El documento describe los avances científicos en los últimos 10 años (2002-2012) relacionados con el Síndrome de Wolf-Hirschhorn. Se resumieron las publicaciones anuales sobre este síndrome genético raro que afecta el brazo corto del cromosoma 4p. La investigación ha identificado nuevos genes asociados y mejorado el diagnóstico y tratamiento de los pacientes.

1. Avances científicos en los últimos 10
A i ífi l úl i 10
años
(2002‐2012)
Ignacio Málaga Diéguez
Unidad de Neuropediatría.
Hospital Universitario Central de Asturias

5. Introducción
• SWH descrito entre 1961‐1965
• Cooper H, Hirschhorn K. Apparent deletion of short arms of one
chromosome (4 or 5) in a child with defects of midline fusion. Mammalian
Chrom Nwsl. 1961;4:14.
• Hirschhorn K Cooper HL Firschein IL Deletion of short arms of
K, Cooper HL, Firschein IL. Deletion of short arms of
chromosome 4‐5 in a child with defects of midline fusion. Humangenetik.
1965;1(5):479‐82.
• Wolf U, Reinwein H, Porsch R, et al. [Deficiency on the short arms of a
chromosome No. 4]. Humangenetik. 1965;1(5):397‐413.
No. 4]. Humangenetik. 1965;1(5):397 413.

7. Introducción
• Frecuencia: 1/20.000 – 1/50.000
– Asturias 108.000 niños
• 4 casos (probablemente haya más)…
• Afecta más a niñas: 2:1

8. Introducción
• Pérdida de material genético en el brazo corto del cromosoma 4 (4p)
– Deleción (45%)
– Traslocación (45%)
– Otros (10%)
– La deleción de la parte más terminal (4p16.3) es necesaria para que aparezca el
fenotipo carácterístico
• (R ió
(Región crítica de 200Kb / a 1.9Mb del telómero d 4 )
íti d 200Kb / 1 9Mb d l t ló de 4p)
• Esa parte del cromosoma
que falta contiene diversa
que falta contiene diversa
información genética:
– WHSC1
– WHSC2
– LETM1
– FGRF3

9. Introducción
• Dependiendo de lo grande que sea esa deleción,
tendremos un síndrome más o menos grave (afectará
a mas o menos genes contiguos – contiguous gene
syndrome):
• Deleción pequeña (<3,5 Mb): fenotipo leve.
e ec ó peque a ( 3,5 b) e o po e e
• Deleción grande (5‐18 Mb)*: fenotipo típico.
• Deleción muy grande (22 25 Mb) fenotipo severo
muy grande (22‐25 Mb): fenotipo severo

10. Introducción
• Cuánto se investiga en el SWH anualmente?
• Cuanto se publica?
Cuanto se publica?
• Revisión de lo publicado en los últimos 10
años

12. Publicaciones en SWH 2002 2012
Publicaciones en SWH 2002‐2012
publicaciones
20 20
18 17
17
16
14 13
12 13
10 11 12
10
8 6
6 6 publicaciones
4 N=116
2
3
0

14. Año 2002
Año 2002

15. Publicaciones 2002
Publicaciones 2002
• Búsqueda en Pubmed: 9 publicaciones
ú d b d 9 bli i
– 6 directamente relacionados con SWH
• 4 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos
• 2 artículos de revisión
–1
1 en polaco
l
–2
2 generales
l
• Epilepsia en enfermedades genéticas (Epilepsia 2002)

16. Publicaciones 2002
Publicaciones 2002
• Sabbadini et al Evaluation of communicative and functional abilities in
et al. Evaluation of communicative and functional in
WHS. J Intellect Disabil Res 2002.
– Primera publicación en el mundo que estudia los problemas y el desarrollo de
Primera publicación en el mundo que estudia los problemas y el desarrollo de
las habilidades comunicativas de los niños con SDW. Estudian a 11 pacientes
afectos. Concluyen que las habilidades neuromotoras tienen un desarrollo
significativamente mejor que las comunicativas / linguisticas / cognitivas o de
independencia. Proponen métodos de abordaje personalizados en función del
independencia Proponen métodos de abordaje personali ados en función del
déficit predominante.
• De Keersmaecker et al. Prenatal diagnosis of brain
De Keersmaecker et al Prenatal diagnosis of brain abnormalities in WHS
in WHS
(4p‐). Prenat Diagn 2002.
– A raíz de un caso estudiado mediante ECO y RM fetal revisan literatura
A raíz de un caso estudiado mediante ECO y RM fetal revisan literatura
científica sobre el tema (1960‐2000). Concluyen que cambios sutiles en la
ecografía cerebral fetal pueden hacer sospechar un síndrome, pero que es
muy difícil establecer un diagnostico prenatal de WHS (hallazgos inespecíficos
y genética básica no detecta el Sd fácilmente).
y genética básica no detecta el Sd fácilmente)

17. Epilepsia 2002

18. Año 2003
Año 2003

19. Publicaciones 2003
Publicaciones 2003
• Búsqueda en Pubmed: 10 publicaciones
ú d b d 10 bli i
– Todos directamente relacionados con SWH
• 5 casos clínicos con hallazgos genéticos / clínicos novedosos
– 1 Describe la aparición de tumores hematológicos en 2 niñas con
SWH
• 1 Implicación del gen MSX‐1 en malformaciones dentales
• 1 Descripción del gen WHSCR‐2
• 2 Caracterización de la epilepsia en pacientes con SWH
• 1 artículos de revisión
1 tí l d i ió

20. Publicaciones 2003
Publicaciones 2003
• Gen MTX‐1:
– Responsable de oligodontia / agenesia de dientes
p g / g
– Su ausencia exclusiva no provoca paladares
hendidos.
hendidos
• Gen WHSCR‐2
– Se estudia genéticamente más allá de la zona
g
hasta entonces considerada como crítica para el
SWH.

21. Zollino M et al. Mapping the WHS phenotype outside the currently accepted WHS
critical region and definining a new critical region, WHSCR‐2. Am J Hum Gen 2003

23. Año 2004
Año 2004

24. Publicaciones 2004
Publicaciones 2004
• Bú
Búsqueda en Pubmed: 17 publicaciones
d P b d 17 bli i
– 16 directamente relacionados con SWH
16 directamente relacionados con SWH
• 9 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos
• 3 artículos de revisión
– Alteraciones oculares
– Hallazgos en ecografía prenatal
– Histopatología de los problemas de audición
• 2 artículos relacionados con el gen LETM1
• 1 artículo que describe la utilidad de CGH‐micro array en estudio
de WHS leve y alteraciones en la región 4p16.3
– 1 en bosnio

25. Fenotipo (aspecto): WHSC1
p ( p )
Microcefalia
Labio fisurado multigénico
Déficit cognitivo
CGH arrays:
Excelente método diagnóstico del SWH

26. Publicaciones 2004
Publicaciones 2004
• Schlickum S et al LETM1 a gene deleted in Wolf Hirschhorn syndrome
et al. LETM1, a gene deleted in Wolf‐Hirschhorn syndrome,
encodes an evolutionarily conserved mitochondrial protein. Genomics.
2004
– LETM1 codifica proteínas de la membrana interna mitocondrial. Las membranas sin
este gen están inflamadas y tienen una disfunción en los canales K+ / H+
• Primeros genes descritos que intervienen en homeostasis y control de volumen de una
organela celular.
• Nowikovsky K et al. The LETM1/YOL027 gene family encodes a factor of
the mitochondrial K+ homeostasis with a potential role in the Wolf‐
K+ homeostasis with a potential role in the
Hirschhorn syndrome. J Biol Chem. 2004
– LETM1
LETM1 se es una proteína transmembrana mitocondrial y que podría estar
t í t b it di l dí t
implicada en disfunción neuromuscular de los pacientes con SWH

27. Año 2005
Año 2005

28. Publicaciones 2005
Publicaciones 2005
• Bú
Búsqueda en Pubmed: 15 publicaciones
d P b d 15 bli i
– 10 directamente relacionados con SWH
10 directamente relacionados con SWH
• 6 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos
• 4 artículos de revisión
– 2 Epilepsia en SHW
2 Epilepsia en SHW
– Hallazgos ecográficos en dismorfismo facial del SWH
– Puesta al día de la etiología del SWH
– 1 en polaco
– 4 generales
4 generales
• 2 atículos de la Epilepsia en enfermedades genéticas
• Genoma de los cromosomas 2 y 4

29. Publicaciones 2005
Publicaciones 2005
• 1: Kagitani‐Shimono K et al. Epilepsy in Wolf‐
1: Kagitani Shimono et al. Epilepsy in Wolf
Hirschhorn syndrome (4p‐). Epilepsia. 2005
• 2: Battaglia A, Carey JC. Seizure and EEG
patterns i W lf Hi hh
tt in Wolf‐Hirschhorn (4 )
(4p‐) syndrome.
d
Brain Dev. 2005

30. Publicaciones 2005
Publicaciones 2005
The new Wolf‐Hirschhorn syndrome critical region (WHSCR‐2): a description
of a second case.
Rodríguez L, Zollino M, Climent S, Mansilla E, López‐Grondona F,Martínez‐
Fernández ML, Murdolo M, Martínez‐Frías ML.
á d d l í í
Am J Med
Am J Med Genet A. 2005
A. 2005
Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) del
Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud
Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, Spain.

31. Nature 2005

32. Año 2006
Año 2006

33. Publicaciones 2006
Publicaciones 2006
• Bú
Búsqueda en Pubmed: 8 publicaciones
d P b d 8 bli i
– 6 directamente relacionados con SWH
• todos casos clínicos con hallazgosclínicos / genéticos novedosos
– 1 general
• Diseño de estudios citogenéticos para establecimiento de
g p
correspondencias fenotipo‐genotipo (Cytogenet Genome Res. 2006)
– 1 Neurociencia básica:
1 Neurociencia básica:
• LETM1 (función de exportación proteíca en membrana mitocondrial)

34. Publicaciones 2006
Publicaciones 2006
Basgul A et al. Prenatal diagnosis of Wolf‐Hirschhorn syndrome
(4p‐) in
(4 ) i association with congenital di h
i ti ith it l diaphragmatic h i cystic
ti hernia, ti
hygroma and IUGR. Clin Exp Obstet Gynecol. 2006
Casaccia G et al. Distal 4p microdeletion in a case of Wolf‐
Hirschhorn syndrome with congenital diaphragmatic hernia
hernia.
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2006
Asociación WHS y Hernia diafragmática
Asociación WHS y Hernia diafragmática

35. Año 2007
Año 2007

36. Publicaciones 2007
Publicaciones 2007
• Bú
Búsqueda en Pubmed: 18 publicaciones
d P b d 18 bli i
– 17 directamente relacionados con SWH
17 directamente relacionados con SWH
• 7 casos clínicos con hallazgos clínicos /genéticos novedosos
• 2 artículos de revisión
– Gráficos de crecimiento en SWH
Gráficos de crecimiento en SWH
– Hallazgos en la RM en pacientes con SHW
• 2 LETM1
2 LETM1
• 1 Región candidata de contener genes responsables de fallo en el
crecimiento (J Med Genet 2007).
• 2 Artículos detallando el uso de CGH arrays en el dx
y
• 1 Descripción de 2 pacientes con deleciones distales a WHSC1 y 2, sin
hallazgos faciales típicos pero con otros datos clínicos compatibles

37. n=101
Seguimiento: 1975‐2002
35 niños / 66 niñas
1057 exploraciones

39. Eco 3D 25 semanas gestación

40. Año 2008
Año 2008

41. Publicaciones 2008
Publicaciones 2008
• Búsqueda en Pubmed: 29 publicaciones
Búsqueda en Pubmed: 29 publicaciones
– 24 directamente relacionados con SWH
• 6 casos clínicos con hallazgos clínicos / genéticos novedosos
• 2 artículos de revisión fenotipo‐genotipo en series amplias
– Zollino 80 pacientes
– Batagglia 87 pacientes
• 1 articulo revisión: epilepsia en el adulto con SWH
• 1 artículo revisión: patrón cognitivo conductual en pacientes con SWH
1 artículo revisión: patrón cognitivo‐conductual en pacientes con SWH
• 2 artículos relacionados con técnica de CGH arrays
• 2 artículos relacionados con LETM‐1
• 3 artículos de revisión general sobre el síndrome
• Modelo animal del SWH (ratones)
– 1 General (J Korean Med Sci 2008)
• Estudio de deleciones subteloméricas (FISH) en 100 pacientes con RM y polimalformaciones no
diagnosticados previamente (Korea)
– 1 resultado positivo (SWH). Rendimiento de la prueba 1.1% (1/95)….
1 resultado positivo (SWH) Rendimiento de la prueba 1 1% (1/95)
– 2 Neurociencia básica
• Control de homeostasis y volumen mitocondrial (revisión).
– Tumores
MMSET – sobreexpresión de este gen = agresividad tumoral
MMSET sobreexpresión de este gen = agresividad tumoral
WHCS1‐gliomas

42. Publicaciones 2008
Publicaciones 2008
¿Por qué se
é
publicó tanto en
el Sd durante
este año?

43. 7 artículos
7 artículos
Edición Especial: Wolf‐Hirschhorn Syndrome and the 4p‐Related Syndromes
15 November 2008; Volume 148C, Issue 4: Pages 241–280
Editor: Agatino Battaglia

44. 17 julio 2008
j
Washington D.C
• 4p‐ support group (www.4p‐
supportgroup.com) organiza un work‐shop:
pp g p ) g p
– “WHS y trastornos relacionados: estableciendo
una agenda de investigación .
una agenda de investigación”.
• Clínicos
• Genetistas
• Investigadores
I ti d
• Familias

46. 52 años
52 años

49. • Tres principales problemas médicos de los niños con SWH
– Problemas de alimentación
• 50% PEG
• RGE
– Crisis cerebrales / epilepsia
Crisis cerebrales / epilepsia
• 95%
• Status epilepticus 50%
– Desarrollo psicomotor
• Déficit cognitivo
Déficit cognitivo
– Leve 10%
– Moderado 25%
– S
Severo 65%
65%
Batagglia

51. Leve moderado
severo

53. N=27
18
9

54. Año 2009
Año 2009

55. Publicaciones 2009
Publicaciones 2009
• Bú
Búsqueda en Pubmed: 17 publicaciones
d P b d 17 bli i
– 6 directamente relacionados con SWH
6 directamente relacionados con SWH
• 7 casos clínicos con hallazgos genéticos novedosos
• 4 artículos de revisión
– Alteraciones orodentales y su manejo
l d l
– Alteraciones oculares
– 2 Epilepsia (1 editorial y 1 artículo de Batgglia)
– 5 neurociencia básica y WHS
y
• NKX2‐5
• Drosophila y LETM‐1
• 2 artículos de Ratones (modelo animal de SWH)
2 artículos de Ratones (modelo animal de SWH)
• LETM‐1 y MRPL36

56. Epilepsia SWH
p p
Batagglia. Dev Med Child Neurol 2009
• 87
87 pacientes (54 niñas / 33 niños)
i t (54 iñ / 33 iñ )
– 93% epilepsia en los 3 primeros años de vida
% l l ñ d d
• 73% crisis desencadenadas por la fiebre
– 33% ausencias con mioclonías (párpados o manos)
entre los 1 y 6 años
– Hallazgos EEG distintivos en el 90%
– 81% fue posible controlar la epilepsia
81% fue posible controlar la epilepsia
– VPA / PB
– Todos mejoraron con la edad
j
• En 2008, 55% libres de crisis.

57. Alteraciones oculares en SWH
Dickmann A et al. J AAPOS 2009
• A i ió
Asociación entre el tamaño de la deleción y las anomalías oculares
t lt ñ d l d l ió l lí l
– A mayor tamaño, más anomalías
– Hipertelorismo
– Estrabismo
– Trastornos refractivos
– Epicantus
– Proptosis
– Microftalmos
– Microcórnea
– Coloboma de iris
– Coloboma de N. Óptico
Coloboma de N Óptico
– Quistes oculares
– Ptosis
– Glaucoma
Gla coma
– Nistagmo

60. Año 2010
Año 2010

61. Publicaciones 2010
Publicaciones 2010
• Bú
Búsqueda en Pubmed: 21 publicaciones
d P b d 21 bli i
– 8 directamente relacionados con SWH
• 5 casos clínicos con hallazgos clínicos / genéticos novedosos
• 2 artículos de revisión
– Afectación cognitiva y conductual SWH
– Revisión general (Dx clínico y genético)
Revisión general (Dx clínico y genético)
• 1 artículo de investigación en lenguaje
– 4 neurociencia relacionados con SWH direc / indirect
/
• MMSET y mieloma
• WSHC1 y su función en el pez zebra
• Histona
• Funcionamiento homeostasis mitocondrial
– 1 generales
• Rendimiento del MLPA en diagnóstico prenatal

62. • Fish GS et al. Cognitive‐behavioral features of Wolf‐
Hirschhorn syndrome and other subtelomeric
microdeletions. Am J Med Genet C Semin Med
Genet 2010.
– 45 niños
• 19 SWH
19 SWH
• 26 con otras 3 deleciones subteloméricas
– ‐11q25
11q25
– 2q37
– Inv.dup.del 8p21.23
p p

63. Fish GS et al. Cognitive‐behavioral features of Wolf‐Hirschhorn syndrome
and other subtelomeric microdeletions.
Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010.
PEOR PACIENTES SWH MEJOR PACIENTES SWH
• Inteligencia / capacidad • Menos sintomatología TEA
cognitiva que los otros grupos
• Capacidad adaptativa total • Mejores habilidades sociales

66. n=530 gestaciones con anomalías en la ecografía prenatal
g g p
Cariotipo alta resolución: normal
Estudio MLPA
7 Sd Velocardiofacial (Di George)
1 Prader Willi
1 SWH

69. Año 2011
Año 2011

70. Publicaciones 2011
Publicaciones 2011
• Bú
Búsqueda en Pubmed: 15 publicaciones
d P b d 15 bli i
– 9 directamente relacionados con SWH
• 8 casos clínicos con hallazgos clínicos / genéticos novedosos
– 2 artículos manejo anestésico de pacientes con SWH
• 1 artículos de revisión
– Patología oral en el adulto con SWH
• 1 articulo no clasificable. Modelos 3D faciales de SWH (fenotipo leve)
– 4 Neurociencia básica relacionada con SWH
• 2 artículos sobre el WHSCR1 y su relación con la carcinogénesis y la reparación
del daño celular
• C4ORF48 codifica neuropéptido implicado en el desarrollo del neocortex y
C4ORF48 codifica neuropéptido implicado en el desarrollo del neocortex y
cortex cerebeloso
• Histonas