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Incretinas MiméticosVarios son los diferentes enfoques que se están adoptando para desarrollar miméticos GLP-1,incluido el...
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Incretinas

  1. 1. Prof. Dr. Maximino Ruiz. Profesor de Medicina Interna de la UBA,ex jefe de la división Diabetes del Hospital de ClínicasLas incretinas son hormonas segregadas por el aparatodigestivo. El estímulo para la secreción de estas hormonasdigestivas es el alimento. La acción principal de las incretinas esel aumento de la secreción de insulina post prandial. Tambiénactúa disminuyendo la producción de la glucosa hepática. Lahormona de este grupo mejor estudiada es el Péptido glucagon 1(GLP-1). Esta incretina está marcadamente disminuída o ausenteen pacientes con diabetes tipo 2 así como la pérdida del efectoinsulino trópico del Polipéptido inhibitorio gástrico.El control metabólico puede ser restituído o mejorado por laadministración exógena de GLP-1 pero este péptido es casiinmediatamente degradado por la enzima dipeptidil peptidasa IV(DPP-4) por lo que tendría poco valor clínico.Análogos resistentes del DPP-4 (incretinomiméticos) fueronidentificados ó desarrollados e inhibidores del DPP-4 handemostrado ser efectivos en proteger al GLP-1 endógeno y al GIPde la degradación. Ambos principios ha sido estudiados en casosclínicos. Los incretinomiméticos producen un descenso deHbA1c en pacientes insuficientemente tratados con terapia oralconvencional y este uso se ha asociado con pérdida de pesohasta de 2 (dos) años. Los inhibidores DPP-4 dados una ó dosveces por día por vía oral producen un efecto sobre la mejoría dela HbA1c y el efecto sobre el peso es neutral.Estudios experimentales en ratas han demostrado que existenvarias incretinas. El polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y en lascélulas L del ileon, el GLP 1.Estas células son las productoras de glucagon en forma deproglucagon, el precursor biosintético del glucagon. Elproglucagon tiene más de 69 aminoácidos, la que a su vezcontiene el glucagon como (GLP) sugiriendo la noción que el gendel proglucagon puede codificar más de un péptido activo. Esta
  2. 2. molécula grande tiene dos secuencias glucagon simil, GLP1 yGLP2. Se sugiere que estos dos péptidos podrían ser degradadosdel precursor y liberados al torrente sanguíneo. Esto ocurriría enel proglucagon segregado por las células L del intestino (íleon),mientras que en las células alfa pancreáticas se degradaría aglucagon y un fragmento C terminal denominado fragmentoproglucagon.GLP1 estimula la secreción de insulina inducida por glucosa perotambién todos los pasos de la biosíntesis de insulina e inhibe lasecreción de glucagon. También tiene efectos poderosos sobre lasecreción gastrointestinal y su motilidad y la inhibición de laevacuación gástrica. Tiene efecto importante sobre lasexcursiones glucémicas postprandiales en sujetos sanos y enpacientes con diabetes tipo 2.También GLP1 inhibe el apetito, y la ingesta de alimentos en los mismos grupos de personas.
  3. 3. La administración intravenosa de GLP1 normaliza la glucemiabasal aun en pacientes con diabetes tipo 2 de larga evolución óniveles de HbA1c de 11%. Los efectos de esta hormona sonextremadamente cortos ya que es rápidamente degradadacuando se administra por vía subcutánea o endovenosa poracción de una enzima llamada dipeptidil peptidasa IV (DPP 4).El uso terapéutico de inhibidores de DPP 4 como fármacoantihiperglucémico, previenen la degradación N-terminal del GLP-1 resultando en un incremento del efecto insulinotrópico de estaincretina por aumento de su vida media.
  4. 4. Se han desarrollado inhibidores de la DPP 4 como la sitagliptina,la vildagliptina y la saxagliptina que administrados por via oralaumentan significativamente la secreción de insulina e inhiben lasecreción de glucagon aumentando los niveles de GLP1 y GIP.Los inhibidores DPP 4 son fármacos antihiperglucémicos, quelentifican o previenen la aparición de la diabetes tipo 2. Enmodelo animales el efecto trófico del GLP1 sobre células betademostró una acción única:Aumentando la proliferación celularEstimulando la diferenciación de nuevas células beta desdecélulas progenitoras del epitelio ductal eInhibieno la apoptosis de las células beta.La sitagliptina es un nuevo incretinomimético que constituye unavance en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
  5. 5. Este fármaco se administra por via oral, lo que constituye unaventaja. Se hizo un estudio farmacológico en Bélgica, publicadoen Enero de este año. El estudio fue doble ciego, azarizado, conplacebo en voluntarios masculinos de 18 a 45 años de edad endosis variables y con una depuración de creatinina superior a 80ml/min. Ocho pacientes en el grupo de sitagliptina y 14 pacientesen el grupo control. Este fármaco es un potente inhibidor de DPP4 por lo que se prolonga el efecto de GLP1.Esto a su vez actua aumentando la secreción de insulina yaumentando la masa de células beta.Los resultados de este estudio demuestran la inhibición de DPP 4y el aumento de la concentración de GLP-1 después de una dosispor via oral de 100 mg de Sitaglitina administrada antes de lascomidas una o dos veces por día. La tolerancia fue muy buena,no se presentaron efectos colaterales. En este estudio la dosisvaría de 25 mg a 60 mg sin presentar efectos colaterales ni signosde hipoglucemia importante. La administración de una dosisúnica de sitagliptina dos horas antes de una prueba oral detolerancia a la glucosa produce lo siguiente: aumento marcado deGLP-1 activo, descenso de los niveles de glucagon, y aumento deEl Prof. Scott hizo un estudio fase II en dosis crecientes de 5;12,5; 25 o 50 mg dos veces por día en combinación con placebo óglipizida 5 mg/día variable hasta 20 mg/día durante 12 semanas
  6. 6. en un grupo de pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales másde la mitad tenía una HbA1c < 8% y el 21% menor a 7%. Losresultados demostraron una reducción dosis dependiente deHbA1c en pacientes tratados con sitagliptina. En conclusión elProf. Scout observó que de la sitagliptina reduce la HbA1c, laglucemia en ayunas y postprandial como monoterapia con buenatolerancia y una prevalencia escasa de hipoglucemias y un efectoneutro sobre el peso corporal. Otros trabajos han demostrado laeficacia de adicionar sitagliptina al tratamiento con metformina.En resumen y como conclusión:1) Existe un deterioro progresivo de la masa de células beta en laevolución de la diabetes tipo 22) El UKPDS demostró la disfunción de la células beta y lapérdida del control metabólico a pesar de los diversostratamientos actuales.3) Exceso de glucagon y los niveles disminuídos de insulinacirculante contribuyen a elevar la salida de glucosa del hígado,importante papel en la fisiopatología de la diabetes tipo 2.4) El GLP1 y el GIP son hormonas enteroendócrinas (incretinas)producidas en el intestino en respuesta a una comida.5) Las incretinas mantienen el control glucémico aumentando laproducción de insulina y disminuyendo la producción deglucagon en respuesta a una elevación de la glucemia.6) Datos provenientes de estudios experimentales e in vitro handemostrado que las incretinas tienen un papel importante en lareplicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis,aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetestipo 2 es desconocido. La enzima DPP 4 es responsable de ladegradación rápida de las incretinas biológicamente activa (enmenos de dos minutos).
  7. 7. 7) Los inhibidores de DPP 4 prolongan la sobrevida de incretinas biológicamente activas y aumentan las acciones regulatorias de las incretinas endógenas. 8) Los inhibidores DPP 4 como la sitagliptina han demostrado una reducción efectiva de la glucemia y una buena tolerancia clínica en pacientes con diabetes tipo 2. En modelos en animales han demostrado beneficios a largo plazo en el crecimento y sobrevida de las células beta, aunque estos resultados necesitan estudios más profundos. Las incretinas son un conjunto de hormonas que se producen en el intestino posterior a la ingesta de alimentos y sus acciones más relevantes son la secreción de insulina por el páncreas y la reducción de la misma en los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo. Dos de las incretinas más importantes son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido-1 casi igual al glucagón (GLP-1). En realidad estas sustancias son muy estudiadas por su funcionalidad e impacto en su vinculación con el funcionamiento de la insulina es por ello que las investigaciones se centran en el diseño de nuevos medicamentos o suplementos para tratar la diabetes tipo 2. Como actúan las incretinas El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) es creado por las células K en el duodeno y la primera parte del yeyuno. Por otra parte el péptido-1 (GLP-1) se sintetiza por las célula L principalmente en el íleon y el colon. Ambos son secretados cuando se consumen alimentos ricos en grasas y carbohidratos. Al liberarse pasan al torrente sanguíneo uniéndose a sus receptores específicos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV, o DPP-4 en inglés.
  8. 8. El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido-1 (GLP-1) actúan sobre el páncreas estimulando la producción de insulina y es por ello que reducen la glucemia, ya que la insulina es la principal hormona vinculada a la hipoglucemia. El péptido-1 (GLP-1) cumple con las siguientes acciones: Inhibe la secreción de glucagón (hormona que incrementa la glucemia). Retrasa el vaciamiento del estómago reduciendo el consumo de alimentos.  En el tratamiento para la diabetes el primer enfoque son las modificaciones en el estilo de vida, y no debería pensarse siempre en las intervenciones farmacológicas. El plan de alimentación saludable y la actividad física regular son los pasos prioritarios para tratar la diabetes Tipo 2, además de favorecer el tratamiento de otras anormalidades que presentan estos pacientes como la hipertensión arterial, las dislipemias y la obesidad. Cada día más la investigación colabora, ayuda y aclara cómo la diabetes afecta a las personas. La ciencia trata de que estos tipos de pacientes tengan a lo largo del tiempo de evolución de su enfermedad menos complicaciones (retenopatía, neuropatía y nefropatía). Para el tratamiento de la diabetes existen varios agentes antidiabéticos orales y también diferentes tipos de insulina (de acción rápida, ultrarrápida, lenta, intermedia). Se agregan hoy día, otros medicamentos, que están en investigación y que son muy prometedoras en el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y que son las llamadas incretinas.  ¿Qué son las incretinas? Las incretinas son hormonas, fueron identificadas en la década del ´30, pero su función potencial en el tratamiento de la diabetes mellitas Tipo 2 no se valoró por completo hasta que se reconocieron sus propiedades insulina tópicas en la década del ´60. Estas se producen en el tracto gastrointestinal y se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino. Tras su liberación, las incretinas estimulan la secreción de Insulina. En el año 1986, Nauck y colaboradores estudiaron este efecto, o sea la respuesta de la insulina a la glucosa oral, y observaron que el grado de secreción de Insulina dependía de la cantidad de glucosa ingerida y que estas hormonas, las incretinas, eran responsables de un importante porcentaje (75 %) de la respuesta de la insulina después del consumo de glucosa (50 gramos). Las incretinas son segregadas en el intestino por las células K y las L, después del consumo de alimentos.
  9. 9.  ¿Cuáles son? La hormona incretina predominante es el Péptido 1, similar al Glucagon (GPL1) ¿Cuál seria entonces su función? - Estimular la secreción de insulina - Suprimir la secreción de Glucagón - Enlentecer el vaciamiento gástrico - Reducir el consumo de alimentos - Mejorar la sensibilidad a la insulina - Incrementar la eliminación de glucosa El hecho de que la estimulación de la secreción de la Insulina sea dependiente de los niveles de glucosa, tiene gran importancia clínica; este estímulo no se produce con niveles normales o bajos de glucosa en sangre, por lo tanto no produce hipoglucemia. A nivel experimental, promueven la regeneración de la masa de células Beta (que son las que secretan la insulina). Las incretinas tienen una vida media muy corta y son degradadas rápidamente por una enzima llamada dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). Por sus efectos son consideradas como muy prometedoras en el tratamiento de las personas con diabetes. Existen al menos dos formas de incrementar farmacológicamente el efecto de las incretinas: una de ellas con sustancias similares al péptido 1 (GLP1) llamados GLP1, miméticas y/o con sustancias que inhiban la degradación del GLP1, es decir inhibidores de la enzima que la degrada, como se mencionó anteriormente, la DPP4. Disponibles para uso clínico (todavía no en nuestro país) perteneciente al primer grupo es el exenatide, y en el segundo están la vildogliptina y la sitagliptina.
  10. 10.  INCRETINASTERAPIA BASADA EN INCRETINAS Y GLIPTINASEl concepto de incretinas se desarrollo debido a que en diversos experimentos se haobservado que la secreción de insulina en respuesta a la administración de glucosa por víaoral es mayor que la provocada por la vía intravenosa, a pesar de haber concentracionesplasmáticas de glucosa similares; por lo cual se planteó la hipótesis de que existían unashormonas que se liberaban en el tracto gastrointestinal, a estas se les denominó incretinas,las cuales tienen como función aumentar la secreción de insulina postprandial. Se hanidentificado las dos principales incretinas: GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente deglucosa) y GLP-1 (péptido relacionado al glucagón tipo 1). Estas hormonas son las queprovocan el 50% de la secreción de insulina por el páncreas. El descubrimiento de lasincretinas ha generado un enorme interés como terapia para su uso en pacientes conDiabetes Mellitus Tipo 2. [20]Mecanismo de Acción de GIP y GLP-1GIP y GLP-1 ejercen sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G, estosreceptores se expresan en las células beta del páncreas. Al unirse al receptor acoplado aproteína G, el GLP-1 produce un aumento del AMPc intracelular y activa a la Proteinkinasa A,la cual cierra los canales de K sensibles al ATP y a la vez produce un aumento de laconcentración de Ca intracelular. Estos procesos activan la maquinaria secretora de lascélulas Beta. En roedores se ha observado que estas dos incretinas producen un aumento enla secreción de insulina, estimulación de genes para el crecimiento y supervivencia de célulasbeta del páncreas. Sin embargo, también se ha visto importantes diferencias en sus accionescomo:  GIP: Aumenta la liberación de glucagón, y también promueve la secreción de adipokinas (por ejemplo, resistina)  GLP-1: Inhibe liberación de glucagón, probablemente a través de la estimulación de la secreción de somatostatina, inhibe tanto el vaciado gástrico y la ingesta de alimentos a través de efectos mediados por el vago.
  11. 11. Incretinas MiméticosVarios son los diferentes enfoques que se están adoptando para desarrollar miméticos GLP-1,incluido el uso de agonistas del receptor de GLP-1 (exenatide), péptidos estructuralmentemodificados (liraglutide), análogos conjugados (CJC-1134-PC y naliglutide o albugon). Lasventajas y desventajas potenciales de cada uno de estos enfoques se examinarán a su vez. [21]ExenatideDefinición: Denominado también Exendina-4, su uso ha sido probado en EE.UU y Europa.Originalmente fue extraído del veneno del monstruo de Gila, presenta un 50% de semejanzacon el GLP-1, pero se diferencia con éste en N-terminal, que le confiere resistencia a DPP4,pero no atenúa su actividad biológica. [22]Mecanismo de acción: Produce disminución de del apetito, la ingesta de alimentos, ademásprovoca perdida de peso de 4 al 5 kg. Disminuye la glicemia postprandial, y lo haceaumentando los niveles de insulina postprandial y disminuyendo los niveles de glucagón. [23]Reacciones adversas: Sin embargo, las náuseas son extremadamente el efecto secundariocomún del uso de exenatide, y se ha informado en hasta un 50% de los sujetos, mientras queel vómito ha sido observado sólo en raras ocasiones, no obstante estos efectos parecenreducirse con el tiempo de uso de estos medicamentos. Se ha reportado eventos inmunescomo la producción de anticuerpos dirigidos contra exenatide, esto se ha observado en el40% de los sujetos después de 30 semanas de tratamiento probablemente como resultado delas diferencias en las secuencias entre este péptido y GLP-1. Por último, un pequeñoinconveniente para la terapia con exenatide parece ser su vida media relativamente corta(2,4 horas en los seres humanos), mucho mayor al de los péptidos nativos (GLP-1, GIP)actualmente demanda inyección de dos veces al día.LiraglutideDefinición: Liraglutide es un análogo de GLP-1 conjugado, en la que la fracción acil prolongasu vida media a través de unión a la albúmina, sin reducción de la potencia51.Mecanismo de acción: Los estudios sobre el uso de liraglutide en pacientes con DiabetesMellitus Tipo 2 han dado lugar a una disminución del 1% niveles de hemoglobina glicosilada yreducción del peso corporal durante períodos de hasta 12 semanas47.Farmacocinética: La vida media de liraglutide es de 13 horas en los seres humanos siendonotablemente más prolongado que el de GLP-1, lo que obliga a que sea sólo la administración1 vez al día.Reacciones adversas: En semejanza con exenatide, no hubo efectos adversos importantes,entre ellos hipoglucemia grave, y los efectos secundarios del tratamiento fueron leves doloresde cabeza, náuseas transitorias que se informó en un 18% de los sujetos. No se encontróanticuerpos dirigidos a liraglutide esto debido a su estructura similar a GLP-1. Por lo tanto, laeficacia y los efectos secundarios del tratamiento con liraglutide parecen ser similares a lasde exenatide.

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