a

1. Factores de riesgo, screening
y estrategias de prevención
en cáncer de próstata
Dr. Alfredo Rguez. Antolín
Unidad de Próstata. H.U. 12 de Octubre. Madrid

2. 1.- En diagnóstico?.
No mucho (resultados PCPT)
En el cáncer de próstata,
¿en qué hemos avanzado los últimos 20 años?
2.- En tto. del tumor localizado?
Bastante, aunque el principal condicionante del resultado
sigue siendo la biología del tumor
3.- En tto. Del CPHR?
Algo sí, aunque la sobrevida añadida por docetaxel se cifra en meses

3. • Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Prevención de
factores de
riesgo
Quimioprevención
Determinar
precozmente varones
con riesgo de CP
Screening
Optimización de
tratamientos
Detección de otros
biomarcadores
(PCA 3, EPCA-2, BRCA..)

4. Factores de riesgo establecidos
• Raza: Afroamericanos, mayor riesgo. Asiáticos, hispanos, menor riesgo
• Edad – Incremento del riesgo de cáncer
• Historia familiar – 2/3 incremento riesgo con padre y 1 hermano
• Genética – 5 polimorfismos mononucleótidos descritos
• Tacto rectal positivo = Aumento del riesgo
• Biopsia previa negativa – disminuye el riesgo
• PIN – 28%-51% desarrrollan cáncer
• PSA – A mayor nivel, mayor riesgo

5. Otros factores de riesgo
• PSAV - marcador pronóstico más que de diagnóstico
• Testosterona
• Volumen prostático
• Dieta
• Estilo de vida
• Infección
• Inflamación
• Sdr. Metabólico
• Obesidad ….
?

6. • Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Prevención de
factores de
riesgo
Quimioprevención
Determinar
precozmente varones
con riesgo de CP
Screening
Optimización de
tratamientos
Detección de otros
biomarcadores
(PCA 3, EPCA-2, BRCA..)

7. Factores de patogénesis tumoral
Inflamación crónica
Estrés oxidativo
Daño celular
Nelson 2003, 2007
Klein 2006
Grasas
Carnes brasa
infección
inflamación
Tóxicos ambientales
Rad. UV
Obesidad

8. Actuando sobre la inflamación
y la oxidación
• NSAID (- Cox 2)
• Selenio (Se)
• Vitamina E
• Licopenos
Actuando en la fase hormonal
• -5 alfa reductasa
Nelson 2007. Curr Urol
Balance de daño DNA y
mecanismos de reparación celular

9. ¿Es el cáncer de próstata una
enfermedad infecciosa?
Datos epidemiológicos
•Riesgo aumentado de cáncer de próstata con
• Prostatitis OR 1.44 Dennis et al, 2002
• T. Vaginales OR 1.43 Sutcliffe 2006
• HHV8 OR 4.67 Hoffman 2004
• ETS OR 1.44 Dennis 2002

10. Infección y riesgo de Cáncer de Próstata
Flint Men’s Health Study
Factor OR
Prostatitis 4.9
1 ETS 1.9
>1 ETS 2.0
Parejas sexuales
(<5 vs >25)
2.8
Afroamericanos 40-79 a.129 casos & 703 controles
Ajustado por edad, ingresos, PSA, tabaco…
Sarma, J Urol 2006

11. Antiinflamatorios no esteroideos
• Papel de la inflamación crónica en diversos tumores
• La expresión de COX-2 está aumentada en el CP
• Metaanálisis: Reducción riesgo CP 10% con aspirina (OR 0,9-0,82-0,99)
Mahmud BJ of Cancer 2004
• El Estudio ViP de prevención de CP con Rofecoxib (Vioxx) que reclutaba 15000
varones con PSA elevado y bx negativa fue cancelado por la evidencia
de incremento de mortalidad cardiovascular (x2)
Bresalier N Engl J Med 2005
EL futuro de la prevención con AINES es por ahora
problemático dados los problemas de seguridad

12. Estatinas
Grupo de riesgo Riesgo (ratio)
CP avanzado
Cualquier uso
Uso < 5 años
Uso > 5 años
0.51
0.60
0.26
Health Professionals Follow-up Study, N= 34.989
Platz et al, JNCI:1819-25,2006
Cinco estudios prospectivos y un estudio caso-control
soportan una relación inversa entre estatinas y cáncer
de próstata avanzado o de alto grado
JNCI, 2008;100:972
-Los niveles de PSA disminuyen x 1.64 después
de iniciar el tratamiento con estatinas
JNCI, 2008;100:1511

13. Vitamina E, Selenio, Multivitaminas
SELECT Trial: Resultados negativos para prevención de CP
con Vitamina E, Selenio, o la combinación de ambas en
relación a placebo
- Aumento incidencia CP en el grupo de Vitamina E
- Aumento incidencia de DM en el grupo de Selenio
(sin diferencias estadísticas)
EPI study: Ingesta de multivitaminas > 7x/semana se asocia con
un aumento del riesgo de CP avanzado
Lippman JAMA 2009
Lawson JNCI 2007

14. Otros agentes. Licopenos
• Estudios celulares “ in vitro”, modelos animales y estudios
epidemiológicos observacionales demuestran efecto
con reducción de incidencia entre el 35-40%
Giovanuicci J Nutr 2005, Etminan Cancer Epid Biomarker 2004
• Sólo 2 estudios prospectivos previo a prostatectomía radical
Kukuc 2002, Bowen 2002
• NO hay estudios prospectivos controlados
• La salsa de tomate parece ser la forma más efectiva;
Estudio EPI: 2 raciones de salsa disminuyen riesgo de CP
y CP avanzado

15. Otros agentes nutricionales. Soja
• Estudios in vitro, in vivo y sobre todo estudios epidemiológicos
- La dieta asiática multiplica por 10 el contenido de soja
a la dieta occidental
-Estudio de los Adventistas 7º día (reducción 70%)
• Evidencia clínica limitada y equívoca
• Isoflavona genisteina: múltiples mecanismos anticancer
incluidos Tyrosin-kinasa e inhibición COX-2
• Stanford: Disminución niveles mRNA en tejido prostático
• U. Minnesota: Disminución receptores androgénicos
Swami. Int J Cancer 2008

16. Obesidad y cáncer de próstata
• Obesidad asociada con aumento riesgo de muerte por cáncer
• Los obesos tienen tumores más indiferenciados
• IMC elevado se asocia con mayor recurrencia tras PR
• La restricción calórica disminuye progresión tumoral en modelo animal
¿Puede la pérdida de peso trasladarse en una disminución de
progresión tumoral?
AUA 2009
1. Insulina e IGF (IGF-I)
2. Estado proinflamatorio
3. Adipokinas
4. Niveles de hormonas sexuales

17. • Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Prevención
Quimioprevención
Combatir factores
de riesgo
Screening
Optimización de
tratamientos
Detección de otros
biomarcadores

18. Quimioprofilaxis
Grandes ensayos clínicos de
prevención (fase III)
PCPT REDUCE
Agente Finasteride Dutasteride
Duración 7 años 4 años
Número 18.882 8000
Localización USA Internacional
Biopsia previa NO SI (negativa)
Biopsias A 7 años A 2 y 4 años
PSA < 3 ng/ml 2.5-10.0 ng/ml
PSA libre No < 25%
Edad ≥ 55 ≥ 50
- Exclusión > 25 de I-PSS
- Exclusión si > 80 cc

19. Quimioprofilaxis
PCPT: Hallazgos más importantes
1. Reducción prevalencia CP: 24.8% (RR= 0.75, 95%CI 18.6-30.6)
2. Prevalencia Gleason 7-10 mayor en el grupo de finasteride
3. Otros
• Efectos adversos sexuales mayor con finasteride
• Síntomas miccionales y riesgos de RAO y cirugía mayor con placebo
• Reducción volumen prostático del 24% con finasteride

20. Quimioprofilaxis
PCPT: Otros hallazgos derivados
• Mayor rendimiento diagnóstico del PSA
en el grupo de finasteride
JNCI 2006
• Mayor rendimiento diagnóstico del tacto rectal
en el grupo de finasteride
21% vs 16,7% (0.013)
J Urol Jun 2007
• Disminución de PINAG del 21% en finasteride
9,2% vs 11,7% (<0.001)
J Urol May 2007

21. Quimioprofilaxis
Estudio REDUCE
• Disminución 23% RR de cáncer a 4 años (p<0.0001)
• No aumento significativo en tumores de alto grado
• Disminución riesgo de ASAP y PINAG
• Disminución volumen tumoral en la biopsia
• Mejoría sensibilidad del PSA
• Beneficios derivados del tratamiento de HBP
Andriole G. LXXIV Congreso Nacional de Urología. Valencia 2009

23. • Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Prevención de
factores de
riesgo
Quimioprevención
Determinar varones
con riesgo de CP
Screening
Optimización de
tratamientos
Detección de otros
biomarcadores
PSA como indicador
de riesgo de
desarrollo de CP ?

24. LDL-C y Cifras de tensión arterial son utilizadas para
determinar el riesgo individual de enf. coronaria

25. PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
Estudios iniciales:
Physicians Health Study
Baltimore Longitudinal Study of Aging

26. PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
• 5176 varones de 55-70 años
• 2 rondas de screening separadas cuatro años
• Bx si > 3 ng/ml
< 1.5 : > 1.5 OR 7.46

27. PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
Seguimiento: 25 años
33-50 años (90% entre 44-50 años)
21.277 varones

28. PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
Capacidad del PSA de predecir tumor localmente avanzado
y metastásico a 25 años (estudio de Malmoe)

29. • Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Prevención
Quimioprevención
Combatir factores
de riesgo
Screening
Optimización de
tratamientos
Detección de otros
biomarcadores

30. Screening

31. Screening
• Enorme trascendencia
• Muy importante número de pacientes
• Excelente elaboración y metodología en ambos casos
• Fin último: mortalidad cáncer-específica
• Análisis según intención de cribado

32. PLCO
• 1993-2001, 10 centros de USA
• 76.693 varones (55-74 años)
• 7 años de seguimiento (10 a. 67%)
• PSA anual / 6 años. Tacto rectal anual 4 años vs cuidado habitual
• Punto corte biopsia: 4 ng/ml
• End-point principal: mortalidad cáncer-específica
Screening

33. Screening
PLCO
• Compliance PSA: 85%
• 3452 cánceres en screening vs 2974 en grupo control (10 a.)
• RR = 1.17 (IC 95%: 1.11-1.22)
• A 10 años: 92 muertes por cáncer en screening vs 82 en grupo control
• RR = 1.11 (IC 95%, 0.83-1.50)
• No diferencia de muertes por otras causas

34. Screening
PLCO

35. Screening
ERSPC
• 182.160 varones (50-74 años); 162.387 (55-69 años)
• Seguimiento mediana: 9 años
• 7 países
• Corte de PSA: 3 ng/ml (4 en Italia y Finlandia)
• Intervalo de PSA cada 4 años (media de 2.1 por sujeto)
• Cumplimentación brazo de cribado: 82%
• Cumplimentación de biopsia: 85%

36. Screening
ERSPC
• 5990 cánceres en cribado vs 4307 en grupo control
• 8.2% vs 4.8%
• 214 muertes por cáncer en cribado vs 326 en (55-69 a.)
• RR : 0.80 (IC 95% 0.65-0.98); p = 0.04
• Diferencia de 7 muertes por 10.000 varones cribados
• Gleason > 7 en 27.8% cribado y 45.2% en control

37. Screening
ERSPC
Si bien se reduce la mortalidad un 20%, se requiere
el cribado de 1410 varones y el tratamiento de 48
para evitar una muerte por cáncer de próstata

38. Screening
ERSPC

39. Screening
Puntos débiles del ERSPC
1. Gran heterogeneidad de la serie
2. Cribado cada 4 años con PSA ( 6 a. para tacto)
3. Disminución mortalidad marginalmente signific. (0.04) con gran IC
4. En algún país la contaminación grupo control alcanzó el 30%
5. El diagnóstico correcto de las causas de muerte es complejo

40. Screening
Puntos débiles del PLCO
1. Relativo escaso tamaño muestral
2. Contaminación de PSA del 52% al 6º año en grupo control
3. Contaminación preestudio (52% control y 85% en cribado)
4. Seguimiento limitado

41. Screening
Puntos débiles del PLCO
5.- Corte de biopsia 4 ng/ml
6.- Aceptabilidad de la bx del 40.2% (ERSPC del 85%)
7.- Pocas muertes a 10 a (174 vs 540 en ERSPC)
Sólo 1.3% de muertes por cáncer
8.- El diagnóstico correcto de las causas de muerte es complejo

42. Screening
Reflexiones globales…….
1. PLCO demasiado contaminado (compara poblaciones casi iguales)
2. Mínimo impacto de mortalidad por cáncer (1.3% en cribado
frente al 41.7% por mortalidad cardiovascular)
3. Muy cuestionable que haya que cribar 1400 p. para salvar una muerte
por cáncer
4. Demasiado sobrediagnóstico y sobretratamiento
5. No cribado por encima de los 70 años

43. Screening
Reflexiones globales…….
• El objetivo debería ser conocer el número de años perdidos
por el cáncer que es menor que en otros tumores
• Objetivo prioritario: detectar tumores clínicamente relevantes
Morote, 2009, Actas Urol Esp.

44. Screening
Reflexiones globales…….
¿Qué recomendar….?
“ se sugiere a los urólogos evitar el sobretratamiento y estar
alerta sobre la baja especificidad y la falta de sensibilidad de
los algoritmos de decisión.
Los individuos interesados deben informarse sobre riesgos,
beneficios y exposición individual”
EAU Position Statement on Screeening for Prostate Cancer
www.medicalnewstoday.com

45. Conclusiones
1.- PSA como predictor válido del riesgo futuro de cáncer
2.- No evidencia para recomendar suplementos nutricionales
o dietéticos para prevención del cáncer de próstata
3.- Finasterida y Dutasterida han demostrado efectos beneficiosos
en la quimioprevención del CP (Ib)
4.- Impacto del cribado en mortalidad demostrado pero con
alta probabilidad de sobrediagnóstico

46. Muchas gracias……