La quimioprevención es la administración de agentes naturales o sintéticos con la finalidad de prevenir la iniciación, inhibir la promoción o retrasar la progresión de un tumor. La carcinogénesis tiene varias etapas produciéndose la alteración de muchas vías celulares normales por lo que es poco probable que un solo agente sea efectivo para prevenir el cáncer. Se necesitaría la combinación de varias sustancias naturales. Las ventajas del cáncer de próstata para una posible quimioprevención son que presenta una elevada incidencia y prevalencia, una latencia prolongada, presenta lesiones premalignas (PIN y ASAP) y que participan elementos ambientales en su etiología. Los beneficiarios de la quimioprevención serían los pacientes con PIN alto grado, cáncer inicial que deciden observación, alto riesgo de cáncer con PSA elevado, historia familiar de cáncer de próstata y varones normales pero con varios factores de riesgo (edad, raza, etc). Los agentes quimioterápicos se pueden dividir en: hormonales (Inhibidores 5 α reductasa como Finasterida y Dutasterida), antioxidantes (Vitamina E, Selenio, Licopeno) y otros (Té verde, Soja e isoflavonas y * Antiinflamatorios no esteroideos). Se analizan las diferentes evidencias experimentales y clínicas de los diferentes agentes.

1. ¿ES POSIBLE LA PREVENCION
DEL CANCER DE PROSTATA?
Gilberto E. Chéchile
Instituto Médico Tecnológico. Instituto
de Enfermedades Prostáticas.
Barcelona. España

2. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
Mas vale prevenir que curar

3. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
Quimioprevención:
Administración de agentes naturales o
sintéticos con la finalidad de prevenir la
iniciación, inhibir la promoción o retrasar la
progresión de un tumor.

4. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
Objetivos
• Agentes efectivos
• Escasa toxicidad
• Individuos relativamente sanos
• Riesgo elevado a desarrollar cáncer

5. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
Realidad
• Carcinogénesis: varias etapas
• Alteración de muchas vías celulares normales
• Poco probable que un solo agente sea efectivo
para prevenir el cáncer
• ¿Combinación de sustancias naturales?

6. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
Ventajas del cáncer de próstata
• Elevada incidencia y prevalencia
• Latencia prolongada
• Presencia de lesiones premalignas (PIN y
ASAP)
• Participación de elementos ambientales
en su etiología

7. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
Beneficiarios
• PIN alto grado
• Cáncer inicial que decide observación
• Alto riesgo con PSA elevado
• Historia familiar cáncer de próstata
• Varones normales pero con varios
factores de riesgo (edad, raza, etc)

8. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA

9. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
• Agentes hormonales: Inhibidores 5 α reductasa
* Finasterida
* Dutasterida
• Agentes antioxidantes:
* Vitamina E
* Selenio
* Licopeno
• Otros:
* Té verde
* Soja e isoflavonas
* Antiinflamatorios no esteroideos

10. PREVENCION DEL CANCER DE
PROSTATA
Inhibidores 5 alfa reductasa
5AR

11. Finasterida
• 5 alfa-reductasa: 2 isoenzimas (tipo 1 y 2)
• Tipo 2: en próstata normal y HBP
• Tipo 1: en líneas celulares de Ca. P
• Finasterida: Inhibidor selectivo de tipo 2
• Déficit congénito 5AR tipo 2: NO CANCER
NO HBP

12. Finasterida
• Estudio PCPT: (18.882 varones)
OBJETIVO: demostrar reducción de la prevalencia del
cáncer de próstata por Finasterida.
- edad ≥ 55 años
- tacto rectal normal
- PSA ≤ 3 ng/ml
- Finasteride vs placebo 7 años
- tacto rectal y PSA anual
- biopsia si tacto anormal o PSA > 4 ng/ml (por causa)
- biopsia al final del estudio

13. Finasterida
Estudio PCPT
• Cerrado un año antes de finalizar al
demostrarse objetivo principal.
• Prevalencia cáncer de próstata
- 18,4% Finasterida
- 24,4% placebo
• Reducción riesgo Cáncer de próstata 24,8%
• Beneficiados: todos grupos edad, raza, nivel
PSA, AF

14. Finasterida
Estudio PCPT
• Tumores alto grado:
- 6,4% Finasterida
- 5,1% placebo (p<0.005)
• Efecto solo observado en biopsias por causa y
no en biopsias al final del estudio
(Thompson, N Engl J Med 2003)
¿Efecto biológico verdadero o falso hallazgo?

15. Finasterida
Estudio PCPT (4 Hipótesis)
1. Finasteride induce verdaderamente tumores
de alto grado
- Inestabilidad genética por alteración andrógenos.
- Mayor incidencia tumores alto grado en primer año.
- Incidencia proporcional acumulada aumentó a ritmo
semejante al placebo durante estudio
- En inducción por agente, aumenta incidencia al
aumentar tiempo tratamiento (Cáncer de endometrio
por Tamoxifeno en prevención cáncer de mama)

16. Finasterida

17. Finasterida
Estudio PCPT (Hipótesis)
2. Efecto histológico
- Hormonoterapia altera aspecto microscópico e inmu-
nofenotípico de células próstata normal, HBP y Ca.
- No validación sistema Gleason en trat. hormonal
- Sin embargo, en estudios comparativos sobre efec-
tos de hormonoterapia, los tratados con Finasteride no
mostraron diferencias con los casos con placebo (Rubin,
!Urology 2005)
Efecto histológico no explica el incremento de
tumores de alto grado

18. Finasterida
Estudio PCPT (Hipótesis)
3. Efecto sobre el volumen prostático
- Finasterida a largo plazo reduce vol. prostata 24%
- En estudios previos aumento tamaño próstata reduce
tasas de detección cáncer de próstata (Basillote, Urology 2003)
- Exactitud de la detección y la gradación del tumor
mejora al disminuir el volumen próstata (Mariappan, BUI 2004)
- Volumen prostático factor predictivo de enfermedad de
alto grado en biopsia. Próstatas mas pequeñas mayor
probabilidad de tumor de alto grado (Kulkarni, J Urol 2006)

19. Finasterida
Estudio PCPT (Hipótesis)
- Reducción tamaño por Finasterida supuso que se
biopsió y evaluó histológicamente una proporción
relativamente mayor de la próstata lo que incrementa las
posibilidades de detectar tumores de alto grado
- Con un modelo matemático el incremento previsto en
la detección de Ca. P debido a la variación del volumen
prostático fue del 20% lo que es comparable con el 25%
de incremento observado en PCPT ( Serfling, J Urol 2006)

20. Finasterida

21. Finasterida
Estudio PCPT (Hipótesis)
4. Efecto sobre el PSA
- Diferencias en tumores de alto grado en “biopsias por
causa” (por elevación del PSA)
- No diferencias en biopsias por tacto anormal o en
biopsias al final del estudio
- Curvas de eficacia diagnóstica de PSA muestran que
en los tratados con Finasterida la detección global del
cáncer y de tumores de alto grado mejora el rendimiento
del PSA (Thompson, J Urol 2006)

22. Finasterida
Conclusiones Estudio PCPT
Incremento de tumores alto grado en varones
tratados con Finasterida se produce por sesgo
en la detección favorecida por reducción signifi-
cativa del volumen prostático y en un mejor
rendimiento del PSA en la detección de cáncer
de próstata y de tumores de alto grado

23. Estudio PCPT
Aspectos por resolver
• Se desconoce efecto de Finasterida a largo plazo
• No diseñado para determinar la duración óptima de la
inhibición de 5AR para prevenir cáncer de próstata
• Se desconoce si sujetos tratados presentarán efecto
“rebote” al finalizar la prevención
• Reticencia de médicos para administrar un tratamiento
costoso, con posibles efectos secundarios a varones
que puede que nunca presenten un cáncer significativo.

24. Dutasterida
• Inhibe enzima tipo 1 y 2
• Supresión DHT sérica > 90%
• Incidencia de cáncer de próstata 50% menor con
Dutasteride que tratados con placebo (Andriole, J Urol 2004)
Estudio REDUCE
• 4 años, Internacional, multicéntrico, doble ciego.
• 8.000 varones 50-75 años con PSA entre 2,5 y 10 ng/ml.
Determinación PSA cada 6 meses
• Biopsia en 6 meses previos y a los 2 y 4 años
• Resultados en 2008

25. Antioxidantes
• Stress oxidativo promotor de carcinogénesis
• Oxidación produce mutaciones genéticas
• Potencialmente preventivos en varios tumores
• Los mas utilizados:
- Vitamina E (α-tocoferol)
- Selenio
- Licopeno

26. Vitamina E
• Liposoluble con gran capacidad antioxidante y
antiproliferativa
• En aceites vegetales, nueces, huevos, cereales
• Antiagregante plaquetario. Suspender 10 días antes de
biopsia, PR, BT, CT
• Dosis diaria recomendada 15 mg/día (22 UI)
• Dosis superiores a 400 UI/día riesgo mortalidad
cardiovascular (Miller, Ann Med Int 2005)
• Detiene ciclo celular en G1(Ni, Byophys Res Comun 2003)
• Efectos apoptóticos y anti-andrógenicos (Thomson, Mol Cancer
Ther 2003)

27. Vitamina E
Evidencias clínicas
• Estudio ATBC. Vitam E+Vit A para prevenir
cáncer de pulmón en fumadores
• >29.000 varones. 4 grupos entre 5 y 8 años
1- 50 mg vit E. 2- 20 mg Vit A. 3- ambas. 4- Placebo
• No disminución incidencia cáncer de pulmón
• Los que tomaron Vit E: disminución incidencia y
mortalidad por cáncer de próstata 32% y 41% a
7 años

28. Selenio
• Elemento traza no metálico esencial
• Concentración depende del terreno de cultivo
• En carne, cereales, mariscos
• Se incorpora en sistema de enzimas oxidativas
• Dosis recomendada 0,87 µgr/kg/día (<400µgr)
• Exceso disminuye actividad células NK, síntesis
T3-T4, metabolismo hormona crecimiento, IGF-1
• Mecanismo acción en carcinogénesis descono-
cido (¿antioxidante, apoptosis, sistema inmuni-
tario, modulando niveles andrógenos?)

29. Selenio
Evidencias experimentales
• In vitro suplemento de selenio inhibe crecimien-
to líneas celulares Ca P (Venkateswaran, Cancer Res 2002;
Menter, Cancer Epidemiol Biomarkers 2000)
• In Vivo, selenoproteína-P se expresa en altas
concentraciones en epitelio próstata normal
• Durante progresion de PIN a tumor invasor
disminuyen niveles de selenoproteína-P (Calvo,
Cancer Res 2002)

30. Selenio
Evidencias clínicas
• Nutrition Intervention trial (Lixian, China)
- N= 29.000 sujetos que recibieron diariamente
50 µgr selenio, 30 mg vit E y 15 mg vit A
- 13% reducción mortalidad por cáncer y 21%
por cáncer gástrico (Blot, J Natl Cancer Inst 1993)
• En Lixian 3.000 individuos con displasia esófago
recibieron 50 µgr selenio y la mortalidad por
cáncer se redujo 7% y por cáncer de esófago
14% (Li, J Natl Cancer Inst 1993)

31. Selenio
• En estudio con 1.312 individuos de ambos
sexos con historia de cáncer de piel que
recibieron 200 µgr selenio, a los 4,5 años, la
incidencia de cáncer de próstata se redujo en
2/3 de los varones (Clark, Br J Urol 1998)
• Mayor efecto en individuos con menores niveles
de selenio, <65 años y con PSA <4 ng/ml
• A los 6 años la baja incidencia se mantenía
• Menor incidencia de cáncer de colon y pulmón

32. Estudio SELECT
• Utilidad de Vit E y selenio en prevención Ca. P
• Fase III, 32.400 varones randomizados a:
1- 400 mg vit E, 2- 200 µgr selenio, 3- ambas y 4-
placebo
• Diseñado para detectar reducción de cáncer de
próstata de 25% en los individuos que reciban
selenio y vit E.
• Resultados finales en 2013

33. Licopeno
• Potente antioxidante familia carotenoides
• Elevadas concentraciones en tomates y
derivados
• Protege ADN, las membranas celulares y las
proteínas del daño oxidativo (Handelman, Nutrition 2001)
• Funciones inmunitarias y metabolización
carcinógenos
• No existen recomendaciones sobre consumo
• Se sugiere 5 medidas/semana (Miller, Urol Clin North Am
2002)

34. Licopeno
Evidencias experimentales
• In vitro licopeno reduce viabilidad células Ca. P
hormono sensibles y resistente (Kotake.-Nara, J Nutr 2001)
• Efectos antiproliferativos sinérgicos a vit E
• Disminuye expresión IGF-1 y su receptor por lo
que produciría apoptosis (Kanagaraj, J Cancer Res Clin Oncol
2007)
• In vivo asociación de tomate y brócoli mas
efectiva para reducir crecimiento tumoral que
por separado (Canece-Adams, Cancer Res 2007)

35. Licopeno
Evidencias epidemiológicas
• Revisión de 72 artículos publicados mostró que 57 estu-
dios mostraron reducción del riesgo a desarrollar cual-
quier cáncer si se consumía mucho tomate
• En 16 estudios de cáncer de próstata:
- En 6 estudios reducción entre 30 y 40%
- En 3 estudios reducción pero no significativa
- En 7 estudios ninguna relación (Giovannucci, J Natl
Cancer Inst 1999)

36. Licopeno
• Professionals Follow-up Study durante 12 años
con >42.000 varones, mostró que elevado
consumo de licopeno 16% menor incidencia Ca.
P y si se consumía mucha salsa de tomate
reducción del 23% (Giovannucci, J Natl Cancer Inst 2002)
• Cocción rompe membranas celulares y libera
licopeno

37. Licopeno
Evidencias clínicas
• 3 estudios prospectivos sobre el efecto de salsa de
tomate en los niveles de PSA en pacientes con Ca. P
programados para PR a las 3 semanas
• Reducción PSA 17,5%, 18% y 20% e incremento en
grupo control (Bowen, Exp Biol Med 2002; Kucuk, Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2001; Chen, J Natl Cancer Inst 2001)
• En HBP reducción PSA 11% (Edinger, Braz J Med Biol Res 2006)
• En marcha dos estudios sobre licopeno patrocinados por
NIH (USA), uno sobre cambio de patrones de expresión
de genes en biopsias de próstata y otro sobre evolución
del PIN alto grado

38. Té verde
• Líquido mas consumido en el mundo después del agua
• Hojas de Camellia sinensis por fermentación originan
tres variedades: verde, oolong y negro
• Consumo regular de té verde menor incidencia de Ca P
• Abundantes compuestos polifenólicos (EGCG)
• Inhibición de enzimas proteolíticas que previenen
metástasis, angiogénesis y comunicación celular
• EGCG induce apoptosis e inhibe crecimiento celular

39. Té verde
• En modelo animal de Ca. P (TRAMP) fracción
polifenólica (GTP) en dosis equivalente a 6 tazas de té
verde produjo inhibición tumoral, ausencia de M+ y
aumento de sobrevida (Gupta, Proc Natl Acad Sci USA 2001)
• En Varones con PINAG 200 mg de catequinas de té
verde (GTC) 3 veces por día o placebo durante un año.
La biopsia al año mostró Ca. P en 1/30 con GTC (3,3%)
y en 9/30 con placebo (30%) (Bettuzzi, Cancer Res 2006)
• Ausencia de efectos del Té verde en pacientes con
cáncer de próstata hormono resistentes (Choan, Urol Oncol
2005)

40. Soja e isoflavonas
• Mismo principio que con té verde, baja incidencia de
cáncer de próstata en países con alto consumo de soja
(10 veces mas que en occidente)
• Componentes mas activos isoflavonas: Daidzein y
Genistein (estructura similar a 17β estradiol)
• En meta-análisis riesgo relativo a Ca. P en sujetos con
alto consumo de soja es menor (Yan, Int J Cancer 2005)
• Estudio sobre hábitos dietéticos de > 12.000 varones de
religión Adventista del Séptimo día mostró que el
consumo de leche de soja mas de una vez por día
reducía 70% el riesgo a desarrollar cáncer de próstata
(Jacobsen, Cancer Causes Control 1998)

41. Soja e isoflavonas
Evidencias experimentales
• Genistein y Daidzein inhiben crecimiento celular y sub-
regulación de genes de receptor de andrógenos. En
células sensibles e insensibles a andrógenos (Bektic, Eur
Urol 2004)
• Estudio en modelo animal TRAMP. Genistein 250 mg/kg
solo en etapa pre-puberal (grupo 1), solo en etapa
adulta (grupo 2), a lo largo de toda la vida (grupo 3) o
nunca (grupo 4). Descenso de cáncer mal diferenciado
respecto a controles en 6% en grupo 1, 29% en grupo 2
y 50% en grupo 3 (Wang, J Carcinog 2007)

42. Anti-inflamatorios no esteroideos
• Prostaglandinas participan en desarrollo de varios Ca.
• Ciclooxigenasa (COX 1 y COX 2) muy importante en
síntesis de prostaglandinas
• COX 2 se expresa en elevadas concentraciones en
varios tumores (CA. P) (Gupta, Prostate 2000)
• Anti-inflamatorios no esteroideos y anti COX 2
(Rofecoxib, Celecoxib) agentes potenciales en preven-
ción de tumores al disminuir síntesis de prostaglandinas
• Estudios in vivo con estos agentes mostraron inhibición
de Ca. P (Gupta, Cancer Res 2004; Wechter, Cancer Res 2000)

43. Anti-inflamatorios no esteroideos
Evidencias epidemiológicas y clínicas
• Estudio en Clínica Mayo (N= 1362 varones)
Objetivo: determinar síntomas urinarios obstructivos
Cáncer de próstata en 4% de los que tomaban anti-
inflamatorios frente a 9% en los que no lo tomaban
(Roberts, Mayo Clinic Proc 2002)
• Estudio en 96 varones con elevación PSA tras PR
tratados con Exisulin 250 mg/día o placebo. En los
tratados con el fármaco, disminución significativa del
PSA y aumento del PSADT (Glouboff, J Urol 2001)
• No existen estudios en fase III

44. Probables agentes futuros
• Silibinin (flavonoide obtenido de leche de cardo).
Disminuye expresión de PSA en cultivos
celulares de Ca. P, inhibe EGF, detiene ciclo
celular (Singh, Endocr Relat Cancer 2006)
• Decursin (cumarínico obtenido de raíces de
Angélica giga). Inhibe expresión de receptor de
andrógenos
• Apigenin y Acacetin ( flavonales en frutas y
vegetales)

45. Conclusiones
• Finasteride es el único fármaco que ha demostrado que
previene el Ca. P en estudio prospectivo y aleatorizado
• Su uso no se ha generalizado probablemente por su
elevado coste
• No existe prueba definitiva que los suplementos nutricio-
nales puedan impactar ni en el desarrollo ni en la evolu-
ción del Ca. P
• Pendiente resultados de dos estudios con Dutasteride
(REDUCE) y selenio y vitamina E (SELECT) en la
prevención del cáncer de próstata