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  1. 1. ARTÍCULO ESPECIALRadioterapia experimental. Parámetrosde respuesta tumoral a la radiaciónV. Pedrazaa, R. Guerreroa, J. Cuetoa, C. Asensioa y J.D. Luna del CastillobaDepartamento de Radiología. Servicio de Radioterapia y Oncología. Hospital Clínico Universitario. Granada.bDepartamento de Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad de Granada.El conocimiento de los parámetros que definen la Experimental radiotherapy.respuesta a la radiación de los tumores malignos, Radiation tumour response parametersen particular el coeficiente de regeneración de losclonógenos tumorales supervivientes y la velocidad Improved knowledge about the underlying para-del proceso de proliferación tumoral subyacente, meters of malignant tumours response to radiot-puede inferirse hoy día a partir de observaciones herapy, specially the tumour clonogen repopula-clínicas precisas, combinando los elementos básicos tion coefficient and the rate of tumour growth,de la irradiación (dosis-tiempo-fraccionamiento) can be obtained today from carefully analyzed cli-con los resultados del tratamiento (probabilidad de nical studies combining the basic elements of thecontrol observada) y ciertos supuestos relativos al irradiation process (dose-time-fractionation) withefecto biológico radioinducido sobre los tumores the results of treatment (probability of tumourtratados (relaciones dosis-supervivencia, dosis-tiem- control) and some assumptions on the radioindu-po y dosis-control tumoral). Ello explica la profun- ced tumour biological effect (survival-dose, time-da transformación experimentada por la radiotera- dose and tumour control-dose relationships). Thispia durante los últimos años. Del empirismo inicial explains the deep changes produced in radiationse ha pasado a la aparición de un cuerpo doctrinal therapy concepts and principles during the lastsólido, construido sobre bases racionales que permi- years. From its initial empiricism, radiotherapyte formular hipótesis, predecir resultados, profundi- has turned out to be a well built doctrinal bodyzar en el conocimiento de la biología de los tumores able to formulate hypothesis, to predict results, tomalignos y adoptar decisiones clínicas, impensables deepen in the biology of malignant tumours andhace sólo una o dos décadas, en la terapéutica del to adopt clinical decisions, unthinkable one or twocáncer. La radioterapia oncológica se ha configura- decades ago, on cancer treatment. The moderndo así como una disciplina con claros fundamentos radiation oncology is a discipline with solid scien-científicos e importante proyección clínica, muy ale- tific basis widely separated from its intuitive priorjada de su carácter intuitivo inicial. condition.Palabras clave: Tumores malignos. Irradiación. Pro- Key words: Malignant tumours. Radiotherapy. Tumourbabilidad de control. Relaciones tiempo-dosis. Pará- control probability. Time-dose relationships. Tumourmetros de proliferación tumoral. proliferation parameters.Rev Oncología 2000; 2: 97-105INTRODUCCIÓN esquema básico del tratamiento radiante consiste en administrar al tumor una dosis total (D) determinada,Cuando la radiación se utiliza para el tratamiento de descompuesta en “n” fracciones de valor “d” que seun tumor maligno cualquiera, bien de forma exclusi- dan, en forma sucesiva, con una frecuencia prefijadava, bien asociada a cirugía y/o quimioterapia, el (5 fracciones/semana, generalmente), durante un período de tiempo “t”.Correspondencia: Dr. Vicente Pedraza Muriel. En respuesta a la irradiación, los tumores experimen-Departamento de Radiología. Servicio de Radioterapia y Oncología. tan un mayor o menor grado de destrucción celular.Hospital Clínico Universitario.Avda. Dr. Olóriz, s/n. 18012 Granada. En ocasiones, la disminución de la población tumoralRecibido el 15-7-1999. clonogénica es de tal magnitud que de la irradiaciónAceptado para su publicación el 18-11-1999. se deriva el control. En otros casos, la despoblación 97
  2. 2. REV ONCOLOGÍA, VOLUMEN 2, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2000tumoral radioinducida es insuficiente y el tumor o males proliferativos y los tumores malignos, que res-bien persiste o bien reaparece después de un período ponden a la radiación de manera inmediata o aguda,de remisión variable1. difieren fuertemente en su comportamiento frente aEl esquema de acontecimientos descrito permite la radiación de los tejidos no proliferativos (cuya res-advertir dos fenómenos básicos en su desarrollo: a) la puesta a la radiación es lenta o tardía). En los prime-supervivencia de los clonógenos tumorales malignos ros (a /ß = 10-25), el mecanismo de destrucción celu-se reduce con la irradiación, y b) el control tumoral lar para los niveles de dosis habitualmente utilizadospor radiación es función del número de clonógenos en clínica humana (2 Gy/fracción) es la inducción detumorales residuales. Durante muchos años, la bús- lesión letal por impacto único (coeficiente a ). En losqueda de relaciones cuantitativas entre dosis de segundos (a /ß = 3), el mecanismo de acumulaciónradiación y supervivencia celular, por un lado, y de lesiones subletales (coeficiente ß) contribuye dedosis de radiación y control tumoral, por otro, ha sido modo importante al efecto biológico final producidoobjeto de preferente atención en la investigación por la citada dosis y como una parte del daño induci-radiobiológica. Consecuencia de los estudios realiza- do a través de este mecanismo es susceptible de repa-dos son las nociones que se exponen a continuación. ración, he aquí por qué cuando se irradian conjunta- mente un tumor maligno (tejido proliferativo por excelencia) y un tejido normal de respuesta lenta alSUPERVIVENCIA CELULAR. EL MODELO efecto de la radiación, si ésta se administra a bajasLINEAL CUADRÁTICO dosis (1,5-2,5 Gy), es más acusado sobre el tumor queDe acuerdo con la hipótesis del modelo lineal-cuadráti- sobre el tejido normal. Esta pequeña diferencia, queco de supervivencia, el efecto sobre un tumor maligno se amplifica considerablemente en los esquemas dede un esquema de irradiación basado en la administra- irradiación fraccionada (en un régimen de irradia-ción de “n” fracciones de dosis “d” durante un cierto ción estándar de 60 Gy/6 semanas/30 ´ 2 Gy la dife-período de tiempo “t” viene definido por la ecuación2-4: rencia en la supervivencia a 2 Gy entre el tumor y el tejido sano se incrementa 30 veces), constituye elS = e–(a nd + ßnd2–g t) mecanismo básico que hace posible la erradicaciónE = –LS = a nd + ßnd2 - g t tumoral sin producción de daño excesivo sobre losE = efecto del tratamiento tejidos normales6.S = fracción de supervivencia Un razonamiento semejante al anterior permitedonde a , ß = coeficientes dosis-efecto de acción letal demostrar que cuando, por el contrario, la dosis de(a ) y acumulación de lesiones subletales (ß), respecti- radiación utilizada es de mayor cuantía (3-4 Gy/frac-vamente; g = coeficiente de proliferación de los clonó- ción), el tejido que resulta con mayor nivel de lesióngenos tumorales supervivientes. es el tejido normal de respuesta lenta. La conclusiónParámetros importantes de esta ecuación son los es sencilla: la irradiación a bajas dosis (d » 2 Gy) delcocientes a /ß y g /a . El primero de ellos, que caracteri - binomio tumor/tejido normal de respuesta lenta pre-za a los tumores irradiados, describe la respuesta a la serva la integridad relativa del tejido normal mien-radiación de éstos. El segundo es expresión cuantita- tras que la irradiación a dosis mayores (d ³ 3 Gy) setiva del proceso de proliferación tumoral ocurrido traduce por una protección relativa del tumor. Ésta esdurante el tiempo de irradiación. El valor de este últi- la razón por la cual, en la radioterapia clínica delmo oscila entre 0,30 y 0,70 Gy/día para los tumores cáncer, la filosofía general de los tratamientos orien-epiteliales humanos tratados de forma exclusiva con tados hacia el control tumoral (no así la de los trata-radiación5. Los valores del primero varían amplia- mientos paliativos) descansa en el principio de utili-mente de unos tejidos a otros (tabla 1)6. zación de fracciones de la dosis tan pequeñas comoComo es fácil comprobar en la tabla 1, los tejidos nor- sea posible. El hiperfraccionamiento y el fracciona- miento acelerado de la dosis, como métodos de incre- mento de la relación terapéutica, se han derivadoTABLA 1. Valores del cociente /ß precisamente de este hecho fundamental1. Tejidos de respuesta aguda Tejidos de respuesta lenta PROBABILIDAD DE CONTROL TUMORALMucosa yeyuno 13 Médula espinal 1,6-5Mucosa colon 7 Riñón 0,5-5 De acuerdo con las ideas actuales, el control clínicoPiel 10 Pulmón 1,6-4,5 de un determinado tumor se produce cuando laEspermatogonias 13 Hígado 1,5-4,5 supervivencia de las células clonogénicas del mismoMédula ósea 9 Cartílago 1-5 se reduce a cero. Conocido el número medio de célu-Tumores humanos 6-25 Dermis 2,5-3,5Tumores experimentales 10-35 Mediastino 1-2,5 las clonogénicas supervivientes, la probabilidad de supervivencia de cero clonógenos puede ser determi-Valores medios 10 3 nada utilizando la distribución Poisson. Así, si el98
  3. 3. V. PEDRAZA ET AL.— RADIOTERAPIA EXPERIMENTAL. PARÁMETROS DE RESPUESTA TUMORAL A LA RADIACIÓN TABLA 2. Contenido celular clonogénico tumoral/dosis-número de clonógenos iniciales de un tumor cual- probabilidad de control (irradiación fraccionada/D10 = 7 Gy)quiera es K y el de clonógenos residuales del mismotras la administración de una dosis D (nd) es Ks Clonógenos Clonógenos Dosis Probabilidad(Ks/K = S) podemos escribir6-8: tumorales tumorales de control (P) preirradiación supervivientesP = e–Ks siendo Ks = K.S = K. e –(a nd + ßnd2 – g t) (K) (Ks)donde p = probabilidad de control tumoral. 10 1 7 GyUna sencilla transformación matemática permite 103 1 21 Gyreescribir esta relación en la forma: 106 1 42 Gy 37% 107 1 56 GyL(–LS) = LK – a nd – ßnd2 + g t 109 1 63 Gy 1010 1 70 Gyecuación que en forma logística adopta la siguiente 106 0,1 49 Gyexpresión general: 107 0,1 56 GyL(P/1–P) = A0 + A1nd + A2nd2 + A3t 108 0,1 63 Gy 90% 109 0,1 70 Gydonde A 0 = LK, A1/A2 = a /ß y A3/A1 = g /a . En ocasio- 1010 0,1 77 Gynes, a esta ecuación suele añadírsele un quinto térmi- P = e–Ks = e–K.S (s = e–nd/Doef)no (A4F) para incorporar a la misma una variablecategórica referida a la localización y estadio evoluti-vo del tumor irradiado. Aparece así una ecuaciónlogística generalizada de control tumoral de la forma: que, tras la administración de una dosis única de 2 2 Gy y/o de una dosis total fraccionada cualquiera (70L(P/1–P) = A0 + A1nd + A2nd + A3t + A4F Gy/7semanas/35 ´ 2 Gy, por ejemplo), la superviven-que establece con toda claridad que la probabilidad de cia celular teórica efectiva sea:control tumoral por radiación es una función compleja S2Gy = e–200 cGy/300 cGy = 0,51 = 51%de la dosis de radiación administrada (nd), del cocien- S70Gy = 0,5135 = 0,6 ´ 10–10te a/ß del tumor irradiado, del tiempo de irradiación (t)y de la localización y estadio del tumor tratado. De esta forma, en la irradiación clínica de los cánce- res humanos es posible aproximarse hoy al conoci- miento del efecto producido por la radiación sobre elRELACIÓN DOSIS-SUPERVIVENCIA tumor tratado, bien en términos de destrucción celu-Cuando, como ocurre en los tumores experimentales lar inducida, bien en términos de supervivencia finaly humanos, el cociente a /ß es elevado, el efecto de la alcanzada.radiación sobre el tumor tratado se ejerce de manera Una manera particularmente intuitiva de conocer elno exclusiva pero sí predominante a través del meca- efecto que produce la radiación sobre la superviven-nismo de lesión letal directa regido por a . En estas cia de una población tumoral de características defi-condiciones puede concluirse que la relación dosis- nidas es utilizar el concepto D10 (dosis de radiaciónsupervivencia es exponencial, es decir, que las suce- que reduce la supervivencia de la población irradiadasivas fracciones de la dosis producen una disminu- al 10% de su valor inicial). Así, si en la ecuación deción escalonada y constante en la supervivencia de la supervivencia celular efectiva S = e –nd/DoEf hacemospoblación tumoral irradiada. n.d = D 10 , S será igual a 10–1 y la ecuación queda de laMatemáticamente, el fenómeno es muy fácil de com- siguiente forma:prender. En efecto, la ecuación de supervivencia del L 10–1 = D10 /D0Efmodelo lineal-cuadrático, supuesto ausente el proce- D10 = L 10–1. D0Ef = 2,3 ´ 300 cGy = 690 cGyso de regeneración tumoral durante el tiempo de irra-diación, viene dada por la relación: lo que quiere decir que si, de manera fraccionada, administramos al tumor considerado una dosis apro-S = e–(a d + ßd2)n = e–(a + ßd) nd ximada de 7 Gy, la supervivencia de la poblaciónSi llamamos D0Ef a la “dosis letal media efectiva”, neoplásica se reduce en una potencia de diez9.está claro que a + ßd = 1/D0Ef y, por tanto, la ecua- Este hecho tiene una profunda significación clínica.ción de supervivencia de un determinado esquema de En efecto, cuando en el curso de la irradiación frac-irradiación fraccionada queda regida por la ecuación: cionada del cáncer el contenido celular clonogénico del tumor irradiado se reduce a 1 el porcentaje deS = e –nd / DoEf control tumoral alcanzado es del orden del 37%, por-Para células de origen humano irradiadas con frac- centaje que llega al 90% cuando el contenido tumoralciones de la dosis del orden de 1,5-2,5 Gy, D0Ef tiene clonogénico queda reducido a 0,16. En estas condicio-un valor aproximado de 300-320 cGy3,8. Esto hace nes, como por cada década de destrucción celular la 99
  4. 4. REV ONCOLOGÍA, VOLUMEN 2, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2000TABLA 3. Cáncer de cabeza y cuello. Control local (3 a) TABLA 4. Análisis de regresión logística tiempo-dosis- control. Coeficientes de regresión Estadio N.o casos CL Tratamiento Estadio A0 (ES) A1 (ES) A2 (ES)T1/T2 98 88% 55-60 Gy/6 sT3 87 66% 60-65 Gy/7 s T1/T2 –0,86 –0,35 x 10–3 0,27 x 10–1T4 29 50% 65-75 Gy/8 s (3,08) (0,27 x 10–1) (0,38 x 10–1) T3/T4 –2,25 0,26 x 10–3 0,52 x 10–2Total 214 73% (2,43) (0,44 x 10–3) (0,23 x 10–1) T1/T2/ –2,73 0,23 x 10–4 0,31 x 10–1 T3/T4 (1,81) (0,32 x 10–3) (0,18 x 10–1)dosis invertida es de 7 Gy, es fácil entender que N0 –2,46 0,11 x 10–3 0,35 x 10–1la dosis total necesaria para reducir la supervivencia (2,17) (0,38 x 10–3) (0,22 x 10–1)celular clonogénica a 1/0,1 y conseguir, por tanto, N1-3 –2,98 0,82 x 10–3 –0,32 x 10–1 (3,94) (0,76 x 10–3) (0,42 x 10–1)probabilidades de control tumoral 37%/90% dependaesencialmente de la masa tumoral. La tabla 2 ofrece,en este sentido, los niveles teóricos de dosis necesa-rios para conseguir el control en diferentes situacio- entre fenómenos básicos y observaciones clínicas esnes de masa tumoral inicial. muy estrecha. En un tumor laríngeo de 2 cm de diá-En clínica humana, el uso inteligente de las relacio- metro, por ejemplo, con un contenido celular clono-nes anteriores exige, como hipótesis básica, la defini- génico comprendido entre 109 y 1010 células, puedeción del contenido celular tumoral clonogénico conseguirse el control tumoral definitivo en el 90% desupuestamente existente en las diferentes situaciones los casos sometiendo a los pacientes a irradiaciónclínicas. Los objetivos de la irradiación quedan, con exclusiva con una dosis total igual a 70-77 Gy/7-8ello, bien establecidos. Supongamos, por ejemplo, el semanas. De igual modo, el control tumoral de laproblema planteado por la irradiación de un paciente denominada enfermedad tumoral subclínica (depósi-afectado por metástasis vertebrales de un cáncer de tos tumorales de 106-107 células) puede alcanzarse, enpróstata. Las cuestiones esenciales en este supuesto el 90% de las ocasiones, con dosis de radiación situa-son dos: a) dosis total a emplear, y b) beneficio que se das en el rango 49-56 Gy (tabla 2).proporciona al paciente. La hipótesis subyacente(variable en cada caso) es que el depósito vertebral RELACIÓN DOSIS-TIEMPO-CONTROLneoplásico equivalga a una población clonogénica de TUMORAL109 células.El esquema de irradiación estándar para la situación El primer paso para la utilización de la ecuacióndescrita es, en muchos centros oncológicos, 30-40 logística L(P/1-P) = A0 + A 1nd + A2nd2 + A 3t + A4F enGy/2 semanas/5 ´ 3-5 Gy/semana. En estas condicio- el análisis de la relación dosis-tiempo-control tumo-nes, el resultado del tratamiento se puede predecir ral es normalizar la dosis total administrada a loscon facilidad. El esquema básico de razonamiento es pacientes incluidos en un determinado estudio,el siguiente: pacientes que, por lo general, suelen ser tratados con regímenes terapéuticos de diferente dosis por frac-– Población tumoral inicial: 109 células. ción (d), número de fracciones (n) y tiempo de irra-– Supervivencia tras 35 Gy (D10 = 7 Gy): 104 células. diación (t). Normalizar quiere decir definir la dosis– Tiempo necesario para que el tumor recupere su (DTN: dosis total normalizada) que produce un efectotamaño inicial supuesto un crecimiento exponencial semejante a la dosis dada (D´ ) si en lugar de una(104-109 células): 15 . TD. dosis/fracción cualquiera “d´ ” se utiliza una– Valor medio de TD = 60-90 días. dosis/fracción de 2 Gy. De acuerdo con los principios– Tiempo hasta la recidiva: 15 ´ (60-90 días) = 900- del modelo lineal-cuadrático, la ecuación adecuada1.350 días. para ello es5,6:TD = tiempo de duplicación de volumen10.De acuerdo con estos datos, el beneficio que la irra- a /ß + d´ DTN = D´ . (a /ß = 10-25)diación proporciona al paciente considerado puede a /ß + 2cifrarse en mejoría o alivio sintomático durante, almenos, 3 años. Si se desea prolongar el período de Una vez normalizada la dosis, el paso siguiente con-mejoría, debe aplicarse una dosis mayor que la des- siste en determinar el valor de los coeficientes de lacrita. Si, por el contrario, el objetivo terapéutico es ecuación logística considerada (A0, A1, A2, A3, A4). Seobtener un período de mejoría más breve, la dosis definen para ello grupos homogéneos de pacientestotal a administrar puede ser menor. por localización tumoral y estadio clínico y se calcu-Por sorprendente que parezca, la correspondencia lan los porcentajes de control tumoral (actuariales oexistente en el tratamiento del cáncer con radiación no) obtenidos en respuesta a dicha dosis. Como en la100
  5. 5. V. PEDRAZA ET AL.— RADIOTERAPIA EXPERIMENTAL. PARÁMETROS DE RESPUESTA TUMORAL A LA RADIACIÓN TABLA 5. Cáncer de cabeza y cuello. Estadios T2/T3/T 4.radioterapia fraccionada del cáncer el efecto del com- Control local (CL)/Dosis (DTN)ponente cuadrático en el efecto final radioinducido esmínimo (10-25 veces menor que el del componente N.o casos DTN (Gy) CL (3a)lineal), y el término A4F queda automáticamenteexcluido de la ecuación final al referir ésta a tumores 45 £ 60 31/45 (68,9%)* 102 60-70 73/102 (71,5%)*en determinada localización y estadio clínico, la 22 > 70 10/22 (45,5%)*ecuación logística inicial puede quedar simplificadaen la forma: 169 64,32 ± 3,08 114/169 (67,5%)L(P/1-P) = A0 + A1 · DTN + A2 · t *Test c 2: p > 0,05 (ns.)Como ejemplo de desarrollo de esta ecuación, y conobjeto de subrayar las posibilidades de su empleo, la TABLA 6. Cáncer de cabeza y cuello. Estadios T2/T3/T 4. Control local (CL)/Tiempo de irradiación (Ti)tabla 3 presenta la ordenación de los datos clínicos deuna serie de 214 pacientes de cáncer de cabeza y cue- N. o casos Ti (días) CL (3a)llo tratados en nuestro servicio con irradiación post-operatoria y la tabla 4 ofrece los valores de los coefi- 29 £ 50 23/29 (79,3%)* 121 51-70 81/121 (66,9%)*cientes de regresión logística resultantes. 19 > 70 10/19 (52,6%)*El contenido de la tabla 4 pone de manifiesto, en elconjunto de pacientes irradiados, algunos hechos 169 59 ± 4,32 114/169 (67,5%)importantes: a) no siendo el coeficiente de la dosis *Test c 2: p < 0,001(A1 = 0,23 ´ 10–4) significativamente distinto de cero,se puede concluir, en la radioterapia postoperatoria TABLA 7. Cáncer de cabeza y cuello. Estadios T2/T3/T4.del cáncer de cabeza y cuello, con la inexistencia de TCD50/TCD90 y tiempo de irradiación (Ti)asociación entre probabilidad de control tumoral ydosis, lo que equivale a decir que, en esta modalidad Ti (días) TCD50 (Gy) TCD90 (Gy)terapéutica, la irradiación a elevada dosis (³ 65 Gy)no mejora los resultados del tratamiento realizado £ 50 58,85 ± 2,48 68,26 ± 2,47 51-70 61,60 ± 1,20 71,01 ± 4,15con dosis de radiación algo más moderadas (60-65 > 70 63,94 ± 1,83 73,36 ± 1,82Gy); b) los valores del coeficiente del tiempo enpacientes afectados por tumores T1/T2 y T3/T4 (A2 =0,027 y 0,0052, respectivamente) indican que la pro-longación del tiempo de irradiación, perjudicial en estudio en grupos homogéneos definidos, dentroambos casos, ejerce mayor influencia sobre el control de cada localización y estadio, por intervalos de tiem-tumoral (mayor índice de fallos) en pacientes porta- pos de irradiación y esquemas de dosis prefijados; b)dores de tumores menos avanzados que en pacientes se determinan, a continuación, los porcentajes decon lesiones avanzadas, y c) una conclusión similar a control tumoral observados (Pobs) en cada caso alésta puede inferirse del análisis de los coeficientes del cabo de un cierto tiempo (3-5 años, generalmente); c)tiempo en pacientes portadores de tumores N0 y N 1-3, se aplica después la ecuación TCD 50/90 = D ± dD, sien-respectivamente. En pacientes con cáncer de cabeza do D = dosis total administrada, dD = L(LP 50/90/LPobs) ·y cuello sometidos a irradiación exclusiva, un razo- D0Ef, LP50/90 = L0,5/0,9, y D0Ef = 5 Gy5.namiento semejante al anterior permite demostrar Las tablas 5-7 ofrecen, al respecto, los datos esencia-que, al contrario de lo que ocurre en la irradiación les de un estudio reciente realizado por nosotr ospostoperatoria, la relación dosis-control tumoral es mismos, sobre una muestra de 169 casos sometidospositiva8. a irradiación postoperatoria pertenecientes a la serie de pacientes de cáncer de cabeza y cuello antes des- crita.ISOEFECTO: TCD50 Y TCD90 El análisis de las referidas tablas pone claramente deLas observaciones y resultados anteriores demues- manifiesto que la prolongación del tiempo de irradia-tran, sin duda, la importancia de los análisis dosis- ción ejerce una influencia negativa sobre el controltiempo-control tumoral en la radioterapia del cáncer tumoral. Utilizando como elemento de referencia elactual. Un aspecto particular de tales análisis viene valor de TCD50, parece claro que el incremento de ladado por el cálculo de los valores TCD50 y TCD90 dosis de isocontrol conforme aumenta el tiempo de(dosis que conduce al control del 50% y 90%, respecti - irradiación (58,85 Gy/ Ti < 50 días — 63,94 Gy / Ti >vamente, de los pacientes afectados de tumores en 70 días) traduce la existencia de un proceso de rege-determinada localización y estadio evolutivo). El pro- neración tumoral definido por un coeficiente de valorcedimiento utilizable para ello no es difícil5,12: a) se máximo g /a = 63,94 Gy –58,85 Gy/20 días = 0,25clasifican en primer lugar los pacientes objeto de Gy/día. 101
  6. 6. REV ONCOLOGÍA, VOLUMEN 2, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2000Conocido el valor de dicho coeficiente, es fácil deter- ción exclusiva entre 1960 y 1982, se ha precisado, enminar la velocidad del proceso de proliferación tumo - forma análoga a lo publicado por Maciejewski et al8,ral subyacente. Basta para ello con calcular el valor que: a) cuando se prolonga el tiempo total de irradia-de la dosis necesaria para compensar un episodio de ción, la dosis necesaria para mantener el controlduplicación tumoral13,14. Esta dosis es, evidentemente, tumoral en un nivel equivalente al de tratamientos noigual a la necesaria para reducir la supervivencia interrumpidos es del orden de 0,64-0,73 Gy/día, y b)tumoral al 50%. En estas condiciones: el riesgo de fallo local por día de tratamiento perdido asciende al 4,8%.0,5 = e–nd/DoEf y nd = L 0,5 ´ D0Ef Extrapolados estos datos a los pacientes de nuestraDe esta manera, asumiendo para D0Ef valores com- serie, podría decirse que en la radioterapia postopera -prendidos entre 2,5-5 Gy13, nd = 1,7 – 3,5 Gy y, por toria del cáncer de cabeza y cuello (coeficiente detanto, la velocidad del proceso de proliferación tumo- proliferación: 0,25 Gy/día), el riesgo de recidiva localral descrito, expresada en términos de tiempo de por día de tratamiento interrumpido puede alcanzarduplicación (TD) vendría dada por TD = 1,7 – 3,5 un valor aproximado de 1,6%. De hecho, los datos deGy/0,25 Gy/día = 6-14 días. control local que se exponen en la tabla 6 sitúan esteLa comparación de los resultados anteriores con los riesgo en el nivel 79,3% – 52,6%/20 días = 1,3%/día.obtenidos en pacientes con cáncer de cabeza y cuello La relación inversa existente entre tiempo de irradia-tratados sólo con radioterapia revela algunas simili- ción y control local ha sido observada desde hacetudes y ciertas diferencias. En efecto, Maciejewski et mucho tiempo en pacientes con cáncer de cabeza yal8, en un estudio retrospectivo realizado sobre 498 cuello14,16-25, cáncer de vejiga13,26 y carcinoma cervicalpacientes de cáncer de orofaringe y cavidad oral uterino27,28. En 1988, Withers et al5 propusieron, comosometidos a irradiación exclusiva, han demostrado mecanismo básico de este efecto, la regeneración ace-que: a) el tiempo de irradiación influye notablemente lerada de los clonógenos tumorales malignos durantesobre la probabilidad de control local de la enferme- la irradiación. Sobre este fenómeno merece la penadad; b) el crecimiento acelerado de los clonógenos realizar algunos comentarios.tumorales supervivientes durante dicho período detiempo exige un incremento de la dosis (0,60 Gy/día) Pérdida celularpara mantener constante el índice de control tumo-ral; c) el control tumoral en el área del tumor prima- En tejidos normales con actividad proliferativa (piel,rio se reduce de modo importante en pacientes con intestino delgado, médula ósea), en situación de equi-nódulos linfáticos positivos (conclusión idéntica a la librio, sólo se conserva en el tejido una de las 2 célu-sostenida por nosotros mismos), y d) dentro de cada las formadas en cada división celular. El factor deestadio clínico, la probabilidad de control tumoral pérdida celular de tales tejidos es 1,0 (100%) y sucrece con la dosis (fenómeno inexistente en condi- mecanismo reconoce causas múltiples (descamación,ciones de irradiación postoperatoria, como indican apoptosis, fagocitosis). Si el factor de pérdida celularlos datos de nuestro estudio y los publicados por fuese inferior a 1,0 el tejido incrementaría progresi-Peters et al15). vamente el número de sus elementos celulares. EstoTeóricamente, las diferencias observadas en el valor es lo que acontece, exactamente, en un tumor ma-del coeficiente de proliferación tumoral (0,25 Gy/día ligno.frente a 0,60 Gy/día) y en la relación dosis-control El índice de pérdida celular de los tumores malignostumoral resultante de uno y otro estudio deben tener está situado, generalmente, más cerca de 1,0 que decomo fundamento las distintas condiciones en las que 0,029 . Su crecimiento es, por lo tanto, mucho másse produce el crecimiento de los clonógenos tumora- lento que el sugerido por cualquiera de los tests deles malignos durante la irradiación si se realiza o no medida de la actividad proliferativa tumoral in vitrocirugía previa. Lo importante, en todo caso, es el (figuras de mitosis, fracción celular S, Ki-67) que nohecho de que el análisis logístico de los resultados del resultan, en consecuencia, indicativos del mismo30,31.tratamiento permita poner de manifiesto tales dife- El carcinoma de células basales en la piel, un tumorrencias. de lento crecimiento en el que se detectan con asidui- dad abundantes figuras de mitosis, constituye un ejemplo demostrativo de esta afirmación.REGENERACIÓN TUMORAL DURANTE Obviamente, la mayor o menor disminución del índi-LA IRRADIACIÓN ce de pérdida celular puede tener profundas conse-Los datos anteriores son suficientemente demostrati- cuencias sobre el crecimiento de un determinadovos, a nuestro juicio, de la influencia del tiempo en el tumor. Así, una reducción leve del grado de pérdidacontrol tumoral por radiación. En el trabajo de Bar- celular consecutivo a la depleción tumoral, radio oton et al12, realizado sobre una serie de 1.012 pacien- quimioinducida, puede originar un proceso de acusa-tes afectados de cáncer laríngeo sometidos a irradia- da proliferación de los clonógenos tumorales residua -102
  7. 7. V. PEDRAZA ET AL.— RADIOTERAPIA EXPERIMENTAL. PARÁMETROS DE RESPUESTA TUMORAL A LA RADIACIÓNles, y como la regeneración tumoral es función del Tiempos de recidivatiempo una regla de importancia fundamental en la Cuando un tumor clínico alcanza el tamaño (1–3 cm)radioterapia de los tumores malignos, tanto si son de que le hace susceptible de tratamiento con cirugía,rápido como de lento crecimiento, es no prolongar irradiación o tratamiento combinado, su tiempoexcesivamente el tiempo de irradiación32. La protrac- medio de duplicación de volumen suele estar com-ción de los tratamientos más allá de lo necesario es prendido en 60–90 días10 . Muchas recidivas de tumo-una fuente de errores, complicaciones y fallos en el res clínicos de distinta localización (cabeza y cuello,control tumoral sobre los que hay que llamar la aten- mama, vejiga, pulmón y otros) se presentan, en cam-ción sistemáticamente. bio, dentro de los 12 meses siguientes al tratamiento y la mayoría de ellas (³ 80%) dentro de los primeros 24Regeneración tumoral acelerada meses37. Si suponemos que, para transformarse en una recidiva clínica (10 9 células), una célula clonogé-El fenómeno descrito por Withers et al5 como regene- nica residual ha de experimentar, al menos, 30 divi-ración acelerada en respuesta a la radiación lo pre- siones y que los agregados tumorales residuales de,sentan tanto los tumores malignos como los tejidos por ejemplo, 104 células precisan 15–19 episodios denormales. En la mucosa orofaríngea, por ejemplo, la duplicación para alcanzar el volumen umbral quemucositis radioinducida (expresión clínica del daño define la recidiva, es obvio que la aparición de recidi-producido sobre la misma) se manifiesta, general- vas tumorales en tan cortos períodos de tiempo deri-mente, a los 14–21 días siguientes al comienzo de un va de un proceso de regeneración acelerada inducidorégimen de irradiación convencional de 2 Gy por por el tratamiento citorreductor previo6.fracción/5 fracciones por semana. La regeneración dela mucosa destruida empieza, no obstante, unos díasantes, aproximadamente los días 10 y 12 siguientes al Tratamientos interrumpidos y tratamientos protraídoscomienzo del tratamiento6. Una vez transcurridodicho tiempo e iniciada la regeneración, la tolerancia En el tratamiento de los carcinomas epidermoides dede la mucosa a la irradiación se incrementa notable- cabeza y cuello, cuando una misma dosis total, enmente. La acción de la regeneración compensa, en lugar de administrarse de forma continua (70efecto, la destrucción celular producida por una dosis Gy/7semanas, por ejemplo), se divide en dos mitadesde hasta 100 cGy/día33. de igual cuantía que se administran fraccionadamen-La noción clave del concepto que llamamos regene- te dejando un cierto período de tiempo entre ellasración acelerada es, por tanto, la siguiente: después (2 semanas, generalmente), se puede demostrar quede iniciado un programa de irradiación estándar exis- el índice de control de la enfermedad cae de modote un período de silencio seguido por una fase de sensible en los pacientes irradiados de forma discon-regeneración tumoral y/o tisular rápida (de carácter tinua, aun cuando la irradiación se haya realizado enexponencial) estimulada por la depleción celular forma electiva tras cirugía reglada38. La única excep-radioinducida. En general, el período de silencio ción a esta regla (tumores radiosensibles aparte)regenerativo es tanto más corto cuanto mayor es la viene dada por los tumores de crecimiento lento ydosis de radiación administrada antes de su desarro- evolución clínica indolente (el cáncer de próstata, porllo33. La cirugía, la quimioterapia y la hipertermia, ejemplo), lo que vuelve a sugerir que los pobresque inducen un rápido proceso de destrucción celu- resultados obtenidos en el tratamiento de los tumoreslar, acortan, igualmente, dicho período34. sólidos con regímenes de irradiación split se deben alEn patología tumoral, una segunda e importante desarrollo de un proceso de crecimiento tumoral ace-cuestión en relación con la regeneración acelerada es lerado durante el tiempo de irradiación5,34.que su desarrollo se inicia mientras el tumor, en res- Admitiendo ahora que una dosis de radiación delpuesta a la radiación, reduce progresivamente su orden de 180-200 cGy reduce la supervivencia celularvolumen. Hermens y Barendsen35, por un lado, y al 50% (la FS2Gy de muchos tumores humanos estáKummermehr y Trott36, por otro, han demostrado la situada, ciertamente, en torno a este valor), el incre-virtualidad de este proceso en 2 modelos tumorales mento de 60–73 cGy/día para el isocontrol tumoral,animales (rabdomiosarcoma de rata y cáncer de encontrado por Maciejewski et al8 y Barton et al12 ,mama del ratón, respectivamente). El método utiliza- respectivamente, implica un tiempo de duplicacióndo para ello consistió, en ambos casos, en la determi- de los clonógenos tumorales tratados de 3 a 5 díasnación de la dosis de radiación necesaria para conse- (para g /a = 0,25 Gy/día, TD = 6–14 días, como hemosguir niveles de control semejantes modificando al visto anteriormente). Si se piensa, por último, que elalza el tiempo total de irradiación. tiempo medio de duplicación de volumen de losFinalmente, los hechos de observación que sugieren tumores clínicos objeto del presente análisis seel desarrollo de un proceso de regeneración acelera- encuentra comprendido en 60–90 días, parece claroda de los tumores humanos son los siguientes: que el cambio producido en las características cinéti- 103
  8. 8. REV ONCOLOGÍA, VOLUMEN 2, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2000cas tumorales como consecuencia de la irradiación es 6. Withers HR. Biological basis of radiation therapy. En:impresionante. Pérez CA, editor. Principles and Practice of Radiation Oncology. Filadelfia: JB Lippincott, 1992; 64-96.La hipótesis subyacente a las anteriores observacio- 7. Hill RP. Experimental radiotherapy. En: Tannock IF-Hillnes es que los tumores humanos se caracterizan, en RP, editores. The basic science of oncology. Nueva York: McGraw Hill, 1992; 276-301.respuesta a la radiación, por un período de silencio 8. Maciejewski B, Withers HR, Taylor JMG, Hliniak A.regenerativo de duración variable (4 semanas en el Dose fractionation and regeneration in radiotherapy forcaso de los cánceres de cabeza y cuello) a partir del cancer of the oral cavity and oropharynx: tumor-dosecual inician un proceso de crecimiento rápido que response and repopulation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 831-843.coincide en el tiempo con la regresión tumoral 9. Hall EJ. Cell survival curves. En: Hall EJ, editor. Radio-radioinducida. Como dicho proceso es clínicamente biology for the radiologist. Filadelfia: J.B. Lippincott.indetectable (para una dosis total de 40 Gy adminis- 1994; 29-43.trados en fracciones de 2 Gy/día, a lo largo de 28 días, 10. Steel GG. The growth rate of human tumours. En: Steelel número absoluto de clonógenos supervivientes en GG, editor. Growth Kinetics of tumors. Oxford: Claren- don Press, 1977; 5-55.un tumor de 1–2 cm de diámetro inicial es del orden 11. Pedraza V, Guerrero R, Ciges M. Postoperative irradia-de 1/50.000), su naturaleza puede resultar engañosa tion in oral cavity and oropharyngeal tumors. Prognos-para los radiooncólogos y puede generar, por lo tanto, tic factors and time-dose relationships. En: Álvarezgraves problemas de control. Vicent JJ, editor. Head and neck oncology. Bolonia:Un período de silencio regenerativo de 4 semanas y Monduzzi, 1998; 63-74. 12. Barton MB, Keane TJ, Gadalla T, Maki E. The effect ofun incremento en la dosis de isocontrol tumoral de treatment time and treatment interruption on tumour60–73 cGy/día no prejuzgan, sin embargo, que la control following radical radiotherapy of laryngeal can-duración óptima del tratamiento de los cánceres de cer. Radiother Oncol 1992; 23: 137-143.cabeza y cuello deba ser de 4 semanas. Hay que 13. Maciejewski B, Majewski S. Dose fractionation andtener en cuenta, también, la respuesta del tejido nor- tumour repopulation in radiotherapy for bladder cancer. Radiother Oncol 1992; 21: 163-170.mal a la radiación y respecto del mismo la noción 14. Withers HR, Maciejewski B, Taylor JMG, Hliniak A.más importante a retener es que la regeneración de Accelerated repopulation in head and neck cancer.la mucosa orofaríngea empieza antes, es más rápida Front Radiat Ther Oncol 1988; 22: 1-13.y requiere un incremento en la dosis de isorrespues- 15. Peters LJ, Goepfert H, Ang K et al. Evaluation of the dose for postoperative radiation therapy of head andta mayor (100 cGy/día) que la del tumor8,33. Esto neck cancer: first report of a prospective randomizedquiere decir que la prolongación del tratamiento más trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 3-11.allá de las primeras 4 semanas mejoraría, indudable- 16. Parsons JT, Bova FJ, Million RR. A reevaluation of splitmente, la tolerancia de la mucosa a la radiación. course technique for squamous cell carcinoma of theAhora bien, como el tejido normal de respuesta lenta head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6: 1645-1649.no presenta efecto regenerativo alguno en respuesta 17. Maciejewski B, Preuss-Bayer G, Trott KR. The influencea la radiación, una protración terapéutica excesiva of the number of fractions and overall treatment time onacaba siendo, sistemáticamente, favorable al tumor. the local tumour control of cancer of the larynx. Int JPor esta razón, la mejor manera de conseguir un Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 321-328.índice de control tumoral elevado, sin daño excesivo 18. Trott KR, Kummermehr J. What is known about tumour proliferation rates to choose between accelerated fractio-sobre el tejido normal de respuesta lenta, consiste en nation of hyperfractionation. Radiother Oncol 1983; 3: 1-9.llevar a cabo la irradiación en el menor tiempo posi- 19. Williams RW, Denekamp J, Fowler JF. A review ofble8,33,39. Lo mejor, para ello, es utilizar esquemas alpha/beta ratio’s for experimental tumors: Implicationsterapéuticos de fraccionamiento de la dosis distintos for clinical studies of altered fractionation. Int J Radiatal convencional. Oncol Biol Phys 1985; 11: 87-92. 20. Taylor JMG, Withers HR, Mendenhall WM. Dose-time considerations of head and neck squamous cell carcino-Bibliografía mas treated with irradiation. Radiother Oncol 1990; 17: 95-102. 1. Pedraza V. Fundamentos científicos de la radioterapia 21. Bentzen SM, Johansen LV, Overgaard J, Thames HD. oncológica. Discurso de ingreso en la Real Academia de Clinical radiobiology of squamous cell carcinoma of the Medicina. Granada, 1997. oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20: 1197- 2. Kellerer AM, Rossi HH. A generalized formulation of 1206. dual radiation action. Radiat. Res. 1978; 75: 471-476. 22. Wang CC. Does prolonged treatment course adversely 3. Dale RG. The application of the linear quadratic dose affect local control of carcinoma of the larynx? Int J effect equation to fractionated and protracted radiothe- Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 657-666. rapy. Br J. Radiol 1985; 58: 515-521. 23. Van der Bogaert W. Does tumor control decrease by 4. 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  9. 9. V. PEDRAZA ET AL.— RADIOTERAPIA EXPERIMENTAL. PARÁMETROS DE RESPUESTA TUMORAL A LA RADIACIÓN25. Slevin NJ, West CML, Wilson GD, Hendry JH. The oxyuridine incorporation and flow cytometry. Br J Can- potential benefit from individualised radiotherapy sche- cer 1988; 58: 423-431. duling for head and heck tumours on the basis of both 32. Withers HR, Peters LJ. Biological aspects of radiation histological grade and kinetics. Radiother Oncol 1999; therapy. En: Fletcher GH, editor. Textbook of radiothe- 51: 109-111. rapy. Filadelfia: Lea & Febiger, 1980; 103-179.26. Parsons JT, Thar TL, Bova FJ, Million RB. An evaluation 33. Withers HR. Contrarian concepts in the progress of of split course irradiation for pelvic malignancies. Int J radiotherapy. Radiat Res 1989; 119: 395-412. Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6: 175-181. 34. Withers HR. Treatment induced accelerated human27. Fyles A, Keane TJ, Barton M, Simms J. The effect of tre- tumor growth. Seminars in Radiation Oncology 1993; 3: atment duration in the local control of cervix cancer. 135-143. Radiother Oncol 1992; 25: 273-279. 35. Hermens AF, Barendsen GW. Changes of cell prolifera-28. Keane TJ, Fyles A, O’Sullivan B, Barton M, Maki E, tion characteristics in a rat rhabdomyosarcoma before Simms J. The effect of treatment duration on local con- and after x-irradiation. Eur J Cancer 1969; 5: 173-179. trol of squamous carcinoma of the tonsil and carcinoma 36. Kummermehr J, Trott JR. Rate of population in a slow of the cervix. Semin Rad Oncol 1992; 2: 26-28. and a fast growing mouse tumor. En: Kärcher KH,29. Mackillop WJ, Bates JHT, O’Sullivan B, Withers HR. The Kogelnik HD, Reinartz KG, editores. Progress in radio- effect of delay in treatment on local control by radiothe- oncology. II. Nueva York: Raven Press, 1982; 299-302. rapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34: 243-250. 37. Fletcher GH. Textbook of radiation therapy. Filadelfia:30. Begg AC. Derivation of cell kinetic parameters from Lea & Febiger, 1980; 237-426. human tumours after labelling with bromodeoxyuridine. 38. Parsons JT, Cassissi NJ, Million RR. Results of twice-day En: McNally NJ, editor. The scientific basis of modern irradiation of squamous cell carcinoma of the head and radiotherapy. Londres: BIR Report 19. 1989; 113-119. neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 2041-2051.31. Wilson GD, McNally NJ, Dische S et al. Measurement of 39. Withers HR. Biological basis for altered fractionation cell kinetics in human tumours in vivo using bromode- schemes. Cancer 1985; 55: 2086-2095. 105

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