Mecanismos hemostáticos

1. Director Dr. Humberto Fernán Mandirola Brieux
21/09/2013 1

2. Mecanismos
hemostáticos
21/09/2013 2
Group http://groups.yahoo.com/group/MedicinaDocencia
email :MedicinaDocencia@yahoogroups.com

3. Sistema de Coagulación
◦ Mantiene la integridad vascular
◦ Limita la hemorragia mediante la formación de un coágulo
◦ Cuando los mecanismos de reparación tisular terminan, se encarga también
de eliminar el coágulo que se formó
◦ Mantener la sangre en su estado líquido, condición necesaria para la vida.
◦ Morawitz en 1904 fue el primero que describió la teoría de la coagulación
sanguínea
21/09/2013 3

4. Sistema de Coagulación
Se divide en 2 subsistemas:
◦ Hemostasia
◦ Fibrinólisis
◦ Funcionan armónicamente y dependen de:
 Pared vascular
 Endotelio
 Patrón de flujo sanguíneo
 Células hemáticas circulantes
 Fase fluida de la hemostasia
◦ Normalmente este sistema esta en reposo, pero se activa
ante una lesión vascular.
21/09/2013 4

5. Sistema de Coagulación
 Endotelio sano no activado
◦ Características anticoagulantes
 Prostaciclina (PGI2)
 Factor de relajación de endotelio (ON)
 Proteínas antihemostáticas (inhibidores de factores hemostáticos activados)
 Antitrombina III (AT-III)
 Cofactor II de la Heparina (CoII-Hep)
 Trombomodulina , inhibe a la Trombina
 Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)
 Proteínas profibrinolíticas
 Activador Tisular del Plasminógeno (aTP)
 inhibidor del aTP tipo I (IaTP-1)
21/09/2013 5

6. Hemostasia
• Primaria
– Pocos segundos de producirse la lesión interaccionando las plaquetas y la pared
vascular .
– Vasoconstricción
– Tapón plaquetario
• Secundaria
– Interacción de las proteínas plasmáticas o factores de coagulación
– Reacciones en cascada conduciendo a la formación de fibrina.
– La fibrina formará una malla definitiva que reforzará al trombo plaquetario construyéndose
finalmente un coagulo o trombo definitivo.
21/09/2013 6

7. Coagulación
• Consta de cuatro fases:
– Vascular
– Plaquetaria
– Sanguínea o coagulación
– Hemostasia
21/09/2013 7

8. Hemostasia Primaria
21/09/2013 8

9. Pared vascular
– Vasoconstricción (músculo liso)
• Se reduce el flujo sanguíneo temporalmente
• Serotonina plaquetaria
• Endotelina
• TxA₂
21/09/2013 9

10. Endotelio
 Controla el tono vascular
 Activa las plaquetas y aparece el Factor Tisular (FT), el cual inicia la
generación de trombina
◦ Activadores de plaquetas y leucocitos
 Cambia su patrón por procoagulante ( IL-1, endotoxina, FNT)
◦ Factor de Von Willebrand (FvW)
◦ Inhibidor del activador tisular
del plasminógeno (IaTP-1)
◦ Factor V
 Permite que se adhieran a él:
◦ Factor IX, IXa y X
21/09/2013 10

11. Células hemáticas
• Eritrocitos y leucocitos
• Liberando el agonista plaquetario ADP
• Mejoran la adhesión al subendotelio, al empujar las plaquetas a la
periferia.
• Forman parte del coágulo
• Interacciones bioquímicas y funcionales
21/09/2013 11

12. Plaquetas
• En reposo no se adhieren al endotelio
o a otras plaquetas
• Retardan la lisis del coágulo al
secretar TP-1
• Membrana exterior:
glicoproteínas(GP)
• Red tubular con apertura a la
superficie
21/09/2013 12

13. Coágulo plaquetario
ADHESIÓN
◦ Se unen al subendotelio
◦ La unión depende de
receptores específicos
◦ Colágeno-FvW-GpIb/Ix
◦ FvW se secreta por el endotelio al plasma y subendotelio
 En presencia de rozamiento elevado permite la adhesión
 Transporta y estabiliza el FVIII sin tener función en la fase fluida
 Se almacena en cuerpos de Weibel-Palade antes de su secreción
21/09/2013 13

14. AGREGACIÓN
• Activación
– Cambian su forma
– Degranulación
• Agonistas
• Reparación tisular (PDGF)
 ADP-P₂Y₁₂
• Fibrinógeno-GPIIb/IIIa
21/09/2013 14

15. Estado de reposo:
Forma discoidal lisa
Estado activado:
Esféricas con multitud de
pseudopodos
21/09/2013 15

16. • Unión de agonistas a receptores de la superficie plaquetaria
– Adrenalina
– Colágeno
– Trombina
Activan
• Fosfolipasa C fosfatidilinositol IP₃ Ca
• Fosfolipasa A2
– Liberación de ácido araquidónico Fosfatidilinositol y
fosfatidilcolina
– Tromboxano A2 (TXA2) Fosfolipasa C
Diacilglicerol PCK
P47
CM
21/09/2013 16

17. 21/09/2013 17

18. Plaquetas en la formación de fibrina
Provee los lípidos necesarios para las reacciones
de la fase fluida: Lpr Factor plaquetario 3
Membrana
◦ Ligandos para factores Va, VIIIa, IX, IXa y Xa
◦ Libera vesículas diminutas para ligar Va y VIIIa
◦ Acelera y localiza la activación del FII y FX en el sitio de
la lesión vascular y se protege al Fxa de la AT-III
21/09/2013 18

19. Hemostasia Secundaria
21/09/2013 19

20. Fase fluida de la Hemostasia
 Estabilización del tapón plaquetario por una red de fibrina
◦ Formada a través de reacciones en cadena
 Activación de factores de coagulación (zimógenos)
 Amplificación
 Factores de coagulación
◦ Números romanos según orden de descubrimiento
◦ Subíndice “a” activado
 La mayoría proteícos
 No proteícos:
◦ Ca2+
21/09/2013 20

21. Factores de Coagulación
21/09/2013 21

22. 21/09/2013 22

23. Factores de Coagulación
• Se agrupan por función
– Factores XII, XI, X, VII, II y la precalicreína (PK) son zimógenos de proteasas de
serina
– Factores V y VIII y el Metabolito Cininógeno de Alto Meso molecular (CAMP)
son cofactores y deben activarse para funcionar
– FT (membrana celular) se activa al hacer contacto con la sangre.
– Factores II, VII, IX y X dependen de la vitamina K para su síntesis hepática
21/09/2013 23

24. Vitamina K
– Del alemán Koagullerun
– 2 reacciones para la
biosíntesis de factores K-
dependientes
– Cofactor: epoxi-vitamina K y
se recicla por medio de la
epoxi-vitamina K reductasa
21/09/2013 24

25. Formación de Fibrina
• Fibrinógeno
– Cadenas Aα, Bβ y γ
• Fibrinopétidos(FBP) unidos por puentes disulfuro
– 3 etapas
• Liberación de dos FPA de las cadenas α y dos FPB de las cadenas β por
efecto de la trombina, cadenas γ intactas
• Monómero de fibrina con sitios de polimerización expuestos
polimerización, se agregan pero son inestables
• Polímeros resistentes ⇒ FXIII (activado por la trombina) y Ca
– Entrecruce covalente
– Incorpora fibronectina, α2-antiplasmina, α2-macroglobulina y colágeno
21/09/2013 25

26. Generación de Trombina
• FII Trombina
– FXa este efecto se acelera 300 000 veces en
presencia de FVa, PL y Ca Gla de estos factores
(II,Xa y Va) se unen a las membranas de las celulas
activadas
• Alineados
• Sitio donde se necesita
• Complejo PL-FVa-FXa-Ca Protrombinasa
– FXa protegido de la AT-III
21/09/2013 26

27. Trombina
– Activa a FXIII, V, VIII, XI, PC
– Capaz de autoactivarse
– Activa y agrega plaquetas
– Quimiotaxis y estimula al endotelio para producir y secretar PGI₂, FvW e IaPT
– Mitogénesis de fibroblastos y macrófagos
• FV
– Cofactor
– Lo inactiva la Pca
– Lo activa el Fxa
– Acelera la activación del FII
• Cambios conformacionales
• Incrementa la unión del Fxa a PL
• Promueve la formación del complejo FII-FXa
21/09/2013 27

28. Vía Extrínseca
Estructura cristaloide del complejo iniciador de la coagulación;
Factor Tisular/Factor VIIa.
Actualidades en Hemostasia: Nuevos conceptos en la Fisiología de
la Coagulación21/09/2013 28

29. Vía Intrínseca
• Fase de contacto
– Interacción de FXI, FXII, PK y CAMP FXIa FIXa
– Todas las superficies que activan esta vía tienen carga negativa
– Cininas: bradicinia se libera del CAMP al activarse el FXII o al generarse calicreína.
– Calicreína Prurocinasa (PUC) y genera Urocinasa (UC), mejora la firbinólisis
– Proteínas reguladoras: α1.antitripsina (FXIa), inhibidor del componente C1 del complemento (C1-Inh,
FXIIa) y α2-macroglobulina (100% calicreína)
– FIXa-FVIIIa-Ca-PL Diezasa
– FVIII acelera la actividad de la FIXa sobre FX y se separa del FVw por trombina, su inhibición esta
dada por la Proteína C activada (PCa)
FXa
Ca, PL, FVIIIa
21/09/2013 29

30. 21/09/2013 30

31. 21/09/2013 31

32. Fibrinólisis
• La red de fibrina es degradada por Plasmina
• En la sangre se encuentra como plasminógeno (inactivo) posee un sitio de unión mediado
por lisinas por el cual se une a la fibrina y a la α2-antiplasmina
• Afinidad por el fibrinógeno y por la fibrina, degradándolos, así como a los factores V y VIII
Productos de degradación de fibrinógeno (PDF) o de la fibrina (PDf)
– inhiben la agregación plaquetaria y el efecto de la trombina sobre el fibrinógeno
• Se activa por acción del aTP (activador tisular del plasminógeno) y la urocinasa (UC)
– El aTP se activa al unirse a la fibrina
• La plasmina y el aTPa libres se inactivan por sus inhibidores específicos
21/09/2013 32

33. 21/09/2013 33

34. Fibrinólisis
21/09/2013 34

35. Activadores
• Intrínsecos
– Proteínas sanguíneas plasminógeno en plasmina cuando la sangre
hace contacto con superficies extrañas: FXIIa, CAMP y calicreína
Calicreína activa a la PUC UC
• Extrínsecos
– aTP: gran afinidad por la fibrina, se produce y libera en el endotelio, el
aumento en el rozamiento en el endotelio activa su liberación
– aTP tipo UC (APUC)
– Estreptocinasa: activa el plasminógeno cuando hace complejo con él
21/09/2013 35

36. Inhibidores del Sistema Fibrinolítico
– IaTP
• Endotelio
• Inactiva al aTp y UC regulando la activación del plasminógeno
– 1aα2-antiplasmina
• Inhibe a la plasmina en cuanto sale del coágulo y forma un complejo
con ella
• Bloquea la unión del plasminógeno con la fibrina, limitando su
disponibilidad
• FXIII se entrecruza a la fibrina del coágulo, haciéndola mas resistente a
su degradación
21/09/2013 36

37. • Activación o regulación
– Producción y liberación endotelial de aTP e IaTP-1
– Depuración hepática de aTP
– Activación del plaminógeno
– Inhibición de la activación y efecto de la plasmina
• Al formarse fibrina, se unen a ella el plasminógeno y el aTP endotelial
fibrinólisis localizada
• La unión y activación del plasminógeno y del aTP en la fibrina aumentan la
avtivación de plasminógeno.
• Cuando la plasmina y el aTP quedan unidos a la fibrina, quedan protegidos de sus
respectivos inhibidores.
21/09/2013 37

38. • Plaquetas IaTP-1 almacenado se libera localmente en el sitio de la
formación del coágulo previniendo su lisis prematura
• Lipoproteína-a
– Semejanza estructural con el plasminógeno y al compartir con él es capaz de atenuar la
fibrinólisis.
– PCa la estimula disminuir la activación de la IaTP-1.
• La trombina inactiva a la PUC y la Tm acelera esto.
• El ensamblaje y la activación de la fibrinólisis ocurre también sobre la
membrana celular
– Expresan receptores para el plasminógeno y sus activadores
– Plasmina permanece en la membrana celular y queda protegida de la inactivación por la
α2-antiplasmina.
21/09/2013 38

39. Mecanismos de control del sistema de
coagulación
• Flujo sanguíneo
• Inhibidores de la fase fluida
– Serpinas (serine protease inhibitor)
• AT-III
• CoII-Hep
• α2-antiplasmina
• IaTP
• Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)
• Inhibidor de la Proteína C activada (PCa) o IaTP-3
– Inhibe a la UC
21/09/2013 39

40. • AT-III
– Trombina
– FXIIa, FXIa, Xa, Ixa, FT-VIIa, Calicreína y plasmina
– Acelerada por la Heparina
• CoII-Hep
– Trombina
• IVFT
21/09/2013 40

41. Sistema de la PC
 PC, PS (K-dependientes) y un receptor endotelial para la trombina, Tm.
 PS (cofactor)
◦ Circula libre en el plasma o unido a la proteína de unión del componente C4b del complemento.
◦ Aumenta la afinidad de la PC por la membranas
◦ Bloquea la capacidad del factor Xa de proteger al factor Va de la inactivación por la PCa
◦ en combinación con el factor Va, aumentar la capacidad de la PCa de inactivar al factor VIIIa.
 Tm
◦ Cambia la función de la trombina de procoagulante a anticoagulante
 Activación de la PC
◦ Cuando la Tm forma un complejo con trombina
◦ Se une a la PS en la superficie plaquetaria o endotelial para inhibir a los factores Va y VIIIa
◦ Estimula la fibrinólisis al inactivar al IaTP-1
21/09/2013 41

42. • Hígado y sistema reticuloendotelial remueven la
fibrina, factores y complejos enzima-inhibidor
activados
21/09/2013 42

43. Pruebas de Escrutinio Hemostático
• Cuenta Plaquetaria
– 150 000 y 450 000/μl
– Frotis de sangre periférica
• Tiempo de Hemorragia o Tiempo de Sangrado (TS)
– Tiempo que transcurre entre la producción de una pequeña herida en la piel hasta el
momento en que la hemorragia cesa.
– 3-9 minutos, media 5 mins
– Evalúa las etapas iniciales de la hemostasia
plaquetas-vaso-coágulo
– Dos tipos de pruebas
• Duke
• Ivy
21/09/2013 43

44. Pruebas de Escrutinio Hemostático
 Tiempo parcial de Tromboplastina (TTPKaolin): sangre con
citrato. El citrato quela el calcio. A la sangre se le agrega el
Kaolín (vidrio molido que causa roce) lo cual activa el factor
XII (vía intrínseca y común) y el Calcio.
 Se mide la vía intrínseca y la formación de Fibrina. Mide todos los factores de
coagulación a excepción de VII y XIII.
 Es una prueba demasiado sensible, especialmente en el prematuro y está
prolongado en cualquier caso en que 1 o más factores de coagulación esté en
cantidades menores a 20-40 % de lo normal por lo que su prolongación no
necesariamente se relaciona con diátesis hemorrágica.
 Un TTPK mayor de 60 segundos en un RN Término se considera anormal. Es
anormal en CIVD; efecto de heparina; neonato prematuro enfermo y
hemofilia.
21/09/2013 44

45. Pruebas de Escrutinio Hemostático
• Protrombina, tiempo de (Quick)
• Valor de referencia Tiempo de protrombina: 10-14 segundos
• Porcentaje de actividad protrombínica: 70- 100 %
• Razón Internacional Normatizada (R.I.N): Valores según dosis de anticoagulación.
• Significado clínico El fenómeno de la coagulación puede desencadenarse por una vía
extrínseca (por lesión tisular) o por una vía intrínseca (por contacto de la sangre con epitelios
distintos del epitelio vascular normal e intacto o con superficies extrañas).
• Es una prueba global para evaluar la coagulación extrínseca, siendo sensible a: factor II
o protrombina; factor V o proacelerina, factor VII o proconvertina y factor X o Stuart Prower.
•
• Utilidad clínica Estudios de problemas hemorrágicos, como los realizados de rutina en los
análisis prequirúrgicos.
• Detección de alteraciones en los niveles de uno o mas factores involucrados en la vía
extrínseca originadas por: enfermedades hereditarias, enfermedad hemolítica del recién
nacido, patologías hepáticas, ictericia obstructiva, administración de fármacos. Control de la
terapéutica con anticoagulantes orales.
21/09/2013 45

46. RIN
• TP paciente ( ----------------------- ) ISI
• TP testigo
• Donde ISI (índice de sensibilidad internacional) es una medida de reactividad de
una tromboplastina dada a la reducción de los factores de coagulación
dependientes de Vit. K en comparación con el preparado de referencia
internacional.
• Han sido sugeridos, a través de los años, un gran número de protocolos de
atención, desde:
• a) la suspensión del tratamiento anticoagulante 2 ó 3 días antes del acto
quirúrgico;
• b) la disminución de la dosis injerida (ajuste) hasta niveles subterapéuticos;
• c) el reemplazo del anticoagulante oral por Heparina subcutánea 2 días antes
de la cirugía, el mismo día y 2 días pasada ésta; hasta en los últimos años;
• d) el mantenimiento de niveles terapéuticos de la droga realizando hemostasia
local efectiva.
21/09/2013 46

47. REFERENCIAS
 Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition 2010
 McGraw-Hill, págs. 378-382
 Fundamentos de Hematología
◦ G.J. Ruiz Arguelles
◦ 3ra edición, Editorial Médica Panamericana, págs. 342-375
 Actualidades en Hemostasia: Nuevos Conceptos en la Fisiología de la Coagulación
◦ Gaceta Médica de México Vol.138 Suplemento No. 1, 2002
◦ Sandra Quintana González
 Estado Actual del Mecanismo de la Coagulación Sanguínea
◦ Revista Cubana de Hematología, Inmunología e Hemoterapia 2001
◦ Lic. Alina Díaz Concepción/Dra. Delfina Almagro Vázquez
 Bases Bioquímicas de la Hemostasia
◦ J. Salgado 2005-06
 Hemostasia
◦ Bq. María Gabriela Erro
21/09/2013 47