clase de hoy

1. Comunicación Intercelular

2. ¿Cómo se comunican las células
entre ellas?
Las células perciben una variedad de factores físicos ó
químicos desde el medio ambiente ò desde el medio interno y
responden en forma coordinada y característica. Por ejemplo
las células beta del páncreas percibe los cambios en la
concentración de glucosa y responden secretando Insulina,
esta hormona disminuye los niveles de glucosa actuando en
una variedad de células.
El músculo se contrae en respuesta a un estímulo .Esta
informaciòn recibida por las cèlulas es traducida y genera
una respuesta celular especìfica para ese estìmulo.
¿Cómo se comunican las células entre ellas ?:
Principalmente a través de señales químicas, que
pueden ser moléculas simples ó complejas,

4. Neuroendocrina :Neuronas que liberan NT a la sangre
Ej: ( neuronas hipotalámicas peptidérgicas)
Neuronas que liberan NT en las sinapsisNeurotransmisión :
Endocrina : Células que liberan hormonas a la sangre
actúan sobre tejidos cercanos o distantes ( telecrina )
ej: H. hipofisiarias
Paracrina : actúan sobre células vecinas ( somatostatina )
Autocrina : hormonas que salen de la célula y actúan sobre
las mismas células que la producen.
Intracrina: células producen hormonas que actúan dentro de
la misma célula.
Vías de comunicación intercelular

5. E
F
E
C
T
O
R
Célula target
Señales: Químicas
físicas, eléctricas
RECEPTOR TRADUCCIÓN
Respuesta
celular

6. RECEPTOR
Moléculas especializadas que reconocen una señal específica, y
gatillan una cadena de eventos destinados a producir una
respuesta específica
TRADUCCIÓN
EFECTOR:MAQUINARIA CELULAR QUE PRODUCE LA RESPUESTA
Enzimas, genoma, gránulos secretores, etc...
Mecanismos moleculares que convierten la interacción entre el
receptor y la señal en cambios bioquímicos dentro de la célula
target
Respuesta celular: Específica para cada tipo de célula de acuerdo
a sus características genómicas:
Secreción, contracción ó relajación muscular, división celular
ó diferenciación, crecimiento, etc.....

7. • La superficie celular
alberga un gran número
de proteínas encargadas
del reconocimiento de
señales químicas de
muy diverso tipo.
Existen receptores
hormonales, de
neurotransmisores, de
anticuerpos, de virus, de
bacterias, etc. En
muchos casos, los
ligandos que reconoce
el receptor ( hormonas y
neurotransmisores) son,
a su vez, de naturaleza
proteica

8. Tipos de receptores celulares de
superficie.
(A) Receptores ligados a canales iónicos
(B) receptores ligados a proteína G
(C) Receptores ligados a enzimas
Tipos de receptores

9. 4.- Receptores con actividad enzimática
1.- Canales iónicos activados por voltaje
2.- Receptor acoplado a canales iónicos
(INOTRÓPICOS)
3.- Receptor acoplado a proteínas G
(Guanine,nucleotide,binding proteins)
(METABOTRÓPICO)
Receptores en la membrana celular
(Proteínas de transmembrana)

11. - +
+
+
+
+
+
-
-
-
-
-
ligando
+
-
Canales de Na+
neuronas
Acetilcolina en
Receptor Nicotínico
Modos de Interaccion de Ligandos con la célula blanco
Canal- iónico activado
por voltaje
Canal- iónico activado
por ligando
Receptor acoplado
a proteínas G
-
-
-
R
G
2°mensajero
Catecolaminas,
acetilcolina...
Receptor con
actividad enzimática
R
enzima
Insulina , factores
de crecimiento

12. MECANISMO DE COMUNICACIÓN
CELULAR

13. -
enzima
Fosforilan
Proteinas
2°mensajero
.- Receptor acoplado a Proteínas Gs mecanismo de traducción de la señal
Citoplasma
-
-
-
G
Efector
R
Proteinas
Kinasas
Canal iónico
Enzima
R.fisiològicas
Activacion proteina G

15. Vías de transducción de señales de las células de los mamíferos
Vías de transducción de señales de las células de los mamíferos en las que participan
proteincinasas. PK-A, proteincinasa dependiente de AMP cIclico; PK-C, proteincinasa C; PK-G,
proteincinasa dependiente de GMP cíclico; X, vías de señales en las que Ia activación de un
receptor de membrana que fosforila las proteínas en los residuos de tirosina produce Ia activación
de una o más proteincinasas de Ia célula que fosforilan residuos de serina o treonina.
(Adaptada de Cohen P: Trends Biochem Sci 17:408, 1992.)

16. Cascada de transducción de señales
• Cascada de transducción
de señales por Ia cual un
ligando extracelular,
como una hormona
peptIdica, puede unirse a
su receptor para activar
una proteína G y, a través
de Ia cascada, activar o
inactivar un canal iónico,
una proteincinasa o una
fosfolipasa.
• Los tres cuadros
sombreados de Ia
derecha contienen los
principales miembros de
las categorías con las que
se relacionan, a las que se
unen con líneas
horizontales
discontinuas.

17. Número de moléculas implicadas en la señalización

18. Ciclo de actividad de una proteína que tiene
GTP (proteína G).
• La forma inactivada de Ia
proteína G (cIrculo azul)
liga GDP.
• La Iiberación del GDP y Ia
union de GTP origina Ia
activación de Ia proteína G
(rombo verde).
• La hidrólisis del GTP
ligado ocasiona Ia
inactivación de Ia proteIna
G (cIrculo azul).
Pi, fosfato inorgánico.

19. TIPOS DE MECANISMOS
1.- Mecanismos de la Adenilciclasa y la Fosfolipasa C
• Formación del complejo ligando-receptor
• El complejo se acopla a proteínas efectoras G
• La activación de las proteínas efectoras producen un
segundo mensajero cAMP o IP3
• Los mecanismos principales son: Adenilciclasa con
cAMP; fosfolipasa C con IP3|Ca++, como segundos
mensajeros.
2.- Mecanismo de las hormonas esteroide.

20. Mecanismo de la adenililciclasa

21. Mecanismo de activación de
un receptor acoplado a
proteína G

22. PROTEÍNA G
• Son una Familia de proteínas de membrana que
acoplan los receptores hormonales con enzimas
efectoras, es decir, son “interruptores moleculares”.
• Son proteínas con tres subunidades (A, B. G). La A se
une a GTP y se activa y si se une a GDP esta inactiva.
• Las proteínas G pueden ser estimuladoras o
inhibidoras de la enzima según A sea E ó I.

23. PROTEÍNA G

25. Proteína Gs y Gi
• Los receptores para los agonistas
que producen una estimulación de
la adenilil-ciclasa activan Ia Gs,
cuya subunidad alfa, (verde) se
disocia de Beta-Gama y entonces
interacciona con Ia adenilil-ciclasa
para estimularla.
• Los receptores para los agonistas
que provocan inhibición de Ia
adenilil-ciclasa activan Ia Gi, cuya
subunidad alfa (amarillo) inhibe a
esta última.

27. ATP Y AMPc
Adenililciclasa

28. Activación de una proteina Kinasa dependiente de cAMP (PKA)

29. La PK A fosforila las enzimas que
desfosforila la Insulina

30. MECANISMO DE ADENILILCICLASA
• 1. El ligando (H) se une a su receptor lo que provoca
se libere GDP y se reemplace por GTP en A de la
proteína G.
• 2. La subunidad A se desprende y se desplaza por la
membrana y se une a la adenililciclasa que se activa
• 3. La adenililciclasa cataliza la conversión de ATP en
cAMP que sirve como segundo mensajero.
• 4. El cAMP activa la proteincinasa A y la fosforilación
de proteínas intracelulares, las que ejecutan las
acciones fisiológicas finales.

31. • Modelo de
activación de lipasa
sensible a hormona
epinefrina. La epinefrina
se une a su receptor y lleva
a la activación de la adenil-
ciclasa. El incremento del
cAMP resultante activa a la
PKA que entonces es
fosforilada y activa a la
lipasa sensible a hormona.
La lipasa sensible a
hormona hidroliza a los
ácidos grasos de los TG y
digliceridos. El acido graso
final es liberado de los
monogliceridos por acción
de la monoglicerol lipasa,
una enzima activa en
ausencia de la estimulación
hormonal.

32. Mecanismo de la fosfolipasa C

36. Señalización vía IP3
= O Fosfatil inositol
4,5 bifosfato

37. MECANISMO DE LA FOSFOLIPASA C
• 1. El Ligando se une a su receptor, lo que produce
que A libere GDP y se una a GTP separándose la
subunidad de la proteína G.
• 2. El complejo Ae-GTP se desplaza y se une a
fosfolipasa C la que activa.
• 3. La fosfolipasa cataliza la liberación de diacilglicerol
e inositoltrifosfato (IP3) del fosfatidilinositol difosfato
(PIP2).
• 4. El IP3 libera Ca++ del retículo, este y el
diacilglicerol activan la proteincinasa C que fosforila
proteínas y produce las acciones fisiológicas.

38. • Fosfolipasa C y
vías involucradas
en la regulación
de la glicógeno
fosforilasa por la
activación de los
receptores alfa a-
adrenérgicos..
PLC-γ es fosfolipasa
C-γ. El sustrato para la
PLC-γ es el
fosfatidilinositol-4,5-
bifosfato (PIP2
) y sus
productos son el
inositol trifosfato (IP3
) y
el diacilglicerol (DAG).
"+ve" se refiere a un
efecto positivo.

39. • Esquema de la vía de activación de la proteína
cinasa dependiente de cAMP (AMP). En este
ejemplo el glucagón se une a su receptor en la
superficie de la célula y de esta forma lo activa.
La activación del receptor esta acoplada a la
activación de las proteínas G asociadas al
receptor (proteínas que se unen e hidrolizan al
GTP) compuesta de 3 subunidades. Luego de la
activación la subunidad alpha se disocia para
unirse y activar a la adenilciclasa. La
adenilciclasa entonces convierte al ATP en
cAMP. El cAMP producido se une a las
subunidades regulatorias de la PKA lo que lleva
a la disociación de las subunidades catalíticas
de esta enzima. Las subunidades catalíticas
están inactivas hasta que se disocian de las
subunidades regulatorias. Una vez liberadas las
subunidades catalíticas de la PKA fosforilan
numerosos sustratos utilizando al ATP como un
donador de fosfatos.

40. Cuando glucagón se
une a su receptor en
hepatocitos el
aumento resultante en
actividad de PKA
conduce a la
fosforilación de la
glicógeno sintasa
aumento directamente
por PKA, así como a
través de la activación
mediada por PKA de
la fosforilasa quinasa
(PhK). Además, los
efectos glucagón un
aumento en la
actividad de la caseína
kinasa II (CK-II). Por lo
tanto, el efecto neto de
la acción de glucagón
en hepatocitos es la
activación de tres
quinasas
Regulación síntesis de glicógeno

41. Las proteincinasas dependientes de Ia calmodulina
CaM, calmodulina; CaMKIII, cinasa lll dependiente de calmodulina; IP3, inositol 1,4,5-
trifosfato; MLCK, cinasa de Ia cadena ligera de miosina; PhosK, fosforilasa-cinasa; PLC,
fosfolipasa C. (Adaptada de Schulman Curr Opin Cell Biol 5:247, 1993.)
Las proteincinasas
dependientes de Ia
calmodulina exclusivas
fosforilan proteínas
efectoras específicas.
Las proteincinasas
dependientes de Ia
calmodulina
multifuncionales
fosforilan multiples
proteínas del núcleo o
del citoesqueleto o
proteínas de Ia
membrana.

42. Familia de las proteincinasas
Familia de las proteincinasas. Todas las proteincinasas conocidas comparten un núcleo
catalítico común (azul) que contiene dominios de unión a ATP y a péptidos y una zona
activa donde se produce Ia transferencia del fosfato.
Los residuos conservados están alineados en Ia lisina 72 (círculos azules), eI aspartato
184 (cuadrados azules) y el bucle rico en glicina (rectángulos azules) de Ia subunidad
catalítica de Ia proteincinasa dependiente de AMP cIclico.
Las regiones importantes para Ia regulación aparecen en naranja. El segmento
transmembrana del receptor del factor de crecimiento epdérmico (EGF) aparece
punteado.
Las zonas de miristilación están indicadas con una m. Un residuo de ácido mirIstico
undo de forma covalente colabora a anclar Ia proteincinasa a Ia membrana plasmática.
(Adaptada de Taylor S y cols.: Anin. Rev Cell Biol 8:429, 1992.)

43. RECEPTOR
NUCLEAR
H.corteza
adrenal,
H sexuales
Vitamina D
H,tiroídeas

44. Tirosincinasas y control de la proliferación celular
• La cascada de Ia MAP cinasa
participa en las respuestas de
proliferación celular provocadas por
agonistas que estimulan Ia
proteincinasa C y por factores de
crecimiento que activan los
receptores de Ia tirosina-
proteincinasa de Ia membrana.
• La MAP-cinasa-cinasa-cinasa se
puede activar a través de Ia proteína
Ras activada o por Ia proteincinasa C.
• La cascada produce Ia fosforilación y
activación de Ia MAP cinasa, que a su
vez fosforila los factores de
transcripción, los sustratos proteicos
y otras proteincinasas importantes
para provocar Ia proliferación y otras
respuestas celulares.
MAP=Proteincinasa activada por mitogenos.
Ras= proteína monomérica que liga GTP.

45. Acción a través de receptores Tirosinacinasa
• Acción de Ia insulina sobre las células. La
unión de Ia insulina a su receptor provoca Ia
autofosforilación de receptor, que pasa a
actuar como una tirosincinasa que fosforila
tirosinas en los sustratos del receptor de
insulina. Como consecuencia, estos sustratos
fosforilan los residuos de serina y treonina
en otras proteínas y enzimas.
• En último término se activan o inactivan
numerosas enzimas objetivo y el resultado
final es un desplazamiento del metabolismo
de Ia glucosa hacia glucógeno y piruvato.
• El transportador de glucosa GLUT4 se
recluta hacia Ia membrana plasmática,
donde facilita Ia entrada de glucosa en Ia
célula.
• También se facilita Ia entrada a Ia célula de
aminoácidos, potasio, magnesio y fosfato
por otros mecanismos.
• Se induce o se suprime Ia síntesis de diversas
enzimas y se regula el crecimiento celular a
través de moléculas transductoras que
modulan Ia expresión génica. Participan
multiples moléculas intermediarias.
ERI,=Elementos reguladores de insulina

46. Otros receptores de factores de crecimiento que
forman complejos con tirosincinasas intracelulares
• Los receptores para Ia hormona de
crecimiento (GH) no tienen una
actividad tirosincinasa intrínseca.
• El receptor se dimeriza en respuesta
a Ia unión de GH.
• El receptor dimérico se une a una o
más tirosincinasas JAK, que se
fosforilan a sí mismas y al receptor.
• Las tirosincinasas STAT se unen al
complejo y son fosforiladas. Las STAT
fosforiladas se disocian como
dImeros que se traslocan al núcleo,
donde fosforilan factores de
transcripción nucleares claves.
JAK= Tirosincinasa de la familia JANUS.
STAT= Familia de transductores de señales y activadores de transcripción.

47. Proteinfosfatasas
Las proteinfosfatasas deshacen el
trabajo de las proteincinasas

49. Proteinfosfatasas
• El grado de fosforilación de una proteína regulada es el
resultado de las actividades de la proteincinasa que
fosforila esa proteína y de la proteinfosfatasa que la
desfosforila.
• Además de los diferentes tipos de proteincinasas
comentados, todas las células también contienen
proteinfosfatasas cuya tarea es revertir los efectos de la
fosforilación de las proteínas.
• Las proteinfosfatasas se clasifican en serina-treonina-
proteinfosfatasas y tirosina-proteinfosfatasas.

50. Serina-treonina-proteinfosfatasas
Ácido ocadaico: ác. graso de dinoflagelados marinos

51. Tirosina-proteinfosfatasas
• Cuatro de entre las más de sesenta y
cinco tirosina-proteinfosfatasas
(PTPasa) conocidas.
• La PTPasa lB de Ia placenta humana y
Ia PTPasa de los linfocitos T humanos
son pequeñas PTPasa citosólicas.
• CD45 (el antIgeno común de los
leucocitos) y LAR (Ia proteína
relacionada con el antígeno común
de los leucocitos) son PTPasa de
transmembrana.
• Los segmentos citosólicos de cada
proteína coloreados en naranja son
los dominios catalíticos de Ia PTPasa.
(Adaptada de Tonks NK, Charbonneau H: Trends
Biochem Sd 14:497, 1989.)

52. MECANISMO DE H ESTEROIDES Y
TIROIDEAS

53. Mecanismo de acción de Ia vitamina Dy de las
hormonas esteroideas y tiroideas.
• La hormona se combina con un
receptor proteico nuclear.
• La porción carboxiterminal del
receptor varia para cada hormona. Su
porción media es muy similar para
todas ellas y contiene apéndices
digitiformes de unión de ADN.
• La unión del complejo hormona-
receptor a los elementos de
regulación hormonal de las moléculas
de ADN, a menudo favorecida por
cofactores de transcripción nuclear,
estimula o suprime Ia transcripción
de los genes de destino. El resultado
es el aumento o una disminución de
Ia síntesis de proteínas celulares.

54. Las acciones intracelulares de las hormonas tiroideas están mediadas por
receptores nucleares y cambios en Ia expresión génica
• Efectos de Ia hormona tiroidea.
Parte superior, Acciones
intracelulares resultantes de Ia
unión de Ia T3 a su receptor
nuclear (RT), que se encuentra
unido a elementos reguladores
tiroideos (ERT) de los objetivos
moleculares de ADN.
• Parte inferior, Efectos generales
sobre el organismo de las
hormonas tiroideas, que
mantienen un consumo elevado
de 02 y permiten Ia eliminación
del exceso de C02, calor y
productos del metabolismo.

55. Bibliografía
• Berne y Levy
Fisiología. Elsevier Mosby, 2006
Capítulo 5.

56. Para saber más

57. • Clasificación de los Receptores de Transducción de Señales
• Los receptores de transducción de señales son de tres clases generales:
• 1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmática y tienen actividad enzimática
intrínseca. Los receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos que
son cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y de FGF), fosfatasas de
tirosina (ge. proteína CD45 de las células de T y de los macrófagos), guanilato ciclasas (ge.
receptores del péptido natriurético) y cinasas de serina/ treonina (ge. activina y los
receptores de TGF-β). Los receptores con actividad intrínseca de cinasa de tirosina son
capaces del auto fosforilación así como de fosforilar a otros substratos. Además, varias
familias de receptores carecen actividad enzimática intrínseca, sin embargo están asociados
con cinasas de tirosina intracelulares mediante interacciones directas proteína-proteína
(véase abajo).
• 2. Receptores que están asociados, dentro de la célula, a las proteínas G (que se unen e
hidrolizan al GTP). Los receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura
que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o que estos
receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores
serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y
ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).
• 3. Receptores que están dentro de la célula y que luego de su unión con respectivo ligando
migran al núcleo en donde el complejo ligante-receptor afectan directamente la trascripción
de genes.

58. • Receptores con Actividad de Cinasa de Tirosina (RTKs)
• Una proteína que codifica a RTKs tiene cuadro dominios importantes:
• Un dominio extracelular que se une al ligando
• Un dominio intracelular cinasa de tirosina
• Un dominio intracelular regulatorio
• Un dominio transmembrana
• Las secuencias de aminoácido de los dominios de cinasa de tirosina de los RTKs son muy
conservadas con relación a las regiones de unión al ATP y de unión al sustrato de la proteína
cinasa dependiente de cAMP (PKA). Algunos RTKs tienen una inserción de aminoácidos que
no corresponden a una cinasa dentro del dominio de cinasa llamado inserto de cinasa. Las
proteínas de RTK se clasifican en las familias de acuerdo a sus características estructurales en
sus porciones extracelulares (así como también de acuerdo a la presencia o ausencia de
dominios de cinasa) que incluyen dominios ricos de la cisteína, dominios de inmunoglobulina,
dominios ricos en leucina, dominios Kringle, dominios de cadherina, repeticiones de
fibronectina tipo III, dominios similares a la discoidina del fibronectina, dominios ácidos, y
dominios similares al EGF. En base a la presencia de estos diversos dominios extracelulares
los RTKs se ha subdividido en por lo menos 14 diversas familias.

59. Características de las Clases más Comunes de RTKs
Clase Ejemplos Características estructurales de la Clase
I EGF receptor, NEU/HER2, HER3 secuencias ricas en cisteína
II receptor de insulina, y de IGF-1
cisteína-ricos secuencias; caracteriza por
disulfuro vinculados heterotetramers
III receptores PDGF, c-Kit
contiene 5 dominios inmunoglobulina;
contiene el inserto cinasa
IV receptores FGF
contiene 3 dominios similares a las
inmunoglobulinas así como también al
inserto cinasa; dominio acídico
V
receptor del factor de crecimiento
endotelial celular vascular (VEGF)
contiene 7 dominios similares a las
inmunoglobulinas así como también el
inserto cinasa
VI
receptores de los factores de crecimiento
del hepatocito (HGF) y del factor de
dispersión (SC; scatter factor)
receptores heterodiméricos de clase II
excepto que una de las dos subunidades
proteicas es completamente extracelular.
El receptor de HGF es un proto-oncogen
que fue originalmente identificado como
el encogen MET
VII
receptor de la familia neurotrofina (TRKA,
TRKB, TRKC) y receptor NGF
no contiene o contiene muy pocos
dominios ricos en cisteina; el NGFR tiene
un dominio rico en leucinas