1. INSULINOTERAPIA

2. LA HISTORIA
DE LA INSULINA
-1869: Langerhans descubrió los islotes.
-1889: Von Mehring y Minkowski observaron
que la remoción del páncreas en
perros causaba Diabetes Mellitus.
-1907: Zuelger patentó el “Acomatol”.
-1921: Banting y Best logran reducir la
glucemia de un perro con un extracto
alcohólico de páncreas.

3. EVOLUCIÓN DE LA INSULINA
En 1954 Frederick Sanger y sus colaboradores de
la Universidad de Cambridge descubren la
estructura de la insulina:
• La insulina es una molécula muy pequeña: sólo
contiene 254 átomos de carbono, 337 de
hidrógeno, 65 de nitrógeno, 75 de oxígeno y 6 de
azufre.
En 1955 recibió el premio Nóbel por ello
De los 24 aminoácidos posibles, 17 están
presentes en la insulina.

4. • Se necesitaron 12 años más para
descubrir que
la insulina se excreta y almacena como
proinsulina inactiva, que se escinde a
insulina
con sus cadenas, y a un resto llamado
péptido C y hasta los años 70 no se
conocía con exactitud su estructura
tridimensional

6. CLASIFICACION DE LAS
INSULINAS
 Según su origen
 Según el tiempo de acción
 Según la calidad

8. INSULINAS NATIVAS
ESPECIE
BOVINA
A8
ALANINA
A10
VALINA
B30
ALANINA
PORCINA TREONINA ISOLEUCINA ALANINA
HUMANA TREONINA ISOLEUCINA TREONINA

9. TIPOS DE INSULINAS
Rápida y corta: Análogos rápidos (LisPro, Aspartica y
Glulisina).
Corta: Insulina regular, corriente o cristalina.
Intermedia: Insulina NPH y lenta.
Prolongada o Extendida: Análogo lento (glargina y
detemir). Insulina zinc protamina.
Bifásica: premezclas en diferentes proporciones de
insulina intermedia con insulina regular o de análogo
rápidoprotaminizado (que extiende su tiempo de
acción) con análogo rápido.

10. ANÁLOGOS DE INSULINA
Denominación Acción Modificaciones estructurales
LisPro Rápida
Translocación de aminoácidos 28-29 en la cadena B
(Prolina-Lisina, cambia a Lisina-Prolina).
Aspártica Rápida
Sustitución de aminoácido Prolina por Ácido Aspártico
en posición B28.
Glulisina Rápida
Sustitución del aminoácido Asparagina por lisina en B3
y de Lisina por Ácido Glutámico B29.
Glargina Extendida
Sustitución de aminoácido Glicina por Asparagina en
posición A21 y adición de 2 aminoácidos Arginina al
carbono terminal de cadena B.
Determir Extendida
Remoción del aminoácido Treonina de B30 y agregado
de un ácido graso de 14 carbonos (Mirístico) a la Lisina
en posición B29.

11. INSULINA TIEMPO DE ACCIÓN
Hexámeros
Mayor capacidad de asociación
Mayor afinidad al zinc
Monómeros
Menor capacidad de asociación
Menor afinidad al zinc

12. INSULINA LISPRO - ASPARTICA Y
GLULISINA
• Acción rápida
• Pico máximo a la hora
• Se puede administrar antes de comer
• Acción finaliza muy rápido
• Ins. Glulisina es libre de zinc

13. ANALOGOS DE ACCIÓN
PROLONGADA
• GLARGINA
• Soluble en pH ácido
• Precipita en pH neutro
• La adición de zinc prolonga su acción
• Menor variabilidad inter e intra individual
• Menor porcentaje de hipoglicemia nocturna
• No usarse en embaraz0
• DETEMIR
• Se une a la albúmina
• Menor variación farmacocinética
• Unión al receptor de IGF1

15. BENFEFICIOS CLINICOS DE
LOS ANÁLOGOS
• Menos hipoglucemia a niveles equivalentes de
control glucémico :
– La posibilidad de una titulación más intensiva
mientras se mantiene un nivel de hipoglucemias
“menor” o más tolerables .
• Mejor desempeño :
– Menor número de inyecciones (análogos largos).
– Mayor flexibilidad de esquematización de dosis.
– Mejoras en la “sincronización” de inyección.

16. Insulina NPH Insulina glargina Insulina detemir
Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4
TIGmg/(kg/min)
0 6 12 2418
Tiempo (horas)
8.0
6.0
4.0
2.0
0
0 6 12 2418
Tiempo (horas)
8.0
6.0
4.0
2.0
0
0 6 12 2418
Tiempo (horas)
8.0
6.0
4.0
2.0
0
Perfiles de la tasa de infusión de glucosa tras de cuatro inyecciones no
consecutivas de dosis idénticas (0.4U/kg, muslo) en tres pacientes
Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3
Dosis en cada inyección: 0.4 U/kg, muslo
T. Heise, et al. Diabetes 2004.
Perfil de la variabilidad en el tiempo
de acción de las insulinas basales

17. Tipos de insulinas
Insulinas Inicio Pico
Duración
efectiva
Lispro/Aspart/Glulisina 5-10 min 1-2 hs 3-5 hs
Regular 30-60 min 2-3 hs 3-6 hs
NPH 2-4 hs 4-10 hs 10-16 hs
Glargina/Detemir 1-2 hs
Lineal/menor
pico que NPH
20-24 hs
NPA/aspártica (70/30%) 5-10 min dual 10-16 hs
NPL/lispro (25/50/75%) 5-10 min dual 10-16 hs

18. 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Horas
Insulinemia(uU/ml)
24:00
Regular
Glulisina, Aspártica, Lispro
NPH
Detemir
Glargina

19. • INSULINAS MIXTAS
• 70/30
• 70/25
• INSULINA ULTRALENTA
DEGLUDEC
Para uso 2 o 3 veces por semana

21. Esquemas de Insulinoterapia

22. Indicaciones
• Fracaso AO
• Control metabólico inadecuado
• Pérdida de peso no controlable
• Complicaciones agudas hiperglucémicas
(CAD/SHNC)
• Cirugía-IAM-ACV
• Embarazo-lactancia
• Insuficiencia renal o hepática
• DM 1 o LADA

23. Tipos de
esquemas
• Tratamiento combinado con ADO
• Convencional con insulina
• Intensificado con insulina

24. Terapia combinada
• ADO durante el día y NPH o basales antes de acostarse. Es
útil en pacientes con función beta celular insuficiente (falla
a agentes orales).
• ADO más insulinas rápidas o ultrarrápidas con las comidas
(metas glucémicas posprandiales).
• El sinergismo entre los ADO y la insulina permite disminuir
su dosis un 50%.
• MTF con NPH al acostarse: seguridad y eficacia en diversos
estudios. Menor ganancia de peso y de hipoglucemias.
- Davis T. Med Clin N Am 88:865-895, 2004. - Anderson JH Jr. Arch Intern Med 1997;157:1249-55.
- Yki-Jarvinen H. Ann Int Med 130(5):389–96, 1999. - Strowig SM. Diabetes Care 2002;25:1691-8.

25. Terapia combinada
• Única inyección y no múltiples aplicaciones diarias.
• Requiere una dosis total menor de insulina exógena, contribuyendo a menor
ganancia de peso e hiperinsulinemia periférica.
• Fundamento:
– La administración Bedtime suprime la excesiva PHG durante la noche,
mejorando la Glucosa en Ayunas .
– La Producción Hépática de Glucosa es frenada por la insulina de forma
directa, e indirectamente, a través de la inhibición de la lipólisis, con la
consiguiente disminución de la llegada de AGL y de la gluconeogénesis.
– El pico de NPH Bedtime coincide con el comienzo del fenómeno del
alba (Insulinorresistencia debido a variaciones diurnas de la hormona de
crecimiento y de noradrenalina), que usualmente ocurre entre las 3 y las
7 horas AM.
- Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care 13:676, 1990.
- Genuth S. Insulin use in NIDDM. Diabetes Care 13:1240, 1990.
- Koivisto VA. Insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 16(Suppl 3):S29, 1993.

26. Tratamiento Combinado
Insulina Nocturna
• Reduce la producción hepática de glucosa matinal, por
inhibición de la gluconeogénesis
• Disminuye la Glucemia de Ayuno
- Dosis inicial: 0.1 U/K
- Dosis habitual: 0.3 – 0.6 U/K
- Dosis nocturna máxima: 0.8 UI

27. 0
10
20
30
40
50
60
70
80
Horas
Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
Terapia combinada utilizando NPH administrada al acostarse. Modificado de American
Diabetes Association’s Clinical Education Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

28. Dosis basal
• Cálculo de dosis basal inicial:
 Terapia de reemplazo → 0,1 a 0,5 UI/K/día, dependiendo de
factores como:
- peso del paciente
- grado de Insulinorresistencia
- valores de glucemia previos
 Otra opción es iniciar de forma estándar con 10 U de insulina por
día
• Luego, el aumento de la dosis se debe realizar en base al
automonitoreo glucémico.
- Skyler JS. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current therapy of diabetes mellitus. St. Louis:
Mosby, 1998:108-16.
- Yki-Järvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 24:758-67, 2001
La dosis basal intenta cubrir la actividad de insulina durante los períodos
interprandiales prolongados.

29. • Se requieren dosis 2 a 4 veces mayores para
pacientes con Insulinorresistencia, superiores a
1 U/k/día.
• Volúmenes mayores a 0,5 ml (50 unidades de U-
100) deben ser fraccionados e inyectados en
diferentes áreas para facilitar su absorción.

30. Bolos preprandiales
• La dosis de los bolos resulta de la suma de 4 factores:
1. Insulina de corrección:
- control glucémico previo a las ingestas
- tablas diseñadas por el médico en forma individual.
- en general los pacientes insulino-sensibles  1 UI modifica la
glucemia
50 mg/dl
los pacientes insulino-resistentes  requieren una
dosis >
2. Actividad física:
-  la sensibilidad a la insulina por hasta 12 a 24 horas

31. 3. Ingesta:
- depende del cociente insulina-carbohidrato del
paciente.
- insulino-sensibles  1 UI de insulina cada 15g de
carbohidratos,
- insulino-resistentes  1 UI cada 5 o 10 g.
- el cociente I-C puede variar con el momento del día
o con ciertos alimentos.
4. Experiencia:
- el registro del automonitoreo glucémico y de las
dosis de insulina administradas.
- los ajustes se deben realizar de a uno por
vez, modificando cada dosis entre el 5 y el 20%.

32. 0
10
20
30
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Horas
Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
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Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
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Horas
Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
Patrón de reemplazo de insulina ideal. Modificado de American Diabetes
Association’s Clinical Education Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

33. Mezclas de insulinas
Requiere una adherencia rígida a una cantidad
y un horario de comidas predeterminados.
• Las insulinas bifásicas pueden no concordar
con los requerimientos del paciente.
• Son consideradas poco fisiológicas.

34. ¿En qué casos son de utilidad
las mezclas de insulinas o análogos?
• Pacientes con imposibilidad para realizar
automonitoreo frecuente.
• Falta de adherencia al tratamiento con múltiples
inyecciones de insulina.

35. Regímenes “intensificados”
• Es la forma de administración más fisiológica y
con mayor flexibilidad para pacientes con DM 1 y
DM 2.
- insulina NPH (2 o 3 dosis) con regular
- glargina (1 o 2 dosis) más análogo ultrarrápido
- detemir (1 o 2 dosis) más análogo ultrarrápido
Mayfield J, et al. Insulin Therapy for Type 2 Diabetes: Rescue, Augmentation, and
Replacement of Beta-Cell Function. Am Fam Physician 2004;70:489-500,511-2

36. 0
10
20
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Insulinemia(uU/ml)
AlmuerzoDesayuno Cena
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Insulinemia(uU/ml)
AlmuerzoDesayuno Cena
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Insulinemia(uU/ml)
AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
Insulina NPH (predesayuno, prealmuerzo y poscena) más correcciones preprandiales con
insulina corriente. Modificado de American Diabetes Association’s Clinical Education
Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

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10
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Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
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Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
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Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
Análogo Glargina predeasayuno más correcciones precomidas con análogo
ultrarrápido. Modificado de American Diabetes Association’s Clinical Education Program
“Insulin Therapy for the 21st Century”

38. 0
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Horas
Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
0
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Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
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Horas
Insulinemia(uU/ml) AlmuerzoDesayuno Cena
8:00 12:00 16:00 20:00 24:00
Análogo Detemir (predesayuno y antes de acostarse) más correcciones preprandiales
con análogo ultrarrápido. Modificado de American Diabetes Association’s Clinical
Education Program “Insulin Therapy for the 21st Century”

39. • Corrección por glucemia
- Tablas diseñadas según el paciente
• Corrección por glucemia + conteo de CHO
- Tabla
- 1 UI de correctora c/10-15 g de CHO
Regímenes “intensificados”

40. ADA. Diabetes Care 2012; 35 (Suppl. 1)
Recomendaciones para el Tratamiento
de pacientes con DM 1- ADA 2012
Insulina Basal
 Suprime la hiperglucemia entre comidas y a
medianoche
 50% - 65% de las necesidades diarias de
insulina
Bolos de insulina antes de las comidas
 Limitan la hiperglucemia posprandial
 35% - 50% del total de los requerimientos
diarios

41. Distribución de la Dosis de Insulina Diaria
100 %
A
Basal
50 - 65 %
Preprandial
35 - 50%
D
R
C
~1 U/15 g. de HC
~1 U/ 40 - 50 mg/dl de la glucemia ideal
Ajustar ambos criterios a cada paciente
y a cada momento del día

42. Considerar situaciones que modifican los
Requerimientos de Insulina
Dosis habitual
0.5 a 1 U/K
Insulinosensibilidad
 Niños
 DM 1  peso
 Atletas (ejercicio)
 DM 1 recién diagnosticada
Insulinoresistencia
• Adolescencia
• Estrés físico o psíquico
• Embarazo
• Drogas hiperglucemiantes

43. Aumento de
peso
Tratamiento
Intensificado
Efectos Indeseados
Mayor riesgo de hipoglucemias
Cetoacidosis
Consumo de calorías extra por
las hipoglucemias
Desaparición de las glucosurias
Alimentación más liberal, sin
educación nutricional

44. Hipoglucemia
Metaanálisis Cochrane
- Horvath K. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613.
- Siebenhofer A. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD003287.
La incidencia de hipoglucemia severa por 1000 personas/año
 Análogos ultrarrápidos vs insulina regular → 21.8 vs 46.1
Menor riesgo de hipoglucemia nocturna con glargina
(P=0.00003) y detemir (P<0.00001) vs. NPH
El riesgo de hipoglucemia sintomática fue menor con glargina
vs NPH (P=0.005) y con detemir vs NPH (P=0.00003)
El riesgo de hipoglucemia severa fue menor con análogos
ultralentos que con NPH pero sin significancia estadística ( P=0.2).

45. Insulinización en DM1
• DCCT
– Tratamiento intensificado mejor que convencional
• Múltiples dosis de insulina basal y prandial
(3 o 4 por día)
• Análogos en caso de hipoglucemias
• Corrección de acuerdo a conteo de HCO +
glucemia + actividad física
ADA, 2012

46. Tratamiento en DM2
• De acuerdo a algoritmo de ADA/EASD
• Insulina desde el inicio en DM2 con pérdida de
peso o muchos síntomas
• En cualquier etapa de la enfermedad
ADA, 2012

47. Iniciar con NPH o análogo basal
al acostarse o a la mañana10 U o 0.2 U/k
Aumentar dosis en base al automonitoreo, aproximadamente entre 2 a 4 U cada 3 días
Hipogluclucemia A1c  7% luego de 2 a 3 meses
No
Si
Agregar 2da dosis de insulina
dependiendo del momento del día en que no
se logren las metas preprandiales
A1c  7% luego de 2 a 3 mesesSi
Evaluar monitoreos glucémicos
preprandiales y posprandiales
Continuar igual.
Control con A1c
cada 3 meses
No
Disminuir 4 U o
el 10% de la dosis
PA fuera de meta.
Agregar correctora PD
PC fuera de rango.
Agregar correctora PA
o NPH PD
BT fuera de meta.
Agregar correctora PC

48. ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY
• Therapeutic options: Insulin
- Human Neutral protamine Hagedorn (NPH)
- Human Regular
- Basal analogues (glargine, detemir)
- Rapid analogues (lispro, aspart, glulisine)
- Pre-mixed varieties
Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596

49. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596

50. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596

51. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596

52. Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596

53. Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596

54. NO EXISTEN REGLAS FIJAS EN LOS ESQUEMAS DE
INSULINIZACIÓN,
CADA PACIENTE
REQUIERE UN ESQUEMA DISTINTO…
POR LO QUE INSULINIZAR
SE CONVIERTE EN UN ARTE…
LA MEDICINA ES UN ARTE….

55. Muchas gracias

56. Casos clínicos

57. • Paciente de 40 años que consulta por presentar
glucemias elevadas en 2 análisis
– Glucemia: 325 mg/dl y 285 mg/dl (hace 1 mes y 15
días)
– Resto del laboratorio normal
• AP:
– Alopecia areata en tratamiento con corticoides
inyectados en cuero cabelludo
– Hígado graso
¿Qué datos del interrogatorio y examen físico desea
investigar para decidir su conducta?

58. • Pérdida de peso: 9 kg en 5 meses
• Síntomas: poliuria, polidipsia y polifagia desde hace 1 mes
• Glucemias previas
– GAA: 114 y 109 mg/dl (3 y 6 meses previos)
• AF:
– Hermana: Hashimoto
– Padre: DM tipo 2
– Hija: enfermedad celiaca y alopecia total
• IMC actual: 22
• Resto del examen s/p

59. • ¿Cuál es su conducta?
• ¿Solicita algún análisis antes de indicar
tratamiento?
• ¿Solicita algún análisis luego?

60. • Se inició insulina Glargina 16 U + correcciones
• Se educó en automonitoreo e hipoglucemias
• Se citó a la semana
• Se solicitó laboratorio
¿Qué insulina indica, qué dosis y como la indica?
¿Inicia correcciones?
¿Qué temas de educación considera relevantes en esta visita?
¿Cuándo realiza el siguiente control?

61. • Péptido c: 0,3
• AGAD: positivo
• Hb glicosilada A1c: 11% (último mes)
¿Qué otros análisis merece el estudio de este paciente?
• TSH: 1,8 y ATPO: -
• Cortisol basal: normal
• Anti transglutaminasa IgA: –
• Anti endomisio IgA e IgG: -

62. • El paciente evolucionó con automonitoreo dentro de
las metas glucémicas rápidamente
• Recuperó 4 kg (de los 9 kg que había bajado)
• Sólo presentó 2 episodios de hipoglucemias leves en
el último año (relacionadas con días en que
incrementó la actividad física)
De presentar hipoglucemias reiteradas o severas relacionadas
con el ejercicio, cuál sería su estrategia?