Ponencia de Dª.Raquel Blanco Lago en las II Jornadas Médicas y de Apoyo Familiar del SWH.

1. Síndrome de Wolf-Hirschhorn.Síndrome de Wolf-Hirschhorn.
Situación actual en nuestro medioSituación actual en nuestro medio
Dra. Raquel Blanco Lago
Pediatra_Neuropediatra
Hospital Universitario Infanta Cristina
Parla, Madrid
Ignacio Málaga Diéguez
Unidad Neuropediaría
Hospital Universitario Central de
Asturias

2. GuiónGuión
 Conceptos previos
 ¿Por qué debemos dar a conocer el síndrome?
 ¿Quiénes publican y qué se pulblica sobre el SWH?
 El síndrome de Wolf-Hirschhorn
 Etiopatogenia SWH
 Proceso diagnóstico
 Manifestaciones clínicas del síndrome
 Nuestra pequeña aportación
 ¿Novedades?
 OBJETIVO:
 Mejorar conocimientos sobre el síndrome, Que entendáis el sentido de las pruebas, la
evolución ..
 Que entendáis a los médicos..
 Presentar nuestro trabajo

3. Conceptos previosConceptos previos
• Síndrome: conjunto de anomalías congénitas múltiples, relacionadas
patogénicamente, que no constituyen una secuencia y que poseen una etiología
conocida
• Enfermedad rara: aquella que afecta a 5 de cada 10.000 individuos (0,05 % de la
población
– Conjunto de enfermedades crónicas muy diversas que se caracterizan por su baja prevalencia y
elevada morbilidad
– En conjunto, en nuestro país afectan a unos 3 millones de personas

4. Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
ADN: ácido desoxirribonucleico (DNA)
Ácido nucleico que contiene instrucciones
genéticas precisas para el correcto
desarrollo y funcionamiento de los
organismos vivos.
Responsable de la transmisión hereditaria
En la molécula de ADN se almacena la
información necesaria para construir los
demás componentes celulares, las
proteínas..
Genes: unidades de herencia formados por
una secuencia de ADN necesaria para la
síntesis de un producto funcional
(proteína)
Genoma humano contiene unos 60.000
genes
Los genes se alinean a lo largo de los
cromosomas. Existen dos copias de cada
gen (alelos), una del padre y otra de la
madre

5. Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
• Número de cromosomas humanos: 46 (23 de la madre y 23 del
padre)
• Idénticos en tamaño y estructura (cromosomas homólogos)
• Se agrupan en parejas
– 1-23= autosomas
– 24= cromosomas sexuales

6. Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
Enfermedades genéticas:
• 1. Cromosómicas = anomalía
numérica o estructural de los
cromosomas(cromosomopatías)
• 2. Génicas = enfermedades en las
que existen uno o varios genes
mutados
– Monogénicas o complejas
Deleción: tipo especial de anomalía
cromosómica estructural consistente
en la pérdida de un fragmento de
ADN de un cromosoma.
Una deleción puede producirse en el
extremo de un cromosoma (deleción
terminal) o a lo largo de uno de sus
brazos (deleción intersticial).

7. Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
Cariotipo: imagen de los 46 cromosomas
humanos ordenados por parejas de
homólogos
• En sangre, piel, músculo..
• Requiere tiempo de cultivo
• Anomalías numéricas
• Anomalías estructurales de los
cromosomas (deleciones,
duplicaciones..)
– De fragmentos de cromosomas
de 5-10 Mb (cariotipo estándar)
– De 3-5 Mb: cariotipo de alta
resolución
– Si anomalía estructural de
tamaño inferior a 3 Mb > otras
técnicas

8. Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
FISH “Hibridación in situ fluorescente”
Estudio de una región cromosómica
concreta por hibridación con sondas
marcadas con fluorocromos
Para deleciones < 3Mb u otras
alteraciones estructurales pequeñas

9. Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
Microarray (DNA microarray) / Chip de
ADN
Superficie sólida a la cual se une una
colección de fragmentos de ADN
Gran resolución a la hora de detectar
pequeñas deleciones
Se usan para analizar la expresión
diferencial de genes,
monitorizándose los niveles de miles
de ellos de forma simultánea.

10. ¿ Por qué debemos dar a conocer el síndrome?¿ Por qué debemos dar a conocer el síndrome?
¿Cómo se producen los avances científicos?
– Describir los signos y síntomas
– Identificar su causa
– Sólo conociendo por qué se producen los
síntomas podemos encontrar un tratamiento
– Cuando no hay tratamiento etiológico
(curativo), debemos buscar tratamiento
sintomático
– Conocer un síndrome permite seleccionar
pruebas diagnósticas específicas … menor
tiempo diagnóstico, reducir pruebas
innecesarias, menor angustia familiar..
Asociaciones
– La necesidad de agruparse

11. ¿Quiénes publican sobre SWH hoy?¿Quiénes publican sobre SWH hoy?
• Dr. Battaglia
– The Stella Maris Clinical
Research Institute for Child
and Adolescent Neurology
and Psychiatry. Calambrone
(Pisa), Italy. Unidad de
dismorfología Clínica en
Calambrone (Pisa)
• Dr. Tiziana Filippi:
neuropsiquiatría Infantil.
• Dr. Zolllino M.
• Dr. Carey: genetista

12. ¿Qué se ha publicado sobre SWH?¿Qué se ha publicado sobre SWH?

13. ¿Qué se publica hoy?¿Qué se publica hoy?

14. Sd. Wolf-HirschhornSd. Wolf-Hirschhorn
• Descrito por:
– Hirschhorn & Cooper (1961)
– Wolf et al. (1967) > cromosoma 4
• Incidencia
– 1:50000 (Battaglia & Carey, 2008)
– 1:20000 (Maas, 2008)
• Descritos unos 120 casos

15. EtiopatogeniaEtiopatogenia
• El SWH es una cromosomopatía producida por una
deleción en la región distal del cromosoma 4 (4p 16.3)
• Esta pérdida de material genético tiene como
consecuencia una serie de manifestaciones clínicas
• Ésta alteración genética pueden ser
1. De novo y puras (55%) de los casos
2. Por traslocación no equilibrada con deleción 4p y
trisomía parcial en un brazo cromosómico distinto
(40%). Esta traslocación no equilibrada puede
producirse
De novo
Por herencia de reordenamiento equilibrado de
uno de los progenitores
3. Por reordenamientos complejos (4%)

16. Proceso diagnósticoProceso diagnóstico
• Clínica = para sospecharlo hay que
conocerlo!!
• No somos infalibles… hay miles de
síndromes y de enfermedades raras..
• Además: no todos los niños tienen el
fenotipo típico
• Relación fenotipo y tamaño de
deleción
• La realidad…el día a día en una
consulta de Neuropediatría
• Sospecha por clínica “nuclear”yclínica “nuclear”y
confirmación genéticaconfirmación genética

17. Proceso diagnósticoProceso diagnóstico
• Diagnóstico prenatal
– Amniocentesis: estudio genético (FISH)
– Asociación de CIR y otras malformaciones
(SNC, cardiacas, facies..)
• Fundamental: consejo genético
– Estudio genético del niño y de sus padres
– Origen de la deleción
• De novo : riesgo de recurrencia
mínimo
• Reordenamiento de traslocación
paterna (15%)

18. Manifestaciones clínicas “nucleares”Manifestaciones clínicas “nucleares”

21. Una vez confirmado diagnóstico ..Una vez confirmado diagnóstico ..

22. Sobre el crecimiento…Sobre el crecimiento…
Estudio Battaglia: 50% de los pacientes
con gastronstomía desde periodo
de lactantes / preescolares para
– A: PROTEGER la vía aérea
– B: permitir una ganancia ponderal
adecuada que permita mejorar
desarrollo hitos motores
• RGE: frecuente en el SWH, mejoría
con funduplicatura de Nissen.
• Ideal: equipo para estudio y
tratamiento de disfunciones en
deglución, masticación..etc
Esto no es así en
nuestro estudio !!

23. Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor
• Retraso DPM: 100%
• Capacidad de deambulación libre o con soporte “menor”: 45%
• 18%: ayudan al vestido y hacen tareas domésticas sencillas
• 10% comen sin ayuda (4-12 años)
• 10% control de esfínter diurno (4-14 años)
• Déficit cognitivo:
– Grave: 65%
– Moderado: 25%
– Leve: 10%
• Lenguaje expresivo, el más afectado (6% hace frases sencillas)

24. Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor,Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor,
calidad de vidacalidad de vida
• Intención comunicativa:
– Muy pobre o ausente en los
primeros años
– Mejora en años posteriores
• Manipulación: garabateo
• Estereotipias: 50%
• Seguimiento: lenta pero constante
evolución favorable en todas las
áreas, con reducción de la ansiedad y
aislamiento iniciales
• Mejoran habilidades motoras gruesas
y finas, conducta adaptativa e
interacción social

25. Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor
• Comparar CI y DQ (Adaptative behavior scores) entre diferentes
síndromes por deleciones subteloméricas
• 20 SWH
• El CI en el Síndrome WH no empeora con los años (otras sí)

26. Manifestaciones clínicas. Desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas. Desarrollo psicomotor
• Fisch et al (2008)
• Fisch, Grossfeld et al (2010)
Hacen perfil psicométrico en
niños con WHS de alto
funcionamiento (han
adquirido algún tipo de
lenguaje expresivo)
Stanford- Binet Intelligence Scale _Fourth
Edition
• SAS (Standard Area Scores)
• VR= Razonamiento verbal +
• AVR= Razonamiento abstracto/visual -
• QR= Razonamiento cuantitativo +
• STM= Memoria a corto plazo -

27. NeuroimagenNeuroimagen

28. Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC
normal y su imagen en la RMN

29. Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC
normal y su imagen en la RMN

30. Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC
normal y su imagen en la RMN

31. NeuroimagenNeuroimagen
10 pacientes
• 9/10: incremento ventrículos laterales
• 9/10: reducción sustancia blanca global, con mielinización normal
en todos los niños
• 10/10: reducción grosor cuerpo calloso
– Importante en 7/10 casos
• 5/10: focos de hiperintensidad T2 de la sustancia blanca subcortical
• 2/10: posición caudal moderada de amígdalas cerebelosas (no rel.
Específica SWH)
• Mitad de los casos de las RM realizadas durante el primer año de
vida: quistes periventriculares en región frontal (= formación
intrauterina )
• En 3 de los 4 casos de los niños mayores de un año: forma
cuadrangular de las astas frontales de los ventrículos laterales
Bataglia et al: sugieren neuroimagen en todos los pacientes, pues la existencia de
malformaciones corticales pueden condicionar pronóstico y manejo de la epilepsia

32. Neuroimagen: dilatación III ventrículo y VL.
Astas frontales de VL de forma cuadrangular

33. Neuroimagen: reducción global de sustancia
blanca en ambos hemisferios

34. Neuroimagen: cuerpo calloso fino

35. Neuroimagen: dilatación ventricular y focos de
hiperintensidad de sustancia blanca subcortical

36. Neuroimagen: Quistes periventriculares a nivel
de astas frontales de VL

37. Principales Handicaps de un niño con SWHPrincipales Handicaps de un niño con SWH
Frágil salud los 3-5 primeros años de vida.. Además
Sensorial
Cardiológico, Nefrourológico…etc

38. Recomiendan (Battalia et all)Recomiendan (Battalia et all)
• RMN
• Tto precoz de epilepsia
• Optimizar nutrición: mejoría DPM
– Gastrostomía: también proteger vía aérea
– Equipo xdisciplinar= masticación/deglución
– Funduplicatura si RGE importante
• Valoración cardiológica: muchos defectos septales cierran espontáneamente
• Musculoesquelético: deformidades pies precisan tto precoz para favorecer marcha
• Audición: evaluación al diagnóstico (15% hipoacusia neurosensorial)
– Fundamental para adquisición del lenguaje
– En no colaboradores: PEAT
• Visión
• Alteraciones dentición
• Función renal
• Inclusión precoz en programas de apoyo y rehabilitación individualizados

39. Nuestra pequeña aportaciónNuestra pequeña aportación

40. Nuestra pequeña-gran aportaciónNuestra pequeña-gran aportación
¿Qué tenemos a día de hoy?
A nivel Internacional: serie más amplia: 87 niños (Battaglia: pacientes USA e Italia)
De esos 87, hacen seguimiento de 20
¿En Español?...

41. Nuestra pequeña-gran aportaciónNuestra pequeña-gran aportación
Objetivos
• Describir las características de una serie amplia de pacientes diagnosticados
de SWH en nuestro país, ofreciendo una visión global del síndrome,
comparando los datos obtenidos con los publicados hasta la fecha y realizar
una revisión bibliográfica sobre el tema
• Conocer la edad media actual y el tiempo medio precisado para el diagnóstico
de éstos niños.
• Valorar la opinión de las familias sobre el trato y la información recibidos por
parte de los facultativos, así como la repercusión sociofamiliar del síndrome
• Difundir y dar a conocer mejor el SWH, en especial su fenotipo característico,
mediante fotografías de niños con el síndrome a diferentes edades

42. Nuestra pequeña/gran aportación. Pacientes yNuestra pequeña/gran aportación. Pacientes y
métodométodo
Dr. Málaga
Dr. García Peñas

43. Nuestra aportación. Resultados INuestra aportación. Resultados I
Resultados de la muestra, datos epidemiológicos & demora diagnóstica
Número total de niños incluidos 27
Origen 11 CCAA diferentes
Edad media actual 6,94 (+/-6,37 ) años
Edad media al diagnóstico 14,34 meses (rango: 15 días-60 m)
Porcentaje mujeres 77, 8%
Tiempo medio desde sospecha de patología
hasta diagnóstico
11,4 meses
El padre sospechaba algo antes de consulta
médica
55,6%
Edad gestacional media 36 (+/- 2,56) semanas
CIR 92,6 %
Somatometría RN Peso: 1.936 g (+/-592 g);
PC: 30,6 cm (+/-3,13)

44. Nuestra aportación. Resultados IINuestra aportación. Resultados II

45. Nuestra aportación. Resultados IIINuestra aportación. Resultados III

46. Nuestra aportación. Discusión INuestra aportación. Discusión I
Resultados de la muestra, datos epidemiológicos & demora diagnóstica
Número total de niños incluidos 27
Origen 11 CCAA diferentes
Edad media actual 6,94 (+/-6,37 ) años
Edad media al diagnóstico 14,34 meses (rango: 15 días-60 m)
Porcentaje mujeres 77, 8%
Tiempo medio desde sospecha de patología
hasta diagnóstico
11,4 meses
El padre sospechaba algo antes de consulta
médica
55,6%
Edad gestacional media 36 (+/- 2,56) semanas
CIR 92,6 %
Somatometría RN Peso: 1.936 g (+/-592 g);
PC: 30,6 cm (+/-3,13)
87, hacen seguimiento en 20
Italia y USA
7 meses de EG-16 años
25% de prematuridad
81%

47. Nuestra aportación. Discusión IINuestra aportación. Discusión II
El 45% presenta deambulación
libre o con soporte “menor”
•Control diurno de esfínteres: 10%
•Comen sin ayuda: 10-15% (4-12 a )
•Déficit cognitivo grave: 65%
•Déficit cognitivo moderado: 25%
•Déficit cognitivo leve:10%
•Mejoría global en todos los pacientes del estudio

48. ¿Novedades ?¿Novedades ?
• Interés actual: relación tamaño de deleción con grado de
afectación
• Búsqueda de genes concretos para defectos concretos
• Disfunción renal
• Inmunosupresión, susceptibilidad tumoral
• Modelos de enfermedad: ratones knock out

51. MUCHAS
GRACIAS !!!