El 3 de noviembre de 2015, la Fundación Ramón Areces organizó en su sede en Madrid (C/ Vitruvio, 5) una jornada sobre ‘El cáncer como consecuencia del envejecimiento: posibles soluciones’. Coordinado por la investigadora María Vallet Regí, del Departamento de Química Inorgánica y Bioinorgánica de la Universidad Complutense de Madrid, contó con la presencia, entre otros científicos, de Mariano Barbacid, Lodovico Balducci y Theresa Guise.

1. Interacciones biológicas de
cancer y envejecimiento
Lodovico Balducci M.D.
Moffitt Cancer Center and University of
South Florida
Tampa, Florida

2. Prueba conclusiva de calentamiento global

3. PREGUNTAS
• Porque el cáncer se vuelve mas común con el
envejecimiento?
• Crecimiento canceroso y envejecimiento
• El cancer es una causa común de mortalidad
para el anciano?
• Puede el paciente aprovechar la prevención y
el tratamiento?
• Como abordar una situación complexa

4. PREGUNTAS
• Porque el cáncer se vuelve mas común con el
envejecimiento?

5. PORQUE EL CANCER SE VUELVE MAS
COMUN CON EL ENVEJECIMENTO
• Duración de la carcinogénesis
• Aumentada susceptibilidad de los tejidos
viejos a los carcinógenos ambientales.
• Cambios en el ambiente corpóreo
Genovese et al, NEJM, 2014, 371, 2477
Balducci L: Interdisc Top Gerontol, 2013, 38, 61
Kennedy BK: Cell, 2014, 159, 709

6. Cáncer del pulmón
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
45-54 55-64 65-74 75-84 85+
1980-1996
Cambios en la mortalidad de cáncer de pulmón conforme a la edad

7. Carcinogénesis y envejecimiento
Misma doses do mismo
cancerígeno

8. La susceptibilidad de los tejidos humanos a los
cancerígenos ambientales aumenta con la edad
• La trasformación maligna de los pólipos
intestinales vuelve mas rápido con la edad.
• Aumentado riesgo de leucemia aguda después de
la quimioterapia en las personas de 65 y mas
años.
• Incidencia del cáncer aumentada en las personas
con telomeros mas curtos
• Aumento geométrico de la incidencia de los
canceres de colon y próstata con la edad
• Epidemias de cánceres del cerebro y de los
linfomas en los ancianos.
Brenner, 2007
Patt et al J Clin Oncol, 2007,,25, 3871
Willeit et al, JAMA, 2010, 304,69
Qu et al, Am J Epidemiol, 2013, 177,617

9. Largo de los teloneros y incidencia de cáncer
Más largos intermedios Más breves
Incidencia
anual de
cáncer
5.1 14.2 22.5
Riesgo
relativo
1.0 2.15 3.11

10. Candidate Driver Somatic Mutations.
Genovese G et al. N Engl J Med 2014;371:2477-2487.

11. Prevalence of Somatic Mutations, According to Age.
Jaiswal S et al. N Engl J Med 2014;371:2488-2498.

12. Cambios en el ambiente corpóreo que pueden
favorecer el crecimiento tumoral
• Inflamación crónica
• Senescencia inmunitaria
• Senescencia endocrina
• Senescencia proliferativa
• Galectinas
Varadhan et al, J Gerontol, 2014, 69 A, 165
Campisi et al, J gerontol, 2009, 64A, 164
Eikawa et al, Proc Natl Acad Sci USA, 2015 pii: 201417636
Foster et al, aging health, 2011, 7, 707
Ruvolo Biochem Biophys Acta 2015

13. PREGUNTAS
• Crecimiento canceroso y envejecimiento

14. Crecimiento tumoral y
envejecimiento
• La semilla
• El suelo
• El jardinero

15. Importancia del suelo
Misma dosis de
LLC y B16
melanoma
Muerte in 3 semanas
25 metástasis
Muerte en 23 semanas
12 metástasis

16. Semilla y suelo en los humanos
Semilla
• Leucemia aguda
• Linfoma a células grandes
• Cancer de mama
Suelo
• Linfomas
• Cancer de mama
• Mieloma
• Ovario?

17. Meta-analysis of the prognostic impact of assigned B-cell–associated gene signature (BAGS)
subtypes.
Karen Dybkær et al. JCO 2015;33:1379-1388
©2015 by American Society of Clinical Oncology

18. Logistic regression analysis of molecular features and age.
Klapper W et al. Blood 2012;119:1882-1887
©2012 by American Society of Hematology

19. Young Ok et al: oncotarget 2015
Edad y linfomas positivos para EBV

20. Inflamación y pronostico
HR
Overall survival
HR
Overall survival
adjusted for CV
mortality
HR
Disease free
survival
CRP
concentration
<1.2
1.3- 3.8
> 3.9
1.0
0.81 (0.44-1.48)
1.90 (1.11-3.23)
1.0
0.97 (0.50-1.89)
2.32 (1.22-4.39)
1.0
1.4 (0.8-2.4)
1.99 (1.09-3.65)
SAA
< 4.2
4.3-8.0
> 8.1
1.0
0.89 (0.46-1.73)
2.67 (1.53-4.63)
1.0
1.0 (0.49-2.05)
3.32 (1.78-6.17)
1.0
0.93 (0.97-2.81)
1.65 (0.97-2.81)

21. El papel del jardinero: mismo
tratamiento mismos beneficios
Lee KW, et al. Cancer. 2003;98:2651-6.
Cumulativesurvival
Overall survival (months)

22. PREGUNTAS
• El cancer es una causa común de mortalidad
para el anciano?

23. OS according to age for AML (non-APL) patients diagnosed in 1997 to 2006, with follow-up in
December 2008.31,41 Nine patients were younger than 20 years.
Gunnar Juliusson et al. Blood 2012;119:3890-3899
©2012 by American Society of Hematology

24. NCCN IPI para los linfomas a células
grandes
parámetro punteo
Edad
40-60
61-75
> 75
1
2
3
LDH normalizado
1-<3
>3
1
2
Estadio 3-4 1
Linfoma extragangliare* 1
PS > 2 1
* medula; sistema nervioso céntrale; hígado, sistema gastro-intestinal, pulmón
Zheng Zhou Blood, 2014, 123, 837

25. Sobrevida de cancer ovarico y edad

26. Copyright 2012 by the American Medical Association. All Rights Reserved. Applicable FARS/DFARS Restrictions
Apply to Government Use. American Medical Association, 515 N. State St, Chicago, IL 60610. Published by
American Medical Association.
2
Figure.
Association Between Age at Diagnosis and Disease-
Specific Mortality Among Postmenopausal Women With
Hormone Receptor-Positive Breast Cancer.
van de Water, Willemien; Markopoulos, Christos; MD,
PhD; van de Velde, Cornelis; MD, PhD; Seynaeve,
Caroline; MD, PhD; Hasenburg, Annette; MD, PhD; Rea,
Daniel; Putter, Hein; Nortier, Johan; MD, PhD; de Craen,
Anton; MD, PhD; Hille, Elysee; Bastiaannet, Esther; Hadji,
Peyman; MD, PhD; Westendorp, Rudi; MD, PhD; Liefers,
Gerrit-Jan; MD, PhD; Jones, Stephen
JAMA. 307(6):590-597, February 8, 2012.
DOI: 10.1001/jama.2012.84
Figure. Cumulative Incidence of Death Due to Breast
Cancer, Other Causes, and All Causes by Age at
DiagnosisaOther-cause death is defined as all causes
except breast cancer (second primary tumor,
endometrial cancer, cardiac disorder, thromboembolism,
pulmonary disorder, cerebral disorder, vascular disorder,
other causes, and unknown causes).
La mortalidad del cáncer de mama
Aumenta con la edad después de 65 años

27. CLL death rate by age: USA vital statistics
Mortalidade de leucemia linfatica cronica y edad

28. La mortalidad de cáncer de próstata
aumenta con la edad
Incidence and mortality from Prostate Cancer in the USA in 2007 . US vital statistics

29. Sobrevida de pacientes con cáncer de
prostata segundo la edad
USA vital statistics

30. PREGUNTAS
• Puede el paciente aprovechar la prevención y
el tratamiento?

31. Doctores y armas de fuego
• Hay 700.00,00 médicos en los EU que causan
120.000,00 muertes accidentales cada año.
• El numero de muertes accidentales per doctor es
0.171
• Hay 80.000.000,00 posesores de armas de fuego en
los EU
• El numero de muertes accidentales causadas para
armas de fuego es 1500,00 (0,00009 per posesor de
armas de fuego)

32. Doctores y armas de fuego
• De un punto di vista estadístico los doctores
son 9000 veces mas peligrosos de las armas
de fuego
• Acordarse: “son los doctores los que matan,
no las armas de fuego
• Hace falta eliminar a los médicos antes que la
situación vuelva a ser sin solución

33. Linfoma y edad: mismo tratamiento
mismos beneficios
Lee KW, et al. Cancer. 2003;98:2651-6.
Cumulativesurvival
Overall survival (months)

34. Decisiones relativas al tratamiento
CANCER
•Agresividad
•Estadio
Paciente
•Esperanza de vida
•Tolerancia del tratamiento
Reserva funcional
Reserva social
Reserva financiera
Decisiones
Tratamiento
•Eficaz
•toxicidad

35. Farmacología del envejecimiento
Farmacocinética
•Eliminación renal
disminuida
•Metabolismo hepático
disminuido?
•Volumen de distribución
hídrico disminuido
•Absorción?
Farmacodinamia
•Complicaciones agudas
•Complicaciones tardías
Balducci et al, Surg Oncol, 2010, 19, 117

36. Toxicidad de la quimioterapia y edad
Toxicidad acuda
•Depresión de la medula,
neutropenia y infecciones
•Mucosita, diarrea y
deshidratación
•Toxicidad cardiaca
•Neurotoxicitad
Toxicidad tardía
•Cansancio
•Insuficiencia cardiaca
•Neuropatía periférica
•Myelodysplasia y
leucemia aguda
•Demencia
Hurria et al JNCCCN, 2014,12,82
Balducci & Fossa Acta Oncol, 2013,52, 233
Lyman et al J Clin Oncol, 2010, 28, 2914

37. Edad y infecciones neutropenicas en la comunidad (CHOP y CNOP)
GROUPS WITHOUT
GF
WITH GF p-VALUE
ALL
PATIENTS
100/356
(28%)
7/49 (14%) .0159
65+ 62/164 (38%) 6/29 (21%) .0352
CARDIAC
PROBLEMS
24/46(52%) 1/9 (11%) .0230
Chriscilles et al, Cancer Control, 2002

38. Age and hospitalization
<65<65 8 DAYS8 DAYS
>> 6565 12 DAYS12 DAYS
CHRISCILLES ET AL, CANCER CONTROL, 2002

39. 0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08
Risk in Control Group
RiskinG-CSFGroup Early Infection-Related Mortality
Observed versus Expected
Kuderer et al ASCO 2005Kuderer et al ASCO 2005
Studies = 10 N = 2,483
Events = 61 (Control: 40; G-CSF: 21)
Control Rate: 0.033 [0.024, 0.044]
G-CSF Rate: 0.017 [0.011, 0.026]
Relative Risk: 0.517 [0.307, 0.872]

40. 0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
16.0
<50 50-64 65-79 >80
AGE
MORTALITY(%)
%Episodes %Patients
AGE-RELATED MORTALITY DUE TO NEUTROPENIC INFECTIONS
Test for Trend: p<.0001
Kuderer et al: SIOG2002

41. EFFECTIVENESS OF HEMOPOIETIC GROWTH FACTORS
ZINZANI
G-CSF
NO-GCSF
350
23%
56%
5%
21%
ZAGONEL
G-CSF
NO G-CSF
126
4.8%
27.7%
4.8%
15.6%
BERTINI
G-CSF
NO G-CSF
90
22%
44%
2%
9.5%
BJORKHOLM
G-CSF
NO G-CSF
455
62%
91%
31%
47%
DOORDUIJN ET
AL
G-CSF
NO G-CSF
411
20%
32%
Patient # neutropenia infections

42. Incidence of Febrile Neutropeniaa
Error bars represent 95% confidence intervals.
2.6 6.7 3.8 10.2
0
5
10
15
20
First cycle Subsequent cycle First cycle Subsequent cycle
Cycle 1 Cycle 1 Overall Overall
Incidence
Cycle 1 Overall
p = 0.0014
a
Febrile neutropenia is defined as ANC < 1 x 109
/L and temperature ≥ 38o
C
n = 343 343 343 343

44. Valoración de la edad fisiológica
• Laboratorio
• Clinica

45. Valoración de la edad fisiológica
Laboratorio
• Marcadores de la inflamación en la
circulación
• Indicadores de estrés oxidativo
• Metilación del DNA
• Largo de los telomeros leucocitarios
• Análisis de los componentes principales
• P16-INK4a en los tejidos

46. Valoración de la edad fisiológica
Valoración clínica
•Valoración geriátrica comprensiva
•Valoración funcional
•Valoración de la fragilidad

47. Los síndromes geriátricos en la literatura
• Siempre había creído que con la primera caída
llegaba la vejez y con la segunda la muerte
• Quien pierde la memoria se haga una de papel
Garcia Marquez: el amor en los tiempos del colera

48. LEE ET AL, JAMA, 2006
RISK FACTORS Odd ratiO SCORE
AGE
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85
Male sex
1.9
2.8
3.7
5.4
8.3
16.2
2
1
2
3
4
5
7
2
comorbidity
Diabetes
Cáncer
Respiratory disease
CHF
BMI < 25
Smoking
1.8
2.1
2.3
2.3
1.7
2.1
1
2
2
2
1
2
Function
grooming
Financial management
Walking one block
Push and pull weighty objects
2.0
1.9
2.1
1.5
2
2
2
1
Geriatric assessment and life-expectancy

49. LEE ET AL, JAMA, 2006
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 o
2
3
o4
5 6 8 9 >10
>80
70-79
50-69
CGA AND FOUR YEARS MORTALITY RATE

50. A new instrument

51. Risk of toxicity
Item 0 points 1 point 2 points
DBP ≤ 72 > 72
IADL 26–29 10–25
LDH* 0–459 > 459
Chemotox 0–0.44 0.45–0.57 > 0.57
*ULN = 618
DBP = diastolic blood pressure; LDH = lactate dehydrogenase;
ULN = upper limit of normal.
CRASH tossicita’ ematologica
Extermann et al, Cancer, 2012, 111, 3377

52. Risk of toxicity
Int. low
Trend p < 0.001
Cstat 0.65–0.77
Int. high HighLow
CRASH tossicita’ ematologica

53. Risk of toxicity
Risk factors for grade 3–5 toxicity OR (95% CI) Score
Age ≥ 73 years 1.8 (1.2–2.7) 2
GI/GU cancer 2.2 (1.4–3.3) 3
Standard dose 2.1 (1.3–3.5) 3
Poly–chemotherapy 1.8 (1.1–2.7) 2
Haemoglobin (male: < 11, female: < 10) 2.2 (1.1–4.3) 3
Creatinine Clearance (Jelliffe – ideal wt) < 34 2.5 (1.2–5.6) 3
1 or more falls in last 6 months 2.3 (1.3–3.9) 3
Hearing impairment (fair or worse) 1.6 (1.0–2.6) 2
Limited in walking 1 block (MOS) 1.8 (1.1–3.1) 2
Assistance required in medication intake 1.4 (0.6–3.1) 1
Decreased social activity (MOS) 1.3 (0.9–2.0) 1
Possible score range: 0–25
Hurria et al. J Clin Oncol. 2011;29 , 3457.
Predictive risk factors for grade 3–5 chemotherapy toxicity
in older adults with cancer
GI = gastrointestinal; GU = genitourinary;
MOS = months of study.

54. PREGUNTAS
•Como abordar una situación complexa

55. Il mito del minotauro
• Complicate: cum plicare:
to fold together
• Complex: cum plexere: to
weave together

56. genome
inflammation
comorbidity
Function
Nutrition
oxidation
methylation
Social
support

57. Dos ejemplos de complexidad
• Hombre de 85 años con
linfomas a células
grandes
• Independiente en las
actividades del vivir
diario
• Cancer de colon estadio
II hace 6 años
• Diabetes y hipertensión

58. Dos ejemplos de complexidad
• Hombre de 78 años con
• Cancer de próstata
castrato-resistente y
cancer del esófago
estadio III in remisión
• Disnea severa da
estenosis aortica con
hipertrofia del
ventrículo izquierdo
• Dependiente IADL

59. Una ventana sobre el dibujo: análisis
de los componentes principales (PCA)
Cohen AA et al, PLoS, 2015

60. Conclusiones
• La incidencia y la prevalencia del cáncer
aumentan con la edad
• El Cáncer es letal para el paciente anciano
• El envejecimiento y la carcinogénesis son
enlazados para tres razones: duración de la
carcinogénesis, vulnerabilidad de los tejidos
viejos a los carcinógenos, y cambios en el
ambiente corpóreo

61. Conclusiones
• El crecimiento del cancer puede cambiar con
el envejecimiento para cambios en la semilla y
en le suelo
• El tratamiento sistémico del cáncer en el
anciano puede ser eficaz cuando es
personalizado y cuando la terapia de suporte
es adecuada
• La determinación de la edad fisiológica es un
proceso en evolución

62. Bon anniversaire