CAMBIOS DEL HEPATOCITO EN EL ESTADO DE RESISTENCIA A LA INSULINA<br />Dra. Ma.Ludivina Robles Osorio<br />Departamento de ...
AGENDA<br />Prevalencia de las alteraciones hepáticas <br />Introducción<br />Diferentes mecanismos fisiopatológicos de da...
PREVALENCIA<br />La prevalencia reportada es de 30% en adultos y 13% en niños<br />En los pacientes con DM2 la EHNA parece...
DEFINICIÓN<br />Acúmulo de grasa en los hepatocitos<br />La grasaconstituyemás de 5% del peso del hígado<br />Efectosdelet...
INTRODUCCIÓN<br />La resistencia a la insulina tiene efectos en los hepatocitos y su metabolismo que resultan en:<br />Con...
Introducción<br />Existe además inflamación y fibrosis progresiva<br />Los ácidos grasos libres están implicados en la maq...
ESTEATOSIS HEPATICA NO ALCOHÓLICADEFINICIÓN Y CONSECUENCIAS<br />LIPOTOXICIDAD: <br />-Definidacomo la toxicidadcelularpor...
Unacaracterísticaimportantees la apoptosis del adipocito<br />Los cambiosincluyenincremento de la lipólisis, con liberació...
Mecanismo de daño del hepatocito<br />Resistencia a Insulina<br />ESTRES<br />C<br />APOPTOSIS<br />C<br />AGL<br />AGL<br...
La resistencia a la insulinajunto con los cambios antes descritospromueven el desarrollo de esteatosis del hepatocito (Est...
MECANISMOS DE DAÑO REPORTADOS<br />Mecanismosposibles de daño al hígado son el incremento en la oxidación de ácidosgrasos ...
SeminLiverDis 2008;28:360–369<br />
ACIDOS GRASOS LIBRES<br />Tres fuentes:<br />Del tejido adiposo y de la dieta y lipogénesis<br />El tejido adiposo contrib...
ACIDOS GRASOS LIBRES<br />Los triglicéridos hepáticos son derivados en su mayoría de la lipólisis de adipocitos vienen de ...
LÍPIDOS INTRAHEPÁTICOS<br />Puri y colaboradores en 2007  midieron la concentración de lípidos y trigliceridos en 9 sujeto...
LÍPIDOS INTRAHEPÁTICOS<br />El ácidopalmítico y oléicose encuentranelevados en suero de los pacientes con EHNA<br />Los AG...
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ACTIVACIÓN DE LOS LISOSOMAS<br />En pacientes con EHNA la permeabilización de los lisosomas y liberación de catepsina B co...
ESTRES DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO<br />Tienesensores de estrés en la membrana, si hay estréscrónico se descencadena apoptos...
ESTRES DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO<br />La activación del JNK llevo a la fosforilación de serina del IRS-1 y resistencia a l...
RECEPTORES DE LA MUERTE<br />Los receptores del TNF-α (TNFR 1 y 2) se encuentran en los hepatocitos y activan apoptosis a ...
TNFα Y MUERTE CELULAR<br />TNF-α esunacitocinaproinflamatoriapuedeinducirmuertecelular<br />La obesidades un estadoinflama...
TNFα Y MUERTE CELULAR<br />El TNF-α promueve el desarrollo de esteatosishepática dado queaumenta la expresión de genes lip...
Ácidos grasos libres<br />TLR 4<br />¿?<br /> BIM<br />Activación JNK<br />Bax<br />Incremento <br />Oxidación<br />Permea...
CONCLUSIONES<br />Los cambios en el hepatocito secundarios a las alteraciones metabólicas que genera la obesidad y resiste...
CONCLUSIONES<br />El  estrés celular que se genera por el proceso inflamatorio lleva a apoptosis del hepatocito, posterior...
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Cambios del hepatocito en el estado de resistencia a la insulina

  1. 1. CAMBIOS DEL HEPATOCITO EN EL ESTADO DE RESISTENCIA A LA INSULINA<br />Dra. Ma.Ludivina Robles Osorio<br />Departamento de Investigación Biomédica Facultad de Medicina <br />Universidad Autónoma de Querétaro<br />
  2. 2. AGENDA<br />Prevalencia de las alteraciones hepáticas <br />Introducción<br />Diferentes mecanismos fisiopatológicos de daño al hepatocito<br />Conclusiones<br />
  3. 3. PREVALENCIA<br />La prevalencia reportada es de 30% en adultos y 13% en niños<br />En los pacientes con DM2 la EHNA parece serunaconsecuencia de la obesidad<br />En obesosla prevalencia de la EHNA es de 95%<br />Factoresquecontribuyen son:<br />Sedentarismo<br />Dietaalta en grasa y miel de maízalta en fructosa (dieta de cafetería) <br />Resistencia a insulina<br />World J Gastroenterol 2010; 16: 2223-2226<br />
  4. 4. DEFINICIÓN<br />Acúmulo de grasa en los hepatocitos<br />La grasaconstituyemás de 5% del peso del hígado<br />Efectosdeletereos en organelos del hepatocito<br />Característicastípicas de obesidad central y resistencia a la insulina<br />World J Gastroenterol 2010; 16: 2223-2226<br />
  5. 5. INTRODUCCIÓN<br />La resistencia a la insulina tiene efectos en los hepatocitos y su metabolismo que resultan en:<br />Concentraciones elevadas de ácidos grasos libres que son sustratos para la formación de triglicéridos por el hígado. <br />Los ácidos grasos libres (AGL) pueden ser citotóxicos.<br />Los hepatocitos sufren apoptosis.<br />La apoptosis es una característica clave en la esteatosis hepática no alcohólica. <br />
  6. 6. Introducción<br />Existe además inflamación y fibrosis progresiva<br />Los ácidos grasos libres están implicados en la maquinaria apoptótica al activar Bax una proteína apoptótica mediante la activación de c-jun N-la cinasa terminal <br />Los AGL también activan la vía lisosómica de la muerte celular y regulan la expresión de genes relacionados con muerte celular <br />El retículo endoplásmico liso desarrolla estrés oxidativo también como parte de la fisiopatología del daño hepático <br />
  7. 7. ESTEATOSIS HEPATICA NO ALCOHÓLICADEFINICIÓN Y CONSECUENCIAS<br />LIPOTOXICIDAD: <br />-Definidacomo la toxicidadcelularpor la presencia de acúmuloanormal de grasa<br />-En el hígado el acúmulo de grasa se define comoesteatosishepática<br />-El tejidoadipososirvecomoreservorio del exceso en la ingestacalórica. Los cambios son característicos del adipocito con resistencia a la insulina<br />
  8. 8. Unacaracterísticaimportantees la apoptosis del adipocito<br />Los cambiosincluyenincremento de la lipólisis, con liberación de AGL o tambiénllamadosácidosgrasos no esterificados<br />También la liberación de adipocinas y citocinasinflamatorias<br />ESTEATOSIS HEPATICA NO ALCOHÓLICA DEFINICIÓN Y CONSECUENCIAS<br />
  9. 9. Mecanismo de daño del hepatocito<br />Resistencia a Insulina<br />ESTRES<br />C<br />APOPTOSIS<br />C<br />AGL<br />AGL<br />C<br />C<br />C<br />GRASA<br />C<br />Resistencia a Insulina<br />
  10. 10. La resistencia a la insulinajunto con los cambios antes descritospromueven el desarrollo de esteatosis del hepatocito (Esteatosishepática no alcohólica)<br />La EHNA es un depósitoprogresivo de triglicéridosqueexcede la capacidad de hígado de exportar VLDL y la beta oxidación de los AGL<br />Unaproporción de los pacientes con EHNA desarrollaninflamaciónhepáticaconocidacomoesteatohepatitis no alcohólica la cualpuedeprogresar a cirrosis. <br />ESTEATOSIS HEPATICA NO ALCOHÓLICA DEFINICIÓN Y CONSECUENCIAS<br />
  11. 11. MECANISMOS DE DAÑO REPORTADOS<br />Mecanismosposibles de daño al hígado son el incremento en la oxidación de ácidosgrasos y estrésoxidativo<br />Alteración en la composición de los ácidosgrasos y fosfolípidos de la membrana<br />Alteración en el contenido de colesterol<br />Alteraciones en la vía de señalización de lasceramidas<br />Toxicidaddirecta de los ácidosgrasoslibres<br />
  12. 12. SeminLiverDis 2008;28:360–369<br />
  13. 13. ACIDOS GRASOS LIBRES<br />Tres fuentes:<br />Del tejido adiposo y de la dieta y lipogénesis<br />El tejido adiposo contribuye en un 82 a 62% de las grasas en ayuno y posprandial<br />A su vez proveen el 59 y 62% de los AGL en el hígado y lipoproteinas ricas en triglicéridos. <br />J ClinInvest 2005;115(5):1343–1351.<br />
  14. 14. ACIDOS GRASOS LIBRES<br />Los triglicéridos hepáticos son derivados en su mayoría de la lipólisis de adipocitos vienen de los carbohidratos de la dieta de la lipogenesis de novo (aminoácidos)<br />Los triglicéridos provenientes de los AGL circulantes se generan en su mayoría de la lipólisis de adipocitos (característico de la resistencia a la insulina y Sx metabólico)<br />J ClinInvest 2005;115(5):1343–1351.<br />
  15. 15. LÍPIDOS INTRAHEPÁTICOS<br />Puri y colaboradores en 2007 midieron la concentración de lípidos y trigliceridos en 9 sujetos con y 9 sin EHNA<br />Los lípidostotales y triglicéridosestabanincrementados , comparados con controles de la mismaedad, sexo e IMC<br /> En la composición de los triglicéridos y diglicéridoscirculantes se encontraronelevados: el ácidopalmítico (saturado) y el oléico (poliinsaturado)<br />Hepatology 2007;46:1081–1090<br />ClinNutr 2002;21:219–223.<br />J Hepatol2008;48: 300–307.<br />
  16. 16. LÍPIDOS INTRAHEPÁTICOS<br />El ácidopalmítico y oléicose encuentranelevados en suero de los pacientes con EHNA<br />Los AGL no estánelevados en el hígadoprobablementeporque se esterificanparaformartriglicéridos<br />Hepatology 2007;46:1081–1090<br />ClinNutr 2002;21:219–223.<br />J Hepatol2008;48: 300–307.<br />
  17. 17. LIPOAPOPTOSIS <br />La apoptosis esunacaracterísticamorfológica y patogénica del EHNA<br />Es secundaria al exceso de depósito de lípidos<br />Se puededesencadenarpor los ligandos de la muertecomoFas y TNFα<br />Se iniciapor el ligandorelacionado con apoptosis (TRAIL) o por la víaintrínseca, estrésintracelular, lisosomas, RE y mitocondria<br />Gastroenterology 2003;125:437–443. <br />DigLiverDis 2001;33:768–777.<br />Am J Gastroenterol 2004;99:1708–1717.<br />
  18. 18. LIPOAPOPTOSIS<br />Al activarse la cascada de apoptosis lasmitocondrias se permeabilizan, activanlascaspasas 3 y 7. Se desencadena la activación y liberación de lasproteínasproapoptóticas: Bcl-2, Bid,Noxa, Puma, Bim, Bmf, Bik, Hrk y el dominio BH-3<br />El grado de apoptosis coincide con el grado de inflamación y fibrosis<br />Gastroenterology 2003;125:437–443. <br />DigLiverDis 2001;33:768–777.<br />Am J Gastroenterol 2004;99:1708–1717.<br />
  19. 19. ACTIVACIÓN DE LOS LISOSOMAS<br />Los ácidosgrasoslibrespuedenactivartambién la permeación de los lisosomasparaconducir a apoptosis<br />Debido a que los lisosomastienenenzimashidrolíticas y éstos son activadosporlasaltasconcentraciones de ácidooleico y palmítico, lascuales son tóxicas y desencadenan la permeabilización de los lisosomaspor la activación de Bax y liberaciónsecundariamente de la catepsina B<br />Am J PhysiolGastrointestLiverPhysiol 2006;290:G1339–G1346. <br />Hepatology 2004;40:185–194.<br />Oncogene 2004;23:2881–2890.<br />
  20. 20. ACTIVACIÓN DE LOS LISOSOMAS<br />En pacientes con EHNA la permeabilización de los lisosomas y liberación de catepsina B correlacionan con el grado de actividadinflamatoria<br />Ratonesdeficientes de catepsina B estuvieronprotegidos contra el desarrollo de hígadograso, a pesar del desarrollo de obesidad<br />La permeaciónlisosomal se asoció con la activación del NF-κB, estaactivación genera TNF-α<br />La sobreexpresión de Bcl-xLbloqueo la permeaciónlisosomal<br />Am J PhysiolGastrointestLiverPhysiol 2006;290:G1339–G1346. <br />Hepatology 2004;40:185–194.<br />Oncogene 2004;23:2881–2890.<br />
  21. 21. ESTRES DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO<br />Tienesensores de estrés en la membrana, si hay estréscrónico se descencadena apoptosis: proteínarequiriente de inositol-1 (IRE-1), factor activante de la transcripción-6 (ATF-6) y la protein cinasa RNA-like del RE (PERK)<br />La activación de IRE-1 conduce a activación de JNK y rupturaendonucleolítica de la proteínafijadora de la caja X (uXBP1)<br />En trabajoshechos con modelos de ratonesobesosporgenética y dietademostraronque el estrés del RE condujo a la activación de JNK y otrosmarcadores de estrés del RE <br />Nat Rev Mol CellBiol 2007;8:519–529. J Hepatol 2006;45:321–333. <br />Science 2004;306(5695):457–461. Aliment PharmacolTher 2006;23(1):91–98<br />Endocrinology 2006;147(2):943–951. Am J PhysiolEndocrinol<br />Metab 2006;291(2):E275–E281..<br />
  22. 22. ESTRES DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO<br />La activación del JNK llevo a la fosforilación de serina del IRS-1 y resistencia a la insulina.<br />Un modelo de ratones con dieta rica en Ac. grasos saturados, activó la vía del estrés del RE e incremento de sXBP-1, BiP/GRP 78 y CHOP, mas porcentaje de apoptosis, comparados con una dieta con ácidos grasos poliinsaturados<br />En otro estudio se encontró que Ac. grasos saturados (palmítico y estearico) activaron la vía de estrés del RE y condujeron a apoptosis in vitro<br />En humanos con esteatosis y esteatohepatitis se observa una activación importante del estrés del RE.<br />Nat Rev Mol CellBiol 2007;8:519–529. J Hepatol 2006;45:321–333. <br />Science 2004;306(5695):457–461. Aliment PharmacolTher 2006;23(1):91–98<br />Endocrinology 2006;147(2):943–951. Am J PhysiolEndocrinol<br />Metab 2006;291(2):E275–E281..<br />
  23. 23. RECEPTORES DE LA MUERTE<br />Los receptores del TNF-α (TNFR 1 y 2) se encuentran en los hepatocitos y activan apoptosis a través de NFκβ activa genes de inflamación e inhibe los de sobrevida celular<br />
  24. 24. TNFα Y MUERTE CELULAR<br />TNF-α esunacitocinaproinflamatoriapuedeinducirmuertecelular<br />La obesidades un estadoinflamatoriocrónico con infiltración de macrófagos en tejidoadiposo y liberación de mediadoresinflamatoriosincluyendo TNF-α<br />La obesidadporalimentos conduce a elevación de TNF-α y resistencia a la insulina<br />J ClinInvest 2003;112(12):1796–1808.<br />Am J Med Sci 2001;322(2): 75–78. <br />Hepatology 2003;37(2):343–350.<br />
  25. 25. TNFα Y MUERTE CELULAR<br />El TNF-α promueve el desarrollo de esteatosishepática dado queaumenta la expresión de genes lipogénicos<br />Estocorroboradopor el descenso de la esteatosis con la inhibiciónfarmacológica (inflixumab)<br />La expresión del ligando de FAS estaincrementada en pacientes con esteatosishepática.<br />J ClinInvest 2003;112(12):1796–1808.<br />Am J Med Sci 2001;322(2): 75–78. <br />Hepatology 2003;37(2):343–350.<br />
  26. 26. Ácidos grasos libres<br />TLR 4<br />¿?<br /> BIM<br />Activación JNK<br />Bax<br />Incremento <br />Oxidación<br />Permeabilización<br />mitocondrial<br />Permeabilización<br />lisosomal<br />Estrés <br />Oxidativo<br />Estrés RE<br />Expresión de <br />Genes de <br />Inflamación<br />Apoptosis de <br />Hepatocitos<br />Fibrosis<br />Apoptosis de<br />Hepatocitos<br />Cirrosis<br />SeminLiverDis 2008;28:360–369<br />
  27. 27. CONCLUSIONES<br />Los cambios en el hepatocito secundarios a las alteraciones metabólicas que genera la obesidad y resistencia a la insulina están relacionados con:<br />Liberación de ácidos grasos libres<br />Los ácidos grasos libres general estrés en el RE, así como inducción de proteínas proapoptóticas de la mitocondria y lisosomas<br />El TNF-α elevado por el proceso inflamatorio genera expresión de proteínas de muerte celular<br />
  28. 28. CONCLUSIONES<br />El estrés celular que se genera por el proceso inflamatorio lleva a apoptosis del hepatocito, posteriormente fibrosis y eventualmente cirrosis.<br />
  29. 29. GRACIAS<br />

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