando su activación tiene
lugar en forma extemporanea o cuando se prolonga innecesariamente,
como ocurre en enfermedades autoinmunes.
Jules Bordet del Inst. Pasteur demostró que el antisuero de oveja podía lisar
la bacteria del cólera en presencia de anticuerpos, al mismo tiempo que lo
descubría también Ehrlich en Alemania.
Componentes
El sistema está integrado por 30 proteínas
• 13 del circuito de activación
• 7 del sistema de control
• 19 sirven de receptores a las moléculas originadas durante el
proceso de activación
Constituyen del 5 al 10% de las proteínas presentes en el plasma.
Circulan en el suero como proenzimas inactivas y cuando se activan
sufren fragmentación proteolítica que elimina un segmento inhibidor
y exponen el sitio activo
Nomenclatura
Terminos importantes para
entender el sistema del
complemento
VÍA CLÁSICA
• 11 proteínas que se
denominan factores o
componentes:
• C1q, C1r, C1s,
• C2, C3, C4, C5, C6, C7,
C8 y C9
VÍA ALTERNA
• Factor B
• Factor D
• Properdin o factor P
Los fragmentos peptídicos que se forman por activación de un
componente se indica con letras pequeñas:
• a -se difunden
• b -se unen al Ag y Ac
Ej: C3a y C3b C4a y C4b
• Excepción: C2
En la mayoría de los casos, los segmentos mas pequeños que resultan
de la segmentación de un componente se designa “a’’ y el fragmento
mas grande “b”.
Los segmentos mas grandes se unen al blanco cerca del sitio de
activación.
Los mas pequeños se difunden y pueden precipitar reacciones
inflamatorias. Los segmentos que tienen actividad enzimática se
designan con una línea sobre el numero
Producción de los
factores
• En el hígado: C3, C6, C9, INHC1, properdin y
factor B
• En el bazo: C5 y C8
• Los macrófagos C4 y C3 C2
• Células epiteliales del intestino: C1
• Tejido adiposo: factor D
• Los fibroblastos: C2, C3, C5 y C9
• El riñón: C3 y C4
• Los neumocitos: C3, C9 y factor B
FUNCIONES PRINCIPALES
• Reconoce los complejos Ag-Ac., también polisacáridos y se une a ellos.
• Genera moléculas que al unirse a la membranas de bacterias, actúan
como opsoninas para activar la fagocitosis.
• Lisa células, bacterias, virus y parásitos.
• Unión a receptores del complemento en células del sistema inmunitario
desencadenando inflamación
• Induce la desgranulación de mastocitos
• Depura de la circulación los complejos inmunitarios
• Potencializa la producción de Acs.
El sistema del complemento es eficaz para lisar bacterias gramnegativas, pero las
bacterias grampositivas tienen mecanismos que resisten el daño mediado por el
complemento. porque tienen en su pared celular una capa gruesa de proteoglicano
que impide la inserción del los últimos componentes llamados complejo de ataque
a la membrana.
Algunas bacterias tienen elastasa que inactiva al complemento
VIÁS DE ACTIVACIÓN
4 vías diferentes
• Vía clásica- Se inicia con la unión de Acs. de la
clase Ig.M e Ig.G1, Ig.G2 e Ig.G3 al Ag.
• Vía alternativa- Es activada por moléculas de
microorganismos.
• Vías de las lectinas- Reconoce monosacáridos en
la membrana de microorganismos.
• Vía plaquetaria- La activacción se inicia a partir de
C5 y facilitaría la desgranulación de las plaquetas.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
POR LA VIA CLÁSICA O COMÚN
• Formación de complejo Ag-Ac
• El Ac sufre una modificación en su porción Fc y expone un sitio
de unión para el componente C1
• La IgM, IgG3, IgG1 y la IgG2 activan al complemento
La IgM es la mas activa para combinarse con el C1q, seguido por la
IgG3 y la IgG1 y finalmente la IgG2. La IgG4 no fija el complemento
y las otras Igs tampoco.
Cuando un Ac reacciona con un Ag sufre una modificación en el
segmento Fc de la molécula de Ig. Esto permite que el C1q se una a
esta parte de la molécula.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLASICA
C1 es una proteína multi-subunitaria que contiene tres diferentes proteínas (C1q,
C1r y C1s), se une a la región Fc de las moléculas de anticuerpos IgG e IgM
que han reaccionado con el antígeno.
El enlace de C1 al anticuerpo no ocurre si no está formado el complejo antígeno-
anticuerpo, además el enlace de C1 al anticuerpo requiere de iones de calcio y
magnesio. (N.B. En algunos casos C1 puede enlazarse a agregados de
inmunoglobulinas [como IgG agregada] o a la superficie de ciertos patógenos
aún en ausencia de anticuerpos).
La unión de C1 a los anticuerpos es vía C1q la cual debe enlazar a por lo menos
dos moléculas de anticuerpos para permitir su fijación firme. La unión de C1q
resulta en la activación de C1r que a su vez activa C1s.
RESULTADO: formación de una “C1qrs” activada, la cual es una enzima que
rompe a C4 en los fragmentos C4a y C4b.
Activación de C1
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLASICA
El fragmento C4b se une a la membrana y el fragmento C4a se libera al
medio ambiente. La “C1qrs” activada también actúa sobre C2 y lo
degrada a C2a y C2b. C2a se une a la membrana en asociación con
C4b, y C2b es liberado al medio ambiente.
RESULTADO: El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, que
rompe a C3 en C3a y C3b.
Activación de C4 y C2
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLASICA
El fragmento C3b se une a la membrana en asociación con C4b y
C2a, y el C3a es liberado al microambiente. La generación de C5
convertasa marca el final de la vía clásica.
RESULTADO: El complejo C4bC2aC3b resultante es una C5
convertasa
LA GENERACIÓN DE C5 CONVERTASA MARCA EL FINAL DE LA VÍA
CLÁSICA.
Muchos de los productos de la vía clásica tienen actividades
biológicas importantes que contribuyen a las defensas del
cuerpo. Algunos de estos productos pueden también tener
efectos dañinos si se producen de manera no regulada
Activación de C3
Regulación de la vía clásica
Si la vía clásica no fuera regulada, continuaría la producción e C2b, C3a y C4a. Por
tanto, debe haber alguna vía que regule la actividad de la vía clásica. La Tabla 3
resume las formas por las cuales la vía clásica es regulada.
La importancia de C1-
INH en la regulación de la
vía clásica está
demostrada por el
resultado de una
deficiencia en este
inhibidor.
Las deficiencias de C1-
INH están asociada con el
desarrollo del
angioedema hereditario.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
POR LA VIA ALTERNA
Filogenéticamente más primitiva, su activación fundamental
no es iniciada por inmunoglobulinas, sino por
polisacáridos y estructuras poliméricas similares
(lipopolisacáridos bacterianos, por ejemplo los producidos
por bacilos gram negativos). Esta vía constituye un estado
de activación permanente del componente C3 que genera
C3b.
La vía alterna se inicia con la activación de C3 y requiere de
los Factores B y D y del catión Mg++, todos presentes en
el suero normal.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA
En el suero hay un bajo nivel de hidrólisis espontánea de C3 para producir C3i.
El factor B enlaza a C3i haciéndose susceptible a la acción del factor D, el cual
rompe el Factor B produciendo Bb.
El complejo C3iBb actúa como una C3 convertasa y rompe C3 en C3a y C3b. En
cuanto C3b es formado, el factor B se enlazará a él, y será susceptible de ser
roto por el factor D.
El complejo C3bBb resultante es una C3 convertasa que continuará generando
más C3b, produciéndose una amplificación de la generación de C3b. si este
proceso no para, el resultado podría ser que se consuma todo el C3 del suero.
De manera que la producción espontánea de C3b está estrechamente controlada.
RESULTADO: amplificación de la generación de C3b
Circuito de amplificación de la
formación de C3b
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA
Como el C3b producido espontáneamente se enlaza a las membranas autónomas
del huésped e interactúa con DAF (factor acelerador del decaimiento), el cual
bloquea la asociación del factor B con el C3b, consecuentemente, previene la
formación de la C3 convertasa.
Adicionalmente, DAF acelera la disociación de Bb de C3b en la C3 convertasa que
ya se haya formado, lo que para la producción de C3b adicional.
Algunas células poseen receptor complementario 1 (CR1). El enlace de C3b y CR1
facilita la degradación enzimática de C3b por el factor I. Adicionalmente, el
enlace de la C3 convertasa C3bBb) a CR1 también disocia Bb del complejo.
En células que poseen receptores de complemento, CR1 también juega un papel
en el control en el circuito de amplificación. Finalmente, el factor H puede
enlazar a C3b a una célula o en la fase líquida y facilita la degradación
enzimática de C3b por el factor I.
Controles del Circuito de amplifica
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA
El circuito de amplificación está controlado tanto por el bloqueo de la formación
de la C3 convertasa como por la disociación de la C3 convertasa o por la
digestión enzimática de C3b. La importancia de controlar esta amplificación
está ilustrada en pacientes con deficiencia genética de factor H o factor I.
Estos pacientes tienen un déficit de C3 y esto incrementa su susceptibilidad a
ciertas infecciones.
Controles del Circuito de amplifica
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA
Algunas de las C3b generadas por la C3 convertasa estabilizada cobre la
superficie activadora asociada con el complejo C3bBb par formar un complejo
C3b BbC3b.
Este complejo es una C5 convertasa de la vía alterna. La generación de C5
convertasa es el final de la vía alterna.
La vía alterna puede ser activada por muchas bacterias gram negativas (las más
significativas son: Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoea), ciertos virus
y parásitos, resultando en la lisis de estos organismos. De tal forma que la vía
alterna por la activación de C provee otra manera de protección contra ciertos
patógenos antes que una respuesta de anticuerpos sea montada.
Una deficiencia en los resultados de C3 es una incrementada susceptibilidad a
estos organismo.
La vía alterna puede ser más primitiva que la vía clásica y la de la lectina, que
probablemente derivaron de ella.
Generación de C5 convertasa
La vía alterna provee de un mecanismo de resistencia no específico
a las infecciones sin la participación de anticuerpos, por lo tanto
representa la primera línea de defensa contra un buen número de
agentes infecciosos.
Muchas bacterias gram negativas y algunas gram positivas, ciertos
virus, parásitos, eritrocitos heterólogos, inmunoglobulinas
agregadas (particularmente iga) y algunas otras proteínas (por ej.
Proteasas, productos de la coagulación) pueden activar la vía
alterna.
Una proteína, el factor veneno de cobra (cvf), ha sido ampliamente
estudiado por su habilidad para activar esta vía.
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA DE LA
LECTINA
Es muy similar a la vía clásica.
Es una especie de variante de la ruta clásica, sin embargo se
activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos y por
lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. consiste
esencialmente en una forma distinta de activar los
componentes C2 y C4 de la ruta clásica.
Circuito de amplificación de la
formación de C3b
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA DE LA
LECTINA
Se inicia por el enlace de la lectina de unión de manosa (MBL) a la superficie de las
bacterias que contiene polisacáridos ricos en este carbohidrato.
El enlace de la lectina al patógeno produce la asociación de dos serinas proteasas,
MASP-1 y MASP-2 (proteasas de serina asociadas a MBL). MASP-1 y MASP-2 son
similares a C1r y C1s, respectivamente y MBL es similar a C1q. La formación del
complejo trimolecular MBL/MASP-1/MASP-2 produce la activación de las MASPs y la
subsecuente ruptura de C4 en C4a y C4b.
Circuito de amplificación de la
formación de C3b
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA DE LA
LECTINA
El fragmento C4b se enlaza a la membrana y el fragmento C4a es liberado al medio.
Las MASPs activadas también rompen C2 en C2a y en C2b. C2a se enlaza a la
membrana en asociación con la C4b, mientras que C2b es liberada al
microambiente.
El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, la cual rompe C3 en C3a y
C3b. C3b se enlaza a la membrana en asociación con C4b y C2a, mientras que
C3a es liberado al microambiente.
RESULTADO: El complejo resultante C4bC2aC3b es una C5 convertasa. Con la
generación de C5 convertasa concluye la vía de la lectina.
Circuito de amplificación de la
formación de C3b
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO VÍA DEL ATAQUE A LA
MEMBRANA (LÍTICA)
La C5 convertasa de la vía clásica (C4b2a3b), de la vía de la lectina (C4b2a3b) o
de la vía alterna (C3bBb3b) rompe C5 en C5a y c5b. C5a permanece en la fase
líquida y la C5b se asocia rápidamente con C6 y C7 y se inserta en la
membrana. Subsecuentemente C8 se enlaza, seguida de varias moléculas de
C9.
Las moléculas de C9 forman un poro en la membrana a través del cual el
contenido celular se escapa y ocurre la lisis de la célula. La lisis no se da por
un proceso enzimático, sino que se da a través de un daño físico a la
membrana. El complejo consiste de C5bC6C7C8C9 y es referido como un
complejo de ataque a la membrana (MAC)
Ataque de membrana
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO VÍA DEL ATAQUE A LA
MEMBRANA (LÍTICA)
El C5a generado en la vía lítica tiene varias potentes actividades
biológicas. La más potente es la actividad de anafilatoxin.
Adicionalmente, es un factor quimiotáctico para los neutrófilos y
estimula el estallido respiratorio en ellos y la producción de citocinas
inflamatorias por macrofagos. Sus actividades son controladas por la
inactivación de carboxipeptidasa B (C3-INA).
Algunas de los complejos C5b67 formados pueden disociarse de la
membrana y pasar a la fase fluida. Si esto llega a ocurrir, entonces
este complejo se puede adherir a otra célula cercana y producirle lisis.
El daño a células circundantes propias, se previene con la Proteina S
(vitronectina). La proteína S se une a C5b67 soluble para prevenir su
adhesión a otras células
Ataque de membrana
PRODUCTOS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO CON ACTIVIDAD
BIOLÓGICA
La molécula C2b generada durante la activación del C por la vía clásica es una
procinina que se activa después de ser modificada enzimáticamente por la
plasmina.
La producción excesiva de C2b se previene al limitar la activación de C2 por el
inhibidor de C1q (C1-INH) también conocido como serpina el cual desplaza a
C1rs del complejo C1qrs. La deficiencia genética de C1-INH resulta en una
sobreproducción de C2b y es la causa del edema angioneurótico hereditario.
Producción de Cinina
La activación del complemento resulta en la producción de varias
moléculas biológicamente activas que contribuyen a la
resistencia, anafilaxis e inflamación.
Factores quimiotácticos
C5a y MAC (C5b67) son ambos quimiotácticos. C5a también es un potente
activador de neutrófilos, basófilos y macrófagos e induce la adhesión de
moléculas a las células del endotelio vascular.
PRODUCTOS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO CON ACTIVIDAD
BIOLÓGICA
C4a, C3a y C5a (en orden ascendente de actividad) son anafilatoxinas que causan
la desgranulación de los basófilos/células cebadas y la contracción de
músculo liso. Los efectos indeseables de estos péptidos son controlados la
carboxipeptidasa B(C3a-INA).
Opsoninas
C3b y C4b en la superficie de los microorganismos se unen al receptor C (CR1)
de las células fagocíticas y promueven la fagocitosis.
Otros productos de la activación de C
Los productos de la degradación de C3 (iC3b, C3d y C3e) también se unen a
diferentes células a través de distintos receptores y modulan sus funciones.
Anafilatoxinas
DEFICIENCIAS
En suma, el sistema del complemento participa tanto en la resistencia específica
como no-específica y genera numerosos productos de importancia biológica y
patofisiológica Se conocen las deficiencias genéticas de la mayoría de los
componentes individuales del complemento, sin embargo, la deficiencia de C3
es la más seria y fatal. Las deficiencias de complemento también se presentan en
enfermedades por complejos inmunes (por ej. el lupus eritematoso sistémico) y
en las infecciones bacterianas, virales y parasitarias agudas y crónicas
Sistema del complemento

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Sistema del complemento

  • 2. SISTEMA DEL COMPLEMENTO Sistema de defensa y limpieza, constituido por una serie de proteínas solubles que pueden ser activados por Ag o reacciones Ag-Acs produciendo lisis del microorganismo. Al activarse y producir la lisis del microorganismo, simultáneamente liberan moléculas que incrementan la fagocitosis y amplían los mecanismos de inflamación.
  • 3. Antecedentes historicos1890 Paul Ehrlich (Berlin) ideó el termino complemento: Lo definió como la actividad del suero sanguíneo que complementa la acción del anticuerpo. Los distintos mecanismos que se ponen en marcha con la actividad del complemento complementan y refuerzan los mecanismos inmunologicos de defensa. No obstante su acción puede ser nociva cuando su activación tiene lugar en forma extemporanea o cuando se prolonga innecesariamente, como ocurre en enfermedades autoinmunes. Jules Bordet del Inst. Pasteur demostró que el antisuero de oveja podía lisar la bacteria del cólera en presencia de anticuerpos, al mismo tiempo que lo descubría también Ehrlich en Alemania.
  • 4. Componentes El sistema está integrado por 30 proteínas • 13 del circuito de activación • 7 del sistema de control • 19 sirven de receptores a las moléculas originadas durante el proceso de activación Constituyen del 5 al 10% de las proteínas presentes en el plasma. Circulan en el suero como proenzimas inactivas y cuando se activan sufren fragmentación proteolítica que elimina un segmento inhibidor y exponen el sitio activo
  • 6. VÍA CLÁSICA • 11 proteínas que se denominan factores o componentes: • C1q, C1r, C1s, • C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9 VÍA ALTERNA • Factor B • Factor D • Properdin o factor P
  • 7. Los fragmentos peptídicos que se forman por activación de un componente se indica con letras pequeñas: • a -se difunden • b -se unen al Ag y Ac Ej: C3a y C3b C4a y C4b • Excepción: C2 En la mayoría de los casos, los segmentos mas pequeños que resultan de la segmentación de un componente se designa “a’’ y el fragmento mas grande “b”. Los segmentos mas grandes se unen al blanco cerca del sitio de activación. Los mas pequeños se difunden y pueden precipitar reacciones inflamatorias. Los segmentos que tienen actividad enzimática se designan con una línea sobre el numero
  • 8.
  • 9. Producción de los factores • En el hígado: C3, C6, C9, INHC1, properdin y factor B • En el bazo: C5 y C8 • Los macrófagos C4 y C3 C2 • Células epiteliales del intestino: C1 • Tejido adiposo: factor D • Los fibroblastos: C2, C3, C5 y C9 • El riñón: C3 y C4 • Los neumocitos: C3, C9 y factor B
  • 10. FUNCIONES PRINCIPALES • Reconoce los complejos Ag-Ac., también polisacáridos y se une a ellos. • Genera moléculas que al unirse a la membranas de bacterias, actúan como opsoninas para activar la fagocitosis. • Lisa células, bacterias, virus y parásitos. • Unión a receptores del complemento en células del sistema inmunitario desencadenando inflamación • Induce la desgranulación de mastocitos • Depura de la circulación los complejos inmunitarios • Potencializa la producción de Acs. El sistema del complemento es eficaz para lisar bacterias gramnegativas, pero las bacterias grampositivas tienen mecanismos que resisten el daño mediado por el complemento. porque tienen en su pared celular una capa gruesa de proteoglicano que impide la inserción del los últimos componentes llamados complejo de ataque a la membrana. Algunas bacterias tienen elastasa que inactiva al complemento
  • 11. VIÁS DE ACTIVACIÓN 4 vías diferentes • Vía clásica- Se inicia con la unión de Acs. de la clase Ig.M e Ig.G1, Ig.G2 e Ig.G3 al Ag. • Vía alternativa- Es activada por moléculas de microorganismos. • Vías de las lectinas- Reconoce monosacáridos en la membrana de microorganismos. • Vía plaquetaria- La activacción se inicia a partir de C5 y facilitaría la desgranulación de las plaquetas.
  • 12. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLÁSICA O COMÚN • Formación de complejo Ag-Ac • El Ac sufre una modificación en su porción Fc y expone un sitio de unión para el componente C1 • La IgM, IgG3, IgG1 y la IgG2 activan al complemento La IgM es la mas activa para combinarse con el C1q, seguido por la IgG3 y la IgG1 y finalmente la IgG2. La IgG4 no fija el complemento y las otras Igs tampoco. Cuando un Ac reacciona con un Ag sufre una modificación en el segmento Fc de la molécula de Ig. Esto permite que el C1q se una a esta parte de la molécula.
  • 13. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLASICA C1 es una proteína multi-subunitaria que contiene tres diferentes proteínas (C1q, C1r y C1s), se une a la región Fc de las moléculas de anticuerpos IgG e IgM que han reaccionado con el antígeno. El enlace de C1 al anticuerpo no ocurre si no está formado el complejo antígeno- anticuerpo, además el enlace de C1 al anticuerpo requiere de iones de calcio y magnesio. (N.B. En algunos casos C1 puede enlazarse a agregados de inmunoglobulinas [como IgG agregada] o a la superficie de ciertos patógenos aún en ausencia de anticuerpos). La unión de C1 a los anticuerpos es vía C1q la cual debe enlazar a por lo menos dos moléculas de anticuerpos para permitir su fijación firme. La unión de C1q resulta en la activación de C1r que a su vez activa C1s. RESULTADO: formación de una “C1qrs” activada, la cual es una enzima que rompe a C4 en los fragmentos C4a y C4b. Activación de C1
  • 14.
  • 15. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLASICA El fragmento C4b se une a la membrana y el fragmento C4a se libera al medio ambiente. La “C1qrs” activada también actúa sobre C2 y lo degrada a C2a y C2b. C2a se une a la membrana en asociación con C4b, y C2b es liberado al medio ambiente. RESULTADO: El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, que rompe a C3 en C3a y C3b. Activación de C4 y C2
  • 16.
  • 17. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLASICA El fragmento C3b se une a la membrana en asociación con C4b y C2a, y el C3a es liberado al microambiente. La generación de C5 convertasa marca el final de la vía clásica. RESULTADO: El complejo C4bC2aC3b resultante es una C5 convertasa LA GENERACIÓN DE C5 CONVERTASA MARCA EL FINAL DE LA VÍA CLÁSICA. Muchos de los productos de la vía clásica tienen actividades biológicas importantes que contribuyen a las defensas del cuerpo. Algunos de estos productos pueden también tener efectos dañinos si se producen de manera no regulada Activación de C3
  • 18.
  • 19.
  • 20. Regulación de la vía clásica Si la vía clásica no fuera regulada, continuaría la producción e C2b, C3a y C4a. Por tanto, debe haber alguna vía que regule la actividad de la vía clásica. La Tabla 3 resume las formas por las cuales la vía clásica es regulada. La importancia de C1- INH en la regulación de la vía clásica está demostrada por el resultado de una deficiencia en este inhibidor. Las deficiencias de C1- INH están asociada con el desarrollo del angioedema hereditario.
  • 21. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA Filogenéticamente más primitiva, su activación fundamental no es iniciada por inmunoglobulinas, sino por polisacáridos y estructuras poliméricas similares (lipopolisacáridos bacterianos, por ejemplo los producidos por bacilos gram negativos). Esta vía constituye un estado de activación permanente del componente C3 que genera C3b. La vía alterna se inicia con la activación de C3 y requiere de los Factores B y D y del catión Mg++, todos presentes en el suero normal.
  • 22. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA En el suero hay un bajo nivel de hidrólisis espontánea de C3 para producir C3i. El factor B enlaza a C3i haciéndose susceptible a la acción del factor D, el cual rompe el Factor B produciendo Bb. El complejo C3iBb actúa como una C3 convertasa y rompe C3 en C3a y C3b. En cuanto C3b es formado, el factor B se enlazará a él, y será susceptible de ser roto por el factor D. El complejo C3bBb resultante es una C3 convertasa que continuará generando más C3b, produciéndose una amplificación de la generación de C3b. si este proceso no para, el resultado podría ser que se consuma todo el C3 del suero. De manera que la producción espontánea de C3b está estrechamente controlada. RESULTADO: amplificación de la generación de C3b Circuito de amplificación de la formación de C3b
  • 23.
  • 24. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA Como el C3b producido espontáneamente se enlaza a las membranas autónomas del huésped e interactúa con DAF (factor acelerador del decaimiento), el cual bloquea la asociación del factor B con el C3b, consecuentemente, previene la formación de la C3 convertasa. Adicionalmente, DAF acelera la disociación de Bb de C3b en la C3 convertasa que ya se haya formado, lo que para la producción de C3b adicional. Algunas células poseen receptor complementario 1 (CR1). El enlace de C3b y CR1 facilita la degradación enzimática de C3b por el factor I. Adicionalmente, el enlace de la C3 convertasa C3bBb) a CR1 también disocia Bb del complejo. En células que poseen receptores de complemento, CR1 también juega un papel en el control en el circuito de amplificación. Finalmente, el factor H puede enlazar a C3b a una célula o en la fase líquida y facilita la degradación enzimática de C3b por el factor I. Controles del Circuito de amplifica
  • 25. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA El circuito de amplificación está controlado tanto por el bloqueo de la formación de la C3 convertasa como por la disociación de la C3 convertasa o por la digestión enzimática de C3b. La importancia de controlar esta amplificación está ilustrada en pacientes con deficiencia genética de factor H o factor I. Estos pacientes tienen un déficit de C3 y esto incrementa su susceptibilidad a ciertas infecciones. Controles del Circuito de amplifica
  • 26. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA ALTERNA Algunas de las C3b generadas por la C3 convertasa estabilizada cobre la superficie activadora asociada con el complejo C3bBb par formar un complejo C3b BbC3b. Este complejo es una C5 convertasa de la vía alterna. La generación de C5 convertasa es el final de la vía alterna. La vía alterna puede ser activada por muchas bacterias gram negativas (las más significativas son: Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoea), ciertos virus y parásitos, resultando en la lisis de estos organismos. De tal forma que la vía alterna por la activación de C provee otra manera de protección contra ciertos patógenos antes que una respuesta de anticuerpos sea montada. Una deficiencia en los resultados de C3 es una incrementada susceptibilidad a estos organismo. La vía alterna puede ser más primitiva que la vía clásica y la de la lectina, que probablemente derivaron de ella. Generación de C5 convertasa
  • 27. La vía alterna provee de un mecanismo de resistencia no específico a las infecciones sin la participación de anticuerpos, por lo tanto representa la primera línea de defensa contra un buen número de agentes infecciosos. Muchas bacterias gram negativas y algunas gram positivas, ciertos virus, parásitos, eritrocitos heterólogos, inmunoglobulinas agregadas (particularmente iga) y algunas otras proteínas (por ej. Proteasas, productos de la coagulación) pueden activar la vía alterna. Una proteína, el factor veneno de cobra (cvf), ha sido ampliamente estudiado por su habilidad para activar esta vía.
  • 28. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA DE LA LECTINA Es muy similar a la vía clásica. Es una especie de variante de la ruta clásica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. consiste esencialmente en una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de la ruta clásica. Circuito de amplificación de la formación de C3b
  • 29. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA DE LA LECTINA Se inicia por el enlace de la lectina de unión de manosa (MBL) a la superficie de las bacterias que contiene polisacáridos ricos en este carbohidrato. El enlace de la lectina al patógeno produce la asociación de dos serinas proteasas, MASP-1 y MASP-2 (proteasas de serina asociadas a MBL). MASP-1 y MASP-2 son similares a C1r y C1s, respectivamente y MBL es similar a C1q. La formación del complejo trimolecular MBL/MASP-1/MASP-2 produce la activación de las MASPs y la subsecuente ruptura de C4 en C4a y C4b. Circuito de amplificación de la formación de C3b
  • 30. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO POR LA VIA DE LA LECTINA El fragmento C4b se enlaza a la membrana y el fragmento C4a es liberado al medio. Las MASPs activadas también rompen C2 en C2a y en C2b. C2a se enlaza a la membrana en asociación con la C4b, mientras que C2b es liberada al microambiente. El complejo C4bC2a resultante es una C3 convertasa, la cual rompe C3 en C3a y C3b. C3b se enlaza a la membrana en asociación con C4b y C2a, mientras que C3a es liberado al microambiente. RESULTADO: El complejo resultante C4bC2aC3b es una C5 convertasa. Con la generación de C5 convertasa concluye la vía de la lectina. Circuito de amplificación de la formación de C3b
  • 31.
  • 32. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO VÍA DEL ATAQUE A LA MEMBRANA (LÍTICA) La C5 convertasa de la vía clásica (C4b2a3b), de la vía de la lectina (C4b2a3b) o de la vía alterna (C3bBb3b) rompe C5 en C5a y c5b. C5a permanece en la fase líquida y la C5b se asocia rápidamente con C6 y C7 y se inserta en la membrana. Subsecuentemente C8 se enlaza, seguida de varias moléculas de C9. Las moléculas de C9 forman un poro en la membrana a través del cual el contenido celular se escapa y ocurre la lisis de la célula. La lisis no se da por un proceso enzimático, sino que se da a través de un daño físico a la membrana. El complejo consiste de C5bC6C7C8C9 y es referido como un complejo de ataque a la membrana (MAC) Ataque de membrana
  • 33.
  • 34. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO VÍA DEL ATAQUE A LA MEMBRANA (LÍTICA) El C5a generado en la vía lítica tiene varias potentes actividades biológicas. La más potente es la actividad de anafilatoxin. Adicionalmente, es un factor quimiotáctico para los neutrófilos y estimula el estallido respiratorio en ellos y la producción de citocinas inflamatorias por macrofagos. Sus actividades son controladas por la inactivación de carboxipeptidasa B (C3-INA). Algunas de los complejos C5b67 formados pueden disociarse de la membrana y pasar a la fase fluida. Si esto llega a ocurrir, entonces este complejo se puede adherir a otra célula cercana y producirle lisis. El daño a células circundantes propias, se previene con la Proteina S (vitronectina). La proteína S se une a C5b67 soluble para prevenir su adhesión a otras células Ataque de membrana
  • 35.
  • 36. PRODUCTOS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA La molécula C2b generada durante la activación del C por la vía clásica es una procinina que se activa después de ser modificada enzimáticamente por la plasmina. La producción excesiva de C2b se previene al limitar la activación de C2 por el inhibidor de C1q (C1-INH) también conocido como serpina el cual desplaza a C1rs del complejo C1qrs. La deficiencia genética de C1-INH resulta en una sobreproducción de C2b y es la causa del edema angioneurótico hereditario. Producción de Cinina La activación del complemento resulta en la producción de varias moléculas biológicamente activas que contribuyen a la resistencia, anafilaxis e inflamación. Factores quimiotácticos C5a y MAC (C5b67) son ambos quimiotácticos. C5a también es un potente activador de neutrófilos, basófilos y macrófagos e induce la adhesión de moléculas a las células del endotelio vascular.
  • 37. PRODUCTOS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA C4a, C3a y C5a (en orden ascendente de actividad) son anafilatoxinas que causan la desgranulación de los basófilos/células cebadas y la contracción de músculo liso. Los efectos indeseables de estos péptidos son controlados la carboxipeptidasa B(C3a-INA). Opsoninas C3b y C4b en la superficie de los microorganismos se unen al receptor C (CR1) de las células fagocíticas y promueven la fagocitosis. Otros productos de la activación de C Los productos de la degradación de C3 (iC3b, C3d y C3e) también se unen a diferentes células a través de distintos receptores y modulan sus funciones. Anafilatoxinas
  • 38.
  • 39. DEFICIENCIAS En suma, el sistema del complemento participa tanto en la resistencia específica como no-específica y genera numerosos productos de importancia biológica y patofisiológica Se conocen las deficiencias genéticas de la mayoría de los componentes individuales del complemento, sin embargo, la deficiencia de C3 es la más seria y fatal. Las deficiencias de complemento también se presentan en enfermedades por complejos inmunes (por ej. el lupus eritematoso sistémico) y en las infecciones bacterianas, virales y parasitarias agudas y crónicas