2. LEUCEMIA
Neoplasia producida por la proliferación descontrolada
de células hematopoyéticas incapaces de madurar
adecuadamente, y que invaden la médula ósea,
desplazando otras líneas celulares normales, alteración
que se ve reflejada en sangre periférica.
3. LEUCEMIA
Etiología:
- F. GENÉTICOS: Oncogenes y Defectos genéticos (A.
Fanconi, síndrome de Down). Por ejemplo:
Leucemogénesis en LMA, se puede explicar por dos tipos
de defectos genéticos:
• Aberraciones o Anormalidades citogenéticas Mayores
como deleciones y traslocaciones.
• Mutaciones génicas.
4. LEUCEMIA
• Mutaciones génicas en LMA:
Tres grupos
a. Afectan genes que contribuyen a la proliferación
celular ( FLT3, c-KIT, RAS, etc)
b. Afectan genes que involucran la diferenciación
mieloide (AML1 y CEBPA)
c. Afectan genes de la regulación celular o
apoptosis (P53 y NPM1)
5. LEUCEMIA
Mutaciones génicas en LMA:
• Las más frecuentemente encontradas: FLT3 asociada a otras y
NPM1.
• FLT3 aporta generalmente un mal pronóstico (especialmente si está
asociado así: FLT3-ITD) pero requiere asociarse a otros defectos
para la leucemogénesis.
• NPM1 puede aparecer en todos los subtipos LMA-FAB, pero
principalmente M4 y M5, y no en M3 ( en M3 generalmente se
asocia con t(15;17)(q22;q12) y proteína quimérica PML/RARα:
receptor anormal de ácido retinoico).
• NPM1 sin FLT3-ITD, generalmente buen pronóstico.
• CEBPA generalmente en M1 y M2 y buen pronóstico.
• AML1 generalmente en M0. Pronóstico no significativo.
6. LEUCEMIA
• MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
Según tipo y evolución (“Asintomáticas” ,“silenciosas”, “inespecíficas”).
Luego:
-Anemia (cansancio, palidez, etc). - mialgias, cefalea, abdominalgias, etc
-Aparición de petequias, equimosis, epíxtasis y otros sangrados
(trombocitopenia).
- Infecciones frecuentes (desbalance en maduración y funcionalidad de
leucocitos).
- Taquicardia.
- Fiebres recurrentes.
- Sudoración nocturna.
-Pérdida de peso y de apetito.
-Megalias y adenopatías
- Infiltraciones ósea, piel, hiperplasia gingival, SNC.
- Alteraciones en coagulación (CID)
7. LEUCEMIA
• EPIDEMIOLOGÍA:
- Niños:
95% AGUDAS 75% LLA (85% Precursores B)
25% LMA (Principalmente M4 y M5)
5% CRÓNICAS (Principalmente LMC y LMMC)
Colombia: L. Agudas en niños: Reporte obligatorio al
“SIVIGILA” como “Enfermedades no transmisibles”
pero de importancia en Salud Pública.
- Adultos: ligero predominio en hombres (56%) que en
mujeres. Más frecuencia de LLC que LMC.
8. CLASIFICACIÓN DE LAS LEUCEMIAS
Clasificación de acuerdo a:
“Célula de origen” ,linaje celular comprometido y estado de
diferenciación celular.
• AGUDAS:
Proliferación clonal maligna de precursores o células inmaduras
(BLASTOS).
• CRÓNICAS:
Proliferación clonal maligna de células maduras o de un linaje en
diferenciación.
CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS
DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO Y
LINFÁTICO
9. CLASIFICACIÓN NEOPLASIAS H Y L
• OMS: Modifica anteriores clasificaciones de las Neoplasias del
tejido linfático y hematopoyético (FAB, REAL), incluyendo más
criterios. Características: Morfológicas, Inmunofenotípicas, Genéticas,
Síndromes Clínicos.
• NEOPLASIAS LINFOIDES:
-Neoplasias de Células B
-Neoplasias de Células T y NK
- Linfoma Hodgkin
AGUDAS O CRÓNICAS
-Leucemia LINFOBLÁSTICA de precursores
B o T /Linfoma linfoblás...
-Leucemia Linfoide crónica, Tricoleucemia,
Mieloma múltiple, Leucemia prolinfocítica
10. CLASIFICACIÓN NEOPLASIAS H Y L
• DESÓRDENES MIELOIDES:
-Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
- Enfermedades Mieloproliferativas crónicas ( LMC, LNC, TE, etc…)
- Síndromes Mielodisplásicos (Anemias refractarias, etc)
- Enfermedad Mielodisplásica/mieloproliferativa
• Médula ósea Normal: <5% de Blastos entre todos los linajes No
eritroides
FAB OMS
LMA: >30% Blastos en MO LMA y LLA: >20% Blastos en MO
LLA: >26% Blastos en MO LLA L3: < 25% Linfoma y >25% Leucemia
SMD: <30% Blastos en MO Promielocitos y promonocitos “malignos” se
cuentan como blastos para clasificar en LMA
11. CLASIFICACIÓN LMA
• LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA:
-LMA con anormalidades genéticas recurrentes
-LMA con Displasias Multilinaje
-LMA relacionada con Terapia
-LMA fuera de otras categorías
SE CONSERVA CLASIFICACIÓN
FAB:
•LMA con mínima Diferenciación (M0)
•LMA sin maduración (M1)
•LMA con maduración (M2)
•LMA Promielocítica (M3) (variantes)
•LMA Mielomonocítica aguda (M4)
•LMA Monoblástica aguda (M5a) y
Monocítica aguda (M5b)
•L Eritroide aguda : Eritroleucemia
(M6a) y Eritroide pura (M6 b)
•L Megacarioblástica Aguda (M7)
Anormalidades Genéticas recurrentes:
Mutaciones, traslocaciones y
proteínas quiméricas.
-t (8,21) (q22:q22): AML1/ETO
-inv (16) ó t (16;16): CBFβ/MYH11
-t (15:17) (q22:q12): PML/RARα (M3)
-Anormalidades 11q23: MLL
12. ESTUDIO LEUCEMIAS
• Anamnesis, Cuadro y aspectos clínicos
• Hemograma completo : alteración en cifras, alarmas en histogramas y
gráficas, hallazgo de células en proporciones anormales o estadíos
anormales- Según tipo de leucemia
• ESP: REPORTE “ORIENTATIVO” pero no Diagnóstico “final”
Diferencial, reporte de ESP. En caso de Blastos: Descripción morfológica del
Blasto “sin comprometerse con linaje”: Características de la cromatina,
presencia o no de Nucleólos, relación Núcleo: citoplasma, PRESENCIA O NO
DE CUERPOS DE AUER Y/O GRÁNULOS EN CITOPLASMA, etc.
En SP: 0 % de blastos.
13. ESTUDIO LEUCEMIAS
• Otras Pruebas de laboratorio : Bioquímica (marcadores
tumorales, DHL, etc) coagulación, etc.
• Aspirado-Biopsia de Médula ósea
• Coloraciones Histoquímicas
• Estudios de Inmunofenotipo (Citometría de Flujo)
• Estudios de Biología molecular y citogenética.
14. MÉDULA ÓSEA
• Celularidad: Hiper-hipo o normocelular
• “Arquitectura” (conservada o no)
• Blastos (no eritroides)<5%
• Megacariocitos
• Mielograma porcentual
(Aprox: 60% componente granulocítico
20-25% serie eritroide
Linfoide, monocítica y otros)
• Relación mielo:eritroide (3-4:1)
15. COLORACIONES CITOQUÍMICAS
• MIELOPEROXIDASA (MPO):
Enzima mieloperoxidasa de gránulos azurófilos. Positiva en:
- Mieloblasto y Granulocitos (promielo…PMN, Eosinófilos)
-Monoblastos y Monocitos (+/-)
- LMA (+) LLA(-)
• ÁCIDO PERYÓDICO DE SHIFF (PAS):
Gránulos de glucógeno celular. Positiva en:
Patrón en PARCHE
- Neutrófilos (pero no en mieloblastos )
Patrón en BLOQUE
- Megacariocitos y plaquetas
-Linfoblastos (Linfocito 10-40%)
-Eritroblastos (malignos)
-LLA L1 y L2 (+), LMA M6 (+)
• SUDÁN NEGRO B:
-Lípidos -Equivalente a MPO
16. COLORACIONES CITOQUÍMICAS
• ESTERASAS
Enzimas lisosomales asociadas a gránulos azurófilos de blancos y línea Monocítica
Varios sustratos:
- E. Inespecíficas: (NASDA-ANAE-ANBE): Isoenzimas 3,4,5 y 6. Sustrato: Naftol-As-
D-acetato ó Alfa Naftil-butirato ó Alfa Naftil-acetato: Más en serie Monocítica,
Eritroblastos leucémicos, Linfocitos T.
- E. Específicas: (Cloroacetato o CAE): Isoenzimas 1,2,7 y 8. Sustrato: Naftol-AS-D-
Cloroacetato: Más en Granulopoyesis Neutrófila
y Mieloblastos (más tardía que MPO).
• FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA:
Enzima Fosfatasa alcalina de los leucocitos
- FAL positiva en neutrófilos (índice normal:20-80%).
-Células malignas no: Rx leucemoide (+) y LMC (-)
• FOSFATASA ÁCIDA
Enzima positiva en: Tricoleucemia y Linfocitos T
19. • No diferenciación morfológica (Sin gránulos o muy
incipientes, similar Blastos L2): Por Citogenética y
otros
• Única LMA con MPO y SUDAN NEGRO (-)
• CD 34(+), CD13 (+), CD 33 (+), CD 11b y 11c (+), CD
14(+) y CD 15 (+)
LMA Mínimamente Diferenciada (LMA M0)
20. • Diferenciación “Sí”: Blastos: 1-2 nucléolos, gránulos
incipientes- 3 al 10% cuerpos de Auer pero MPO
Positiva.
• Maduración “No”: < 10% granulocitos en
maduración y <10% componente monocítico (gral
>=90% blastos)
• Frecuencia: Aprox. 20% casos LMA
LMA Sin Maduración (LMA M1)
21. • Blastos con Gránulos y cuerpos de Auer con mejor
visualización
• MPO y SUDAN NEGRO: POSITIVOS
• >20% Blastos, >10% Granulocitos en maduración
(Promielocito en adelante) <20% línea Monocítica
• Frecuencia: Apróx 30% de LMA (más en adultos)
LMA Con Maduración (LMA M2)
22. • Promielocitos “leucémicos” o anormales
• Variante Hipergranular (más frecuente) e hipogranular
• Blastos y Promielocitos con núcleo arriñonado (reloj de arena) granulació
azurófila intensa. Múltiples Cuerpos de Auer (células de Faggot) >30%
Maduración > 10%
• MPO y SUDAN NEGRO: FUERTEMENTE POSITIVOS
• Cloroacetatoesterasa (CAE:específica): Positiva
• Ag HLA-Dr1a (-), t(15;17), Receptor Ác retinoico Anormal
• Frecuencia: Entre las dos variantes Apróx 15% de LMA
• Diátesis hemorrágica y CID con frecuencia. (generalmente Leucocitos bajos)
LMA Promielocítica (LMA M3)
23. • Dos tipos de Blastos (mieloblastos y monoblastos)
• >20% Blastos, >20<80% componente monocítico con Monocitosis Absoluta en
SP (< 5x 109/L) ó sin Monocitosis absoluta pero Naftol-AS-D- CLOROACETATO
ESTERASA (CAE:específica) POSITIVA y Lisozima en suero y orina elevadas.
• Subtipo: M4Eo variante Eosinofílica(Eo anormales) (5% de las M4) Inv 1
• En MO, frecuente Eritrofagocitosis por monocitos
• Frecuencia: Apróx 20-30% de LMA
• Infiltración extramedular, 10% hiperplasia gingival.
LMA Mielomonoblástica (LMA M4)
24. • Blastos cromatina laxa y “delicada”, pliegues nucleares, citoplasma grisáceo
gránulos discretos (monoblastos) MPO DÉBIL o NEG, ESTERASAS (ambas
POSITIVAS
• >20% Blastos, 80% componente monocítico <20% componente granulocítico
Subtipo: M5a
• (mal diferenciada: >=80% del componente monocítico son Monoblastos) M5
(Diferenciada: <=80% del componente monocítico son Monoblastos: predomini
de Promonocitos y Monocitos)
• Promonocitos: núcleo cerebriforme, pueden tener aún nucléolo, citoplasm
grisáceo, suaves gránulos rosa.
• Frecuencia: Apróx 5-15 % de LMA
• Alta infiltración extramedular a pulmón, meninges, ganglios, vejiga, laringe, et
También Gingival (como M4) y también CID (como M3)
LMA Monoblástica (LMA M5)
25. • Hiperplasia eritroide con varias anormalidades morfológicas
Relación M:E en MO invertida: >50% línea roja y el restante: >=20%
mieloblastos ( que pueden tener Cuerpos de Auer).
• PAS: POSITIVO, sideroblastos en anillo
• Frecuencia: 3% de LMA (Rara)
• Generalmente le antecede un SMD y Termina en M1, M2.
• Variante M6a: Eritroleucemia (Síndrome de Di Glugielmo)
y Leucemia Eritroide Pura
ERITROLEUCEMIA (LMA M6)
26. • Difícil clasificación.
• >20% Megacarioblastos en MO.
• Megacarioblasto: Tamaño heterogéneo, poco citoplasma, puede confundirse co
L1, pero a veces Grandes. Nucleólos prominentes, cromatina laxa.
• CAE: Cloroacetato esterasa: POSITIVA
• CD41, CD42, CD61 Positivos
• Punción “seca” en AMO, mielofibrosis.
• Frecuencia: 1% o menos de LMA (La más rara)
• Síndrome de Down
LMA MEGACARIOBLÁSTICA (LMA M7)
27. FAB:
• L. LINFOBLÁSTICA HOMOGÉNEA (L1)
• L.LINFOBLÁSTICA HETEROGÉNEA (L2)
• L. LINFOBLÁSTICA TIPO BURKITT (L3)
(L1/L2): Blastos con características morfológicas por tamaño y relación N/C (índice
alto: >75% de las células ó bajo >25%), nucléolos (0 a 1 discretos ó 1 o más
Prominentes), contorno núcleo irregular en >25% de las células, células grandes
>50% de las células. (Puntuación Bennet).
L3: Vacuolas prominentes.
• MPO: NEGATIVA, CAE: NEGATIVO, ANAE: POSITIVA EN
LINFOBLASTOS T, (TdT): POSITIVO, PAS: POSITIVO
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA
28. TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS
• Varios tipos: L.Mielide Crónica,L. granulocítica crónica,
Mielomonocítica crónica, Policitemia rubra vera, Trombocitemia
Escencial, etc.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
• 15-20% de las leucemias en los adultos
• Media de presentación 50-60 años de edad Síntomatología
clínica, Leucocitosis (>100.000/mm3) Trombocitosis
(>600.000/mm3: En ocasiones trombocitopenia)
– Serie Neutrofílica; (Blastos <2%) Predominio marcado de
Mielocitos, Metamielocitos, Bandas.
– AU y DHL Aumentadas
– FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA: NEGATIVA
29. – Diferenciar “Rx LEUCEMOIDE” y “Rx LEUCOERITROBLÁSTICA”
– Fase crónica: 85% al momento del diagnóstico
– Fase acelerada: diferenciación de neutrófilos alterada
progresivamente; Basófilos >20%, incremento de
Promielocitos y Blastos en MO, nuevas alteraciones
genéticas.
– Crisis blástica: Semeja leucemia aguda, Blastos mieloides o
linfoides, Trombocitopenia
Fase terminal.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
30. – Aspirado de medula ósea
• Hiperplasia granulocitica con patrón de maduración
– Blastos 10-19%
• Fase acelerada
– Blastos >20%
• Crisis blástica
– Cariotipo, FISH ó RT-PCR
– Cromosoma Philadelphia; BCR-ABL1
– 90-95% Ph + (t9;22)
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ( LMC)
31. – Linfocitos maduros (B o T)
– Principalmente en Mayores de 70 años
– Recuento de linfocitos Absoluto superior >5.000/mm³
pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso
de la enfermedad.
• Infiltración de sistema linfático y ganglios (Fase sólida/ fase
leucémica) (Hogdkin-No Hodgkin):
La OMS considera la Leucemia linfática crónica (LLC) y
el Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP)
variedades de la misma dolencia -un mismo tipo
de linfoma.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC)
32. • CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las IgS son
positivos débiles o negativos, y el CD22 es positivo débil.9 Para otro
autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos
B con expresión de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso
los antígenos CD son claves para el diagnóstico de esta enfermedad
• Alteraciones cromosómicas, las más frecuentes son: (13q-)
trisomía del cromosoma 12 (+12), delección en el cromosoma 16.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC)
33. – Proteínas séricas: Cuando la enfermedad avanza
aparece hipogammaglobulinemia (carencia parcial o
completa de anticuerpos). La disminución del vehículo de
respuesta inmunitaria, las inmunoglobulinas(Ig) en su
fracción gamma confirman el diagnóstico de LLC.
(Electroforesis de Proteínas)
– La LLC clásica está formada por linfocitos pequeños con
núcleo de cromatina madura, escaso citoplasma y tendencia
a romperse al realizar la extensión sanguínea, formando lo
que se denomina Sombras de Gumprecht
(la fragilidad de los linfocitos provoca su ruptura).
LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC)
35. CASO CLÍNICO
Paciente varón de 17 años, disneico, con sudoración, marcada
palidez, adenopatías cervicales, hematomas en miembros
inferiores y superiores.
•Laboratorio:
Hematíes: 2.5 x 106uL
Hto: 18%
Hb: 5.2 g/dL
VCM: 88 fL
Leucocitos: 1.7 x 103/uL
PT : 19” control día 10.5”
PTT : 49” control día 28.5”
LMA M3
38. 3th CASE
• 45 yr old female. Patient was apparently normal 6 months back.
• She developed a swelling in the left hypochondrium that progressed to the
present size.
• She developed bilateral leg swelling and decreced urine output for the past
4 months.
• Fever-low grade, loss of appetite, loss of weight
• Hb: 5,6 g/dL MCV: 84,1 fL MCH: 24,7 pg MCHC: 29,3 g/dL VSG: 102/hour
• WBC: 98.3x 103/uL. PLAT: 860.000/mm3
• Peripheral smear:
Normocytic-Hypochromic with anisopoikilocytosis
Blasts: 5%, Promyelocytes: 8%, Myelocytes: 10%, Metamyelocytes: 13%,
Stap form (Band): 19%, Mature Neutrophils: 37%, Eosinophils: 0, Basophils:
3%, Lymphocytes: 4%, Monocytes:1%
40. BIBLIOGRAFÍA
• Sans-Sabrafén, J. Besses, R. Vives, J.L. Hematología Clínica. Cuarta Edición,
2001.
• Mackenzie, S. Hematología clínica. Segunda edición. 2000.
• WHO – Pathologic nd genetics of Tumours of haematopoietic and linfoid
tissues.
• (http://www.who.int/nut/documents/ida_assessment_
• prevention_control.pdf, accessed 27 July 2004
• Berrío, M. Correa, M.C. Jimenez, M.E. Manual de Procedimientos básicos de
Hematología. Universidad de Antioquia. 2000.
• Manascero. Aura Rosa. Reporte gráfico del cuadro hemático. Automatización y
relación con el FSP. 1998. Bogotá. D,C.
• Román Vega, Naydú Acosta, J. Martínez, R. Arrieta, Z. Estupiñán, Z. Fonseca, C.
Castro. Análisis de disparidades por anemia nutricional en Colombia, 2005.
Rev. gerenc_polit_salud.javeriana.edu.co/vol7_n_15/estudios_1.pdf
• http://www.google.com.co/#rlz=1C2ARAB_enCO503CO518&sclient=psy-
ab&q=algoritmos+diagn%C3%B3stico+de+anemias&oq=algoritmos+diagn%C3