Bases moleculares de la angiogénesis e implicaciones patológicas relacionadas
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Este documento describe las bases moleculares de la angiogénesis y sus implicaciones patológicas. Explica que las GTPasas de Rho y los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEFs) juegan un papel clave en la angiogénesis al activar los cambios morfológicos, la secreción de factores y la migración celular necesarios. En particular, algunos RhoGEFs como PDZ RhoGEF y p115 RhoGEF promueven la angiogénesis tumoral y juegan un papel en procesos
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- 1. Bases moleculares de la angiogénesis e implicaciones patológicas relacionadas M. en C. Alejandro Castillo Kauil Departamento de Biología Celular CINVESTAV-IPN 9ª Conferencia Científica Anual Sobre Síndrome Metabólico Agosto 17 de 2017
- 2. Angiogénesis
- 3. Angiogénesis tumoral Células tumorales Angiogénesis tumoral Factores angiogénicos CE CE líder CE tallo CE Vaso sanguíneo -Cambios en la forma -Comunicación parácrina
- 4. GTPasas de Rho: promotoras de ajustes morfológicos Hall A. Science (1998) 279, 509-514
- 5. RhoGEFs como activadores de GTPasas de Rho 81 RhoGEFs 20 Rho GTPasas 66 RhoGAPs 3 RhoGDIs RhoGAP Rho GDP RhoGEF Rho GTP Rho GDP RhoGDI GTP GDP Actina Pi
- 6. RhoGEFs: proteínas con amplia diversidad estructural
- 7. Ligeti et al. Physiol Rev (2012) 92: 237-272 Efectos celulares GTPasas Efectores de las GTPasas GEFs Estímulos y receptores Proteínas G y segundos mensajeros RhoGEFs como integradores de vías de señalización
- 8. Angiogénesis y funciones vasculares en la modulación del tejido adiposo Diferenciación y trans diferenciación Interacción recíproca Cao Y. Cell Metabolism (2013) 478-489
- 9. Funciones angiogénicas en el tejido adiposo Cao Y. Cell Metabolism (2013) 478-489
- 10. Diabetes: Complicaciones micro y macrovasculares Forbes J. M., Fotheringham A. K. Diabetologia (2017)
- 11. Retinopatía diabética Abcouwer S.. J Clin Cell Immunol (2013) 11, 1-12
- 12. Retinopatía diabética Yamaguchi et al. Journal of Ophthalmology (2017)
- 13. Mecanismos que aumentan el riesgo de cáncer en el síndrome metabólico Miccuci et al. Oncotarget (2016) 7(25) 38960-38972www.impactjournals.com/oncotarget associated with increased risk of cancer mortality for lung and colorectal cancer. Features studies must be done to analyze the connection between MetS and all cause cancer mortality among female population, although previous studies have shown lower risk of cancer mortality for woman with receiving androgen-deprivation therapy had a higher prevalence of MetS (55%) than patients treated with prostatectomy, radiotherapy, or both (22%) and healthy controls (20%) [14]. The presence of MetS in cancer survivors is associated with signs of early atherosclerosis and may represent the connection between cancer Figure 2: Mechanisms that increase the risk of cancer in patients with metabolic syndrome. Biological alterations associated with MetS that influe nce cancer development and progression such as visceral adiposity, hyperinsulinemia, IGF/IGF-R axis, inflam ma t ion and estrogen signaling.
- 14. RhoGEFs como activadores de GTPasas de Rho 81 RhoGEFs 20 Rho GTPasas 66 RhoGAPs 3 RhoGDIs RhoGAP Rho GDP RhoGEF Rho GTP Rho GDP RhoGDI GTP GDP Actina Pi
- 15. Grupos de RhoGEFs con base en el dominio de homología a Dbl FGD2 FDG6 FGD5 MCF2L2 ARHGEF12 KARLN 1A 1B 2A 2B Hérnandez-García, et al. (2015) Vascular Pharmacology. 74, 60-72
- 16. RGS-RhoGEFs Mikelis, et al. (2013) JBC. 288, 12232-12243 Ruppel, et al. (2005) PNAS. 102, 8281-8286 Chen, et al. (2009) JBC. 284, 27409-27415
- 17. CE CE líder CE tallo CE Vaso sanguíneo -Cambios en la forma -Comunicación parácrina Ga12/13 Trombina S1P SDF-1 p115 RhoGEF PDZ RhoGEF LARG Rho GDP Rho GTP Angiogénesis tumoral Eventos celulares Eventos moleculares GTPasas de Rho Papel y relevancia de los GEFs
- 19. EGFP Caax EGFP ITSN2 DHPH Caax EGFP p115 RhoGEF DHPH Caax EGFP PDZ RhoGEF DHPH Caax EGFP GEF-H1 DHPH Caax RhoGEFs DHPH promueven cambios morfológicos en células endoteliales Cambios morfológicos Secreción y comunicación parácrina Migración y angiogénesis
- 20. Células expresando RhoGEFs constitutivamente activos El medio condicionado de PDZ RhoGEF DHPH Caax estimula la migración quimiotáctica de células endoteliales Cambios morfológicos Secreción y comunicación parácrina Migración y angiogénesis n=3, *p<0.05 Vector p115 PDZ LARG HGF Medio condicionado EGFP RhoGEF DHPH Caax Basal Migracióndecélulasendoteliales (%delbasal)
- 21. PDZ RhoGEF dirige la susceptibilidad a obesidad dependiente de la dieta y desarrollo de diabetes tipo 2. Chang Y. et al. eLife (2015)
- 22. Rol metabólico ligado al efecto simpático para Vav3, un Rho GEF. Menacho-Márquez M. et al. Cell Metabolism (2013) 18, 199-211
Notas del editor
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- La angiogénesis contribuye al progreso de patologías como el cáncer, involucrando un conjunto de eventos moleculares y celulares que requieren de la participación de proteínas de diversa naturaleza, siendo las GTPasas de Rho una de las principales familias involucradas, por lo que los RhoGEFs al ser activadores directos de estas GTPasas son señalados como los posibles responsables de la actividad aberrante observada en angiogénesis tumoral. Sin embargo aún no se comprende por completo que RhoGEFs pueden tener un papel destacado y los eventos en los que podrían estar participando. Los antecedentes permiten enfocar en interés en RhoGEFs cercanos a los RGS-RhoGEFs e Intersectinas, donde encontramos miembros poco caracterizados en eventos angiogénicos.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.
- El grupo de RhoGEFs que incluye a RGS-RhoGEFs e Intersectinas (grupo 2A, constituido por 20 RhoGEFs), incluye proteínas efectoras de señales angiogénicas capaces de conferir a una célula endotelial características de célula líder. Por lo que tal efecto puede ser causado por variantes constitutivamente activas de RhoGEFs que mimetizen los efectos de factores de origen tumoral, permitiendo revelar la identidad y características funcionales de aquellos poseedores de un mayor potencial angiogénico.