Los MRP como el acetato de ulipristal son un nuevo tratamiento para los miomas uterinos sintomáticos que suprimen el sangrado excesivo, mejoran los niveles de hemoglobina y reducen el volumen de los miomas. Los estudios clínicos de fase II y III mostraron que el acetato de ulipristal es bien tolerado, no induce hipoestrogenismo ni pérdida de densidad ósea, y es capaz de reducir la necesidad de cirugía invasiva. Los MRP tienen el potencial de ser usados a largo plazo

1. BENEFICIOS CLINICOS DEL ACETATO DE ULIPRISTAL
EN LOS MIOMAS UTERINOS SINTOMATICOS
Dr. Francisco Vázquez Fernández
Académico Numerario Real Academia de Medicina y Cirugía de Galicia
Introducción
El acetato de ulipristal (CDB-2914) es un modulador selectivo de los receptores de
progesterona (MRP), conocidos por las siglas SPRM, del inglés: selective progesterone
receptor modulator, que induce amenorrea e inhibe la ovulación en mujeres normales
(Chabbert-Buffet et al., 2007). Este compuesto esteroideo (diapositiva 1) bloquea de
forma reversible el receptor de progesterona (RP) en sus tejidos diana y actúa como un
potente modulador del RP activo por vía oral. Los MRP expresan las actividades
agonistas/antagonistas de la progesterona en función del tejido diana y la
presencia/ausencia de progesterona. La propiedad predominante de los MRP es una
actividad antagonista de la progesterona.
Los miomas uterinos contienen RP y pueden aumentar de tamaño como respuesta a un
aumento de progesterona. Los MRP también reducen parcialmente las concentraciones
de estrógenos inhibiendo el aumento de FSH y LH , y privando a los miomas de sus dos
estimulantes de crecimiento: la progesterona y el estrógeno. Los MRP también actúan
sobre los RP en el endometrio, induciendo amenorrea en la mayoría de las pacientes.
Así mismo, los MRP, además de reducir o detener el sangrado uterino, reducen el
volumen uterino y del mioma aliviando los síntomas abdominales.
Mioma uterino
Los miomas uterinos son tumores del músculo liso del útero, de naturaleza benigna,
monoclonales y sensibles a las hormonas. Afectan acerca del 40% de las mujeres entre
los 35 y 55 años. En una gran mayoría son asintomáticos, pero cuando son sintomáticos
los síntomas principales son: sangrado uterino abundante, anemia, dolor abdominal,
frecuencia urinaria aumentada e infertilidad. La calidad de vida de las pacientes en estos
casos se ve considerablemente afectada (Spies, JB et al, 2002). Finalmente muchas
pacientes acaban en la extirpación del útero ( Jacobson, GF, et al2006).
El tratamiento más habitual hoy en día del mioma uterino sintomático es la cirugía,
siendo la histerectomía el procedimiento más común, aunque también se realizan
procedimientos menos invasivos, especialmente si la paciente desea conservar la
fertilidad (miomectomía laparoscópica, histeroscópica o laparotómica). Otros
procedimientos son la embolización de la arteria uterina o la ablación endometrial.
Los agonistas de la GnRH han demostrado ser eficaces para reducir el sangrado
relacionado con los miomas , corregir la anemia, mitigar los síntomas abdominales y
reducen el tamaño del mioma, así como el volumen uterino (Maheux, R et al.1985;
Lethaby et al., 2001). Los agonistas de la GnRH están autorizados para el tratamiento
preoperatorio de miomas sintomáticos, pero su utilización es limitada por los efectos
secundarios que provoca la supresión de estrógenos a niveles de castración y la
consiguiente aparición de síntomas menopáusicos severos: sofocos, nerviosismo,
insomnio, pérdida de libido, depresión, vaginitis y dispareunia. Por otra parte tienen un
impacto negativo sobre la masa ósea, con pérdidas del 2,7% de densidad mineral ósea
(DMO), después de tres meses de tratamiento. Así su uso está limitado a tres o seis

2. meses. No existe pues hoy un tratamiento satisfactorio a largo plazo para el mioma
uterino aparte de la cirugía. De ahí el interés por los MRP.
Ensayos clínicos
Los ensayos clínicos Fase IIa y IIb para búsqueda de de dosis, eficacia y seguridad
indican que son necesarios como mínimo 5 mg diarios de ulipristal para controlar el
sangrado uterino y la ovulación en la mayoría de las pacientes (Chabbert-Buffet et al.,
2007). Un estudio que comparaba las dosis de 10 y 20 mg en miomas uterinos
sintomáticos demostró un control eficaz del sangrado y reducción del tamaño del
mioma en ambos grupos, por lo tanto en el Fase III a largo plazo se eligió la dosis de 10
mg.
Diseño, objetivos y resultados de los ensayos clínicos Fase II
Se presentan en las diapositivas 2 a 5.
Conclusiones estudios de Fase IIa y IIb:
-Calidad de vida
En el Fase IIa ambos brazos de tratamiento activo mostraron una mejoría en la
sintomatología según la escala de calidad de vida USF-QoL, no así la rama de placebo.
En el Fase IIb se demostró una mejoría significativa, tanto de la severidad de los
síntomas como en la preocupación de la paciente según las subescalas del cuestionario
-Niveles hormonales y enzimas:
.-Estradiol:En ambos estudios los niveles séricos de estradiol fluctuaron en los niveles
fisiológicos premenopáusicos en la mayoría de los sujetos.
.-ACTH y Cortisol:Los niveles de ACTH y cortisol indicaron que no hubo ningún
efecto antiinflamatorio asociado al tratamiento del estudio.
.-Enzimas hepáticos: En ambos estudios y en algunos pacientes hubo una elevación
transitoria de las transaminasas en el grupo de tratamiento activo. Esta elevación en
ningún caso fue superior a 2 veces el límite del rango superior normal y todos volvieron
a la normalidad después del tratamiento.
.-Acontecimientos adversos (AE): No hubo fallecimientos ni AE severos en ninguno
de los estudios. Los AE más comunes fueron: fatiga, flujo vaginal y tensión mamaria.
.-Endometrio: El tratamiento a largo plazo con MRP provoca un cambio en el
endometrio. En una reciente reunión de especialistas organizada por el Instituto
Nacional de Salud (NIH) americano, acerca de los efectos endometriales de los MRP,
se llevó a cabo un panel de patólogos para evaluar dichos cambios endometriales
asociados a un tratamiento mínimo de tres meses (Horne and Blithe, 2007). Este panel
ha designado estos cambios como cambios endometriales asociados al MRP (PAEC:
Cambios endometriales asociados a los MRP), (Mutter et al, 2008). En los ensayos
clínicos Fase III las biopsias son analizadas por tres patólogos independientes con
experiencia en la evaluación de PAEC y evaluadas según una escala de valoración
apropiada, desarrollada en cooperación con cuatro patólogos que han participado en la
reunión de especialistas del NIH. Esta escala de valoración se basa en las directrices de
la FDA y está compuesta por la clasificación estándar de la OMS y la nueva
clasificación de PAEC:
(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/informationbyDrugClass/UCM1353
38.pdf).

3. Como conclusión de los estudios Fase II podemos decir que ESMYA (CDB-2914)
comparado con placebo:
• Reduce el tamaño del mioma
• Controla el sangrado
• Mejora la calidad de vida
• Es muy bien tolerado
• Efectos adverso mínimos.
• Seguridad analítica, ECG y enzimática.
Ensayos clínicos Fase III (PEARL I , PEARL II y PEARL III):
PEARL I (PEARL es el acrónimo de PGL 4001´S EFFICACY ASSESMENT IN
REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA)
El diseño y los objetivos se presentan en las diapositivas 6 Y 7.
Resultados
El ensayo clínico alcanzó sus dos objetivos principales de eficacia:
• Superioridad estadística significativa de ESMYA comparado con placebo en la
reducción del sangrado uterino excesivo.
• Reducción del volumen total de los miomas demostrada por RNM con lectura
centralizada.
• ESMYA también mostró superior eficacia en corregir la anemia y suprimir el
dolor relacionado con los miomas, utilizando el cuestionario McGill-Short
Form, SF-MPQ.(Melzack, R. 1987)
PEARL II: El diseño, reclutamiento de pacientes, objetivo se presentan en las
diapositivas 8 y 9.
Resultados
El estudio alcanzó el objetivo primario de eficacia y seguridad:
• Esmya alcanzó el objetivo de eficacia predefinido de no inferioridad versus
Leuprorelina (GnRH Agonista) para reducir el sangrado excesivo
• Esmya también demostró una seguridad y tolerabilidad superior a la leuprorelina
con significación estadística en relación con los síntomas relacionados con la
castración. Los principales parámetros estudiados fueron los niveles séricos de
estradiol y los sofocos.
Reclutamiento de pacientes:
El estudio PEARL I se llevó a cabo en los siguientes paises: República Checa, Hungría,
Rumanía, Rusis, Ucrania e India, mientras que el PEARL II se desarrolló en Austria,
Bélgica, Alemania, Israel, Italia, Polonia y España. España ha sido, después de Polonia,
el país con mayor número de pacientes incluidas. Nuestro centro, CEOGA (Centro de
Estudios de Obstetricia y Ginecología Asociado) participó activamente en el PEARL II
con un importante número de pacientes (diapositivas 10 y 11). Ambos estudios, PEARL
I y II, han concluido.
PEARL III
El Peral III es un estudio clínico Fase III multricéntrico para investigar la eficacia y
seguriad en el tratamiento abierto con Esmya (PGL 4001) con una dosis de 10 mg una
vez al día durante 12 semanas, ciego en la administración de acatato de noretisterona
(NETA) o placebo después del tratamiento con el producto del ensayo clínico (

4. conocido de las siguientes maneras: PGL4001 o CDB-2914 o acetato de ulipristal o
Esmya).
Se administrará el producto de investigación durante tres meses, seguido después del
tratamiento aleatorio NETA o placebo. La asignación aleatoria será con un cociente 1:1.
También se ha diseñado una ampliación de este estudio, que consistirá en tres períodos
de tres meses de tratamiento con Esmya seguidos cada uno de ellos por un tratamiento
aleatorio con NETA o placebo.
Los objetivos de eficacia, seguridad y objetivos exploratorios pueden verse en la
diapositiva 12. El diseño se presenta en las diapositiva 13 y 14. El estudio está en Fase
de reclutamiento.
RESUMEN
Los MRP son un nuevo camino a seguir en el tratamiento de los miomas uterinos
sintomáticos. A finales de este año 2010 la industria farmaceútica promotora del
producto presentará los resultados a las autoridades regulatorias (EMEA: European
Medicines Agency) para la autorización y comercialización de ESMYA.
Los MRP son capaces de:
• Suprimir el sangrado excesivo
• Mejorar los niveles de hemoglobina
• Reducir el volumen de los miomas
• Esmya es bien tolerado con escasos AE y en general ligeros
• No induce hipoestrogenismo
• No causa pérdida de DMO.
• Esmya es capaz de reducir la cirugía invasiva y sus riesgos.
• Los MRP tienen la posibilidad de uso terapéutico a largo plazo.
REFERENCIAS
1. Chabbert-Buffet, N, Pintiaux-Kairis, A & Bouchard, P. (2007). Effects of the
progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low dose on the
hypothalamic-pituitary-ovarian axis and endometrium in normal women:
a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 92,
3582-3589.
2. Horne, FM & Blithe, DL. (2007). Progesterone receptor modulators and the
endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update, 13, 567-580.
3. Jacobson, GF, Shaber, RE, Armstrong, MA & Hung, YY. (2006).
Hysterectomy rates for benign indications. Obstet Gynecol, 107, 1278-1283.
4. Lethaby, A, Vollenhoven, B & Sowter, M. (2001). Pre-operative GnRH
analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids.
Cochrane Database Syst Rev, CD000547.
5. Maheux R, Guilloteau C, Lemay A, Bastide A, Fazekas AT (1985). Luteinizing
hormone-releasing hormone agonist and uterine leiomyoma: a pilot study. Am J Obstet
Gynecol. 1985 Aug 15;152(8):1034-8.

5. 6. Melzack, R. (1987). The short-form McGill Pain Questionnaire. Pain, 30, 191-197.
7. Mutter, GL, Bergeron, C, Deligdisch, L, Ferenczy, A, Glant, M, Merino, M,
Williams, AR & Blithe, DL. (2008). The spectrum of endometrial pathology
induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol.
8. Horne, FM & Blithe, DL. (2007). Progesterone receptor modulators and the
endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update, 13, 567-580.
9. Jacobson, GF, Shaber, RE, Armstrong, MA & Hung, YY. (2006).
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10. Lethaby, A, Vollenhoven, B & Sowter, M. (2001). Pre-operative GnRH
analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids.
Cochrane Database Syst Rev, CD000547.
11. Spies, JB, Coyne, K, Guaou, GN, Boyle, D, Skyrnarz-Murphy, K & Gonzalves, SM.
(2002)