1. El diagnóstico precoz del cáncer de mama mediante programas de detección tiene limitaciones y se necesitan métodos complementarios como marcadores sanguíneos.
2. De los marcadores tumorales convencionales estudiados, solo el Ca 15.3 es significativo pero con baja sensibilidad, por lo que no se recomiendan para el diagnóstico inicial.
3. Se estudiaron tres marcadores experimentales, siendo solo el 8-OHdG, marcador de estrés oxidativo, significativamente más elevado en el grupo de casos.
5. INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama (CM) es el tumor más frecuente en la mujer, su
diagnóstico precoz es trascendental ya que consigue curaciones en
más del 90% de los casos.
El Programa Detección Precoz (PDP) del CM se basa únicamente en
mamografías periódicas. Presenta numerosas limitaciones.
Los marcadores tumorales (MT) clásicos carecen de la suficiente
sensibilidad en la fase precoz del CM.
Se están ensayando nuevas moléculas en CM; el receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGFR), la lipocalina asociada a la
gelatinasa de neutrófilos (NGAL), y la 8-hidroxideoxiguanosina (8-
OHdG), aunque aún no hay experiencia clínica en diagnóstico
precoz.
7. Situación del CM en Huelva
87/100.000hb
272 casos (2013)
30% 27%
43%
8. Magnitud del cáncer de mama
“Problema Sociosanitario de Primer Orden”
Incidencia creciente
Mortalidad estabilizada pero 1ª causa mortalidad por
cáncer en la mujer
Cáncer con mayor prevalencia en España.
Primera causa de carga de trabajo en S.Oncología.
Exigencia de máxima multidisciplinaridad.
Incidencia en edades medias y descendiendo.
Trascendencia social y pública muy relevante.
Afecta a la mujer; “núcleo de la sociedad”.
10. Presentación clínica
Mx rutinaria (PDP)
Síntomas clínicos de alarma
Enfermedad metastásica
Diagnóstico
Radiológico
Clínico (exploración mamaria)
Histológico (PAAF, BAG, biopsia)
Estudio Extensión
Diagnóstico del cáncer de mama
11. No cubre franjas de edad donde está aumentando la
incidencia como son las mujeres menores de 45 años.
Implican una alta tasa de falsos positivos, biopsias
diagnósticas y sobrediagnóstico de lesiones de bajo grado.
Poca utilidad para cribaje del grupo de Alto riesgo.
Poca utilidad en mujeres jóvenes y/o con alta densidad
mamaria donde la mamografía tiene escaso poder
diagnóstico.
Control en periodos largos bianuales; posibilidad de CM de
intervalo
Radiación yatrogénica; posibilidad de
tumores secundarios radioinducidos.
Limitaciones del PDP en cáncer de mama
12. Se Necesitan Medios Complementarios que optimicen la eficacia de la mamografía en
el diagnóstico precoz del CM
Pensemos en la Determinación analítica de un “Biomarcador” sanguíneo
Alta sensibilidad-especificidad-valor predictivo
Coste Bajo
Prueba no cruenta
Ser reproducible
Posibilidad de repetirse periódicamente
Poder ser Contrastado en amplios estudios clínicos
Limitaciones del PDP en cáncer de mama
13. La magnitud sociosanitaria del CM.
La importancia del diagnóstico precoz y a la vez las limitaciones de los programas que
no son suficientes.
La necesidad de buscar métodos complementarios a las mamografías.
El actual uso inadecuado de los marcadores tumorales en CM.
Objetivo
Determinar en las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama precoz, si existía algún
anabolito sanguíneo o sus combinaciones, con niveles elevados sobre el rango de
normalidad de la población general.
Así mismo pretendimos determinar cuál era el valor real que tenían los MT conocidos en
el diagnóstico precoz del c. mama
Hipótesis
¿Existirá algún MT conocido o inexplorado en CM. que se elevara en las
fases iniciales de la enfermedad y que “potencialmente” pudiera utilizarse
en el diagnóstico precoz?
Justificación
14. GRUPO DE MARCADORES MARCADORES TUMORALES
Marcadores específicos y de uso habitual en
cáncer de mama
Ca 15.3
CEA
Marcadores no específicos para cáncer de
mama, pero de uso ocasional en esta patología
Ca.125
Cyfra 21.1
αfetoproteina
Ca 19.9
NSE
Marcadores experimentales con referencia
bibliográfica en cáncer de mama
NGAL (lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos)
EGFR (Receptor del factor del crecimiento epidérmico)
8-OHdG (8-hidrodeoxiguanosina)
Selección de Marcadores para nuestro trabajo
NGAL EGFR 8-OH-dG
15. Material y métodos; diseño y población
CASOS n=66
-Omisión de 1 encuesta
-Omisión de 3 hemólisis
Total encuestas=65
Total marcadores=63
Muestra final de Casos
= 63
CONTROLES n=66
-Omisión de 3
encuestas
-Omisión de 3 analíticas
Total encuestas= 63
Total marcadores=63
Muestra final de
Controles= 63
“Estudio epidemiológico observacional analítico con diseño de
casos y controles, con carácter unicéntrico.”
Cirugía Mama
Análisis Clínico
Oncología
FABIS
Dpto. Biología Ambiental y S Pública
Diagrama de reclutamiento
16. Criterios de inclusión y exclusión
CASOS CONTROLES
C.INCLUSIÓN -Pacientes con diagnóstico histológico
reciente de cáncer de mama precoz (cT1-2 y
cN0) pendiente de intervención quirúrgica.
-Pacientes con buen estado de salud sin
antecedentes de otra neoplasia ni de
enfermedades crónicas graves
-Pacientes que acepten participar en el
estudio y firmen el consentimiento
informado (CI).
-Mujeres sanas sin antecedentes de cáncer
de mama
-Mujeres con buen estado de salud sin
antecedentes de otra neoplasia ni de
enfermedades crónicas graves
(insuficiencia renal o hepática crónica,
diabetes o HTA mal controlada, etc)
-Mujeres que acepten participar en el
estudio y firmen el consentimiento
informado (CI).
C.EXCLUSIÓN -Cáncer de mama localmente avanzado
-Antecedentes de otra neoplasia o contar
con una enfermedad crónica grave.
-El haber recibido tto. Oncológico previo
-Que no entienda el estudio o no firme el CI.
-Antecedentes de alguna neoplasia o
contar con una enfermedad crónica grave.
-Que no entienda el estudio o no firme el
CI.
17. Material y métodos; procedimiento
Muestra; 10 µL sangre
Centrifugado estándar
Congelación -80ºC de alícuotas 200 µl
Control de la hemólisis
Trasporte de muestras condiciones óptimas
Análisis Kits comerciales mediante ELISA
18. GRUPO DE CASOS GRUPO DE CONTROLES
Nombre Nombre
Código Código
Edad Edad
Ocupación Ocupación
Antecedentes Familiares CM Antecedentes Familiares CM
Edad de Menarquia Edad de Menarquia
Edad de Menopausia Edad de Menopausia
Número de Hijos Número de Hijos
Lactancia Lactancia
Toma de Anticonceptivos orales Toma de Anticonceptivos orales
THS (terapia estrogénica) THS (terapia estrogénica)
Enfermedad mamaria benigna Enfermedad mamaria benigna
Tabaquismo Tabaquismo
Consumo de Alcohol Consumo de Alcohol
IMC IMC
Nivel de Vit. D Nivel de Vit. D
Densidad mamaria radiológica ---
Tipo de primer síntoma ---
Fecha de la Cirugía ---
Tipo de histología ---
Grado histológico ---
Receptor Estrógeno ---
Receptor Progesterona ---
Estatus de Her2 ---
pT ---
pN ---
Estadio ---
Tipo de tratamiento ---
Material y métodos; variables y análisis
1.- Variable Dependiente; Paciente
diagnosticada de cáncer de mama
operable en estadio precoz clínico.
2.- Variables Independientes; Índices
de los Biomarcadores analizados; CEA,
Ca 15.3, Ca 125, Cyfra 21.1, Ca 19.9,
AFP, NSE, NGAL, EGFR y 8-OH-dG.
ESTADISTICA
Análisis Univariado
Contrates Chi-Cuadrado / T student
Análisis de Regresión Logística
Binaria (Wald)
Metodología Curva COR
19. RESULTADOS
Características de las muestras
Características
Tumorales
Grupo
Casos
Histología Ductal 82%
Grado 2
68%
RRHH positivos 82%
Her2 positivo 17%
T1 / T2 / T3 64-29-7%
N0 / N1 /N2 /N3 63-27-5-5%
Grupo
Controles Casos
N=63 N=63
Edad (años) 45,23 57,79
Edad Menarquia 12,56 12,68
Ocupación Laboral 45 30
Antecedentes Familiares 24 21
Menopausia 18 41
Tener Hijos 52 51
Dar Lactancia 37 33
ACO 27 16
THS 4 3
Fumadora 24 16
Enfermedad mamaria benigna 20 22
Consumo de alcohol 3 2
IMC
24,43
28,23
Vitamina D 53,18 45,50
20. Resultados análisis de los Marcadores aislados
Tabla V.4. Prueba de significación de los biomarcadores en función del
grupo
t de Student gl
Sig. Asintótica
(bilateral)
Cyfra (ng/mL)
Se han
asumido v.
iguales
-2,463 123 0,015
NSE (ng/mL)
No se han
asumido v.
iguales
4,572 74,196 0,000
CA15-3 (U/mL)
No se han
asumido v.
iguales
-2,371 85,213 0,020
CA19-9 (U/mL)
No se han
asumido v.
iguales
-1,842 86,896 0,069
CA125 (U/mL)
Se han
asumido v.
iguales
-1,442 123 0,152
AFP U/mL)
Se han
asumido v.
iguales
0,754 123 0,452
CEA (ng/mL)
Se han
asumido v.
iguales
-2,565 123 0,012
NGAL(ng/ml)
No se han
asumido v.
iguales
-0,360 99,813 0,720
EGF-R (ng/ml)
Se han
asumido v.
iguales
3,664 123 0,000
8-OHdG (ng/ml)
No se han
asumido v.
iguales
-4,329 81,937 0,000
Tabla V.5. Estadísticos de los biomarcadores* categorizados en
contraste con el grupo de sujetos
Grupo
Grupo de controles Grupo de casos
n % n %
Cyfra [0,25 -
3,30] (ng/mL)
Bajo 62 98,41% 59 93,65%
Alto 1 1,59% 4 6,35%
NSE [0 - 13]
(ng/mL)
Bajo 63 100,00% 63 100,00%
Alto 0 ,00% 0 0,00%
CA15-3 [0 -
30] (U/mL)
Bajo 63 100,00% 56 88,89%
Alto 0 ,00% 7 11,11%
CA19-9 [0 -
40] (U/mL)
Bajo 63 100,00% 59 93,65%
Alto 0 ,00% 4 6,35%
CA125 [0 -
35] (U/mL)
Bajo 62 98,41% 59 93,65%
Alto 1 1,59% 4 6,35%
AFP [0 -
10](U/mL)
Bajo 63 100,00% 63 100,00%
Alto 0 ,00% 0 0,00%
CEA [0 - 4]
(ng/mL)
Bajo 57 90,48% 55 87,30%
Alto 6 9,52% 8 12,70%
* (Excepto los marcadores experimentales)
22. Edad
Menor toma de ACO
IMC
Déficit de vit. D
Falta de Ocupación laboral
Resultados sobre los factores asociados al C.M
(Estudio Epidemiológico)
Factores Riesgo C.M
Constitucionales
Edad / sexo
Antecedentes familiares
S. Genéticos
Enf. benigna mamaria
Alta densidad radiológica.
Hormonales
Edad menarquia y de menopausia
Nº de hijos
Edad del primer parto
Toma de ACO-THS
No Lactancia
Ambientales
Dieta y Obesidad
Consumo de Alcohol/ tabaco
Radiaciones
Vit. D
25. Limitaciones
Centro Único
Tamaño de la muestra
Necesidad de Interpretación
(Algoritmo)
Fortalezas
Marcador innovador
Algoritmo con gran Rendimiento
Herramienta de apoyo al
diagnóstico RX (PDP-CM)
Posibilidad de uso en mujeres de
riesgo (Test de screening)
Limitaciones y Fortalezas del estudio
26. 1. El dco. precoz del CM. tiene limitaciones por lo que precisa de métodos
complementarios para mejorar sus resultados. Este complemento podría ser un
marcador sanguíneo que reuniera las condiciones necesarias.
2. De todos los MT convencionales usados en Dco precoz del CM, solo es significativo el
Ca 15.3 pero con baja sensibilidad. Desaconsejamos el uso de todos los marcadores
rutinarios en el diagnóstico inicial del CM.
3. Hemos estudiado también 3 marcadores experimentales; NGAL no tiene
significación alguna. EGFR se eleva en el grupo de mujeres sanas. Un marcador de
estrés oxidativo (8-OHdG) resultó significativamente elevado en el grupo casos.
4. Hemos diseñado una ecuación matemática en la que intervienen los resultados de 5
MT y que es capaz de predecir la existencia de C.M. con un 92% de seguridad.
Aplicada a pacientes con dudas diagnósticas podría convertirse en un gran apoyo
para el radiólogo o cirujano. También como elemento de apoyo en los PDP.
5. Estamos diseñando un nuevo proyecto europeo para conseguir la validez externa de
nuestro algoritmo.
Conclusiones