Alergia

1. Hipersensibilidad Inmediata
Hipersensibilidad Tipo I de Gell y Coombs
Marisol Pocino Gistau ; PhSc
Cátedra de Inmunología
Escuela de Medicina “Dr. José María Vargas”
Facultad de Medicina
Universidad Central de Venezuela
2016

2. Reacciones de Hipersensibilidad
Etiología Patogenia
Patología o
enfermedad
 Las reacciones de hipersensibilidad constituyen una
respuesta inmune excesiva ante la presencia de un
antígeno
Respuesta efectora aumentada y lesión tisular
Respuesta efectora humoral o celular
Antígenos propios o extraños
Inmunopatologías:

3. Tipo I: Hipersensibilidad
inmediata
- comienza minutos después
de la exposición al antígeno
- ejemplo: alergia a
antígenos ambientales, picaduras de
insectos
Tipo II: Hipersensibilidad
citotóxica (mediada por Ac)
- comienza minutos u horas
después de la exposición
- ejemplo: anemia
hemolítica autoinmune,
eritroblastosis fetal
Tipo III: Hipersensibilidad mediada
por complejos inmunes
- comienza 2 a 6 horas después
de la exposición al antígeno
- ejemplo: enfermedad por
suero, reacción de Arthus localizada
Tipo IV: Hipersensibilidad
retardada
- comienzo de la inflamación en
2-6 horas; máximo 24-48 horas
después de la exposición al antígeno
- ejemplos: prueba cutánea con
PPD (TBC), dermatitis por contacto
Reacciones de Hipersensibilidad
Clasificación de Gell y Coombs:
Cuatro tipos de hipersensibilidad según el tipo de respuesta
inmune involucrada

4. Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IVa Tipo IVb Tipo IVc Tipo IVd
Mediador IgE
IL-5, IL-4/IL-
13 (células
TH2)
CXCL-8
GM-CSF
(células T)
Perforina/Gra
nzima B (LTC)IgG IgG
IFN-γ, TNF-α
(células TH1)
Antígeno
Células
Efectoras
Antígeno
Soluble
Activación de
Mastocitos
Ejemplos
Anemia
Hemolítica,
Trombocito-
penia
Enf del
suero
Reacción de
Arthus
Reacción de
tuberculina,
dermatitis por
contacto (con
IVc)
Dermatitis por
contacto,
exantema
maculopapular
y buloso,
hepatitis
AGEP
Enf de
Behçet
Asma crónica,
rinitis crónica
alérgica,
exantema
máculopapular
con eosinofilia
Rinitis Alérgica,
Asma, Anafilaxia
sistémica
Ag asociado
a células o
a matriz
Células FcR+
(fagocitos,
NK)
Antígeno
Soluble
Céls FcR+
C’ - IC
Ag soluble
presentado por
cél T o estim dir
de céls T
Activación de
Macrófagos
Ag soluble
presentado por
cél T o estim dir
de céls T
Eosinófilos
Ag asociado a
cél o estim dir
cel T
Células T
Ag soluble
presentado por
cél T o estim dir
de céls T
Neutrófilos
Plaquetas
Vaso
Quimiocinas, citocinas,
citotoxinas
Eotaxina
Citocinas, mediadores
inflamatorios
LTC
Citocinas, mediadores
inflamatorios

5. Dermatophagoides spp

7. • Alergia
• Atopia
• Anafilaxia
• Hipersensibilidad
• Alérgenos

8. • Relativos al Alérgeno
• Relativos al Individuo
• Relativos al Ambiente

9. Relativos al Alergeno
• Gran parte de la alergia humana es causada por un
número limitado de proteínas pequeñas inhaladas, que
de manera reproducible desencadenan:
La producción de IgE en individuos susceptibles.
• En general las personas inhalamos muchas proteínas
diferentes que no inducen la producción de IgE
• Esto plantea una duda: ¿Qué características tienen las
proteínas que comúnmente son alérgenos.
• Se han descrito algunas propiedades generales

11. Alérgenos mejor descritos

12. Predisposición Genética
• Aumento del riesgo de atopia en hijos de atópicos
• Polimorfismos en genes funcionalmente
relacionados:
– IL-4
– FcRεRI
– MHC Clase II

13. Genes de susceptibilidad

14. • Cambios en la exposición a agentes infecciosos
• Concentraciones ambientales de alérgenos
• Contaminación ambiental
• Cambios en la dieta

15. Enfermedades Alérgicas, Genes y Medio
Ambiente
“Hipótesis de la Higiene”
• Se postula que el aumento en la alergia en países
desarrollados se debe a una disminución en la
exposición a microbios patógenos
• Ambientes menos higiénicos, que predisponen a
infecciones, en las primeras etapas de la infancia,
ayudan a proteger contra atopia y asma.
• Predominan respuestas de células Th2 sobre las
respuestas de Th1 por omisión en las primeras
etapas de la infancia.
• Las infecciones iniciales, a través de la respuesta
de citocinas reprograman al SI para generar más
respuestas dominadas por células Th1

17. Sensibilización

18. Reacción de Hipersensibilidad
Tipo 1

19. Reacción de Hipersensibilidad
Tipo 1

20. Reacción de Hipersensibilidad
Tipo 1
Fase Efectora

21. • Mediadores
– Preformados
– Neoformados
• Células
– Linfocitos: TH2; B
– Mastocitos
– Eosinófilos
– Otros: Neutrófilos, plaquetas, miocitos, etc.

23. Receptores para IgE
Receptor de Alta Afinidad Fcε RI Receptor de Baja Afinidad FcεRII

25. Kaplan, Allen P. 2004
J Allergy Clin Immunol;
114:465-74.
Anafilotoxinas

27. La unión del antígeno a IgE en el mastocito
desencadena la amplificación de la producción de
IgE

28. Células de la Hipersensibilidad Inmediata

29. La diferenciación
de las células Th
depende de:
-La fuente de
antígeno
-La cantidad de
alérgeno
-Las citoquinas
producidas
Bajas dosis de antígeno
sin adyuvante estimulan
Células Th 2 productoras
de IL-a y de IL-5

31. Clase de
producto
Ejemplo Efectos Biológicos
Enzima
Triptasa, quimasa,
catepsina G,
carboxipeptidasa
Remodela la matriz del TC
Mediador Tóxico Histamina, heparina
Tóxico para los parásitos, incrementan la
permeabilidad vascular, causan
contracción del músculo liso
Citocinas
IL-3, IL-5, GM-CSF
Promueven la producción y activación de
eosinófilos
IL-4; IL-13 Estimulan y amplifican la respuesta TH2
TNF-α (en parte
almacenada en gránulos)
Promueve la inflamación, estimula la
producción de citocinas por muchos tipos
celulares, activa el endotelio
Quimiocina MIP-1α Atrae monocitos, macrófagos y neutrófilos
Mediadores
Lipídicos
Leucotrienos C4, D4, E4
Causan contracción del músculo liso
Incrementan la permeabilida vascular
Estimulan la secreción de moco
Factor Activador de
Plaquetas
Atrae leucocitos
Amplifica la producción de mediadores
lipídicos
Activa neutrófilos, eosinófilos y plaquetas

32. Liberación de gránulos de los mastocitos

33. Células de la Hipersensibilidad Inmediata
Eosinófilos y Basófilos

34. Clase de producto Ejemplos Efectos biológicos
Enzimas
Peroxidasa eosinofílica
Tóxica para su blanco: Halogenación.
Liberación de HA por mastocitos
Colagenasa eosinofílica Remodela la matriz del TC
Proteínas tóxicas
Proteína básica mayor
Tóxica para células parasitarias y de
mamíferos. Liberación de HA por
mastocitos
Proteína catiónica
eosinofílica
Tóxica para parásitos. Neurotoxina
Neurotoxina derivada de
eosinófilos
Neurotoxina
Citoquinas IL-3, IL-5, GM-CSF
Amplifica la liberación de eosinófilos de
la MO
Activación de eosinófilos
Quimioquinas IL-8 Promueve el influjo de leucocitos
Mediadores
lipídicos
Leucotrienos C4, D4, E4
Contracción del musculo liso. Aumento
de la permeabilidad vascular. Aumento
de la secreción de moco
Factor activador de
plaquetas
Atrae leucocitos. Amplifica la producción
de mediadores. Activa neutrófilos,
eosinófilos y plaquetas

35. Efectos
Biológicos de los
Mediadores de la
Hipersensibilidad
Inmediata

36. No todo es malo con los eosinófilos!!!!!

38. Fisiopatología de las Enfermedades
Alérgicas
Taher YA, Henricks PAJ, van Oosterhout AJM. Libyan J Med, 5: 5303 (2010)
Asthma

39. La hiperreactividad bronquial es el rango
principal del asma

44. Vía de entrada del Alergeno
Mastocitos del Tejido Conectivo Mastocitos de las Mucosas
Endovenosa: Altas dosis Subcutánea: Bajas dosis Inhalatoria: Bajas dosis Ingestión oral
Rinitis Alérgica (VA altas), con
prod de moco/irritación nasal
Asma (VA baja) con
contracción del músculo liso
bronquial y aumento de la
prod de moco
Liberación local de HA causa
reacción de habón-eritema
Liberación masiva de HA causa
anafilaxia sistémica
Vómito (contr músculo liso
intestinal); Diarrea (salida de
líquido al intestino).
Ag difunde a la circulación,
diseminándose y causando
urticaria o anafilaxis
Activación de Mastocitos

46. Prueba intradérmica

48. Soporte:
•Disco de Celulosa
•Tira de Nitrocelulosa
•Medio líquido
Antígenos:<
Ejemplo: Der p1Suero Problema:
IgE Específica
Contra Der p1
Anticuerpos Anti-IgE conjugado
405 nm
Espectrofotómetro
(UI/mL)
Sistema EAST de R-Biopharma: alergenos fijados en discos de celulosa en pozos de microplacas, IgE
detectada por reacción enzimática.
Reacción
Enzimática

50. • Activación TH2
– Inyección del péptido/Ag
– Administración de citoquinas
– Uso de adyuvantes
• Activación de la célula B
– Inhibir CD40L
– Inhibir IL-4, IL-13
• Activación del Mastocito
– Bloqueo del receptor IgE
• Acción de los
mediadores
– Inhibidores de HA
– Bloqueantes de
leucotrienos
• Inflamación eosinofílica
– Inhibir IL-5
– Bloquear CCR3

51. Métodos de tratamiento de las alergias

52. Tratamientos de hiposensibilización
para alergias

53. Visión Tradicional
Factor
psicosocial
Inmunidad
Alergia
GENÉTICA AMBIENTE
CONTAMINANTES
ALERGENOS
DIETA
HIGIENE
INFECCIONES
VIRALES
HISTORIA FAMILIAR
SUSCEPTIBILIDAD A
ALERGIA/ASMA
DESVIACIÓN
INMUNITARIA
DISREGULACIÓN
INMUNE

54. Wright RJ, Suglia SF, Levy J, Fortun K, Shields A, Subramanian SV, Wright R. Transdisciplinary research strategies for understanding socially
patterned disease: the Asthma Coalition on Community,Environment, and Social Stress (ACCESS) project as a case study. Cien Saude Colet
13:1729 (2008).
La Epidemiología del Asma es Compleja

55. Interacciones psiconeuroinmunológicas en
las enfermedades alérgicas
• La hipercortisolemia aumenta producción de IL-4 , inhibe IFN- (in vivo e in
vitro). Explica porqué los pacientes alérgicos pueden tener altos niveles de IgE
cuando se tratan con glucocorticoides.
• Las catecolaminas en niveles similares a los encontrados en individuos
estresados también pueden influir en las enfermedades alérgicas y el asma.
- La norepinefrina inhibe la producción de IL-2, IFN- e
IL-12. Estimula la producción de IL-6 y de IL-10 a través de su acción sobre
receptores β2-adrenérgicos. Aumenta la producción de IgE estimulada por IL-4.
• Muchos mastocitos están inervados con fibras nerviosas simpáticas
postganglionares que liberan norepinefrina.
• El cortisol puede potenciar la producción de catecolaminas a partir de
terminaciones nerviosas simpáticas y la médula adrenal.
Marshall, GD y Roy SR. Psychoneuroimmunology Vol.II, Cap. 37, 4ta Edición (2007)

56. Agentes Estresores Naturales
• Los estresores se definen como eventos que plantean amenaza, daño o reto.
• Los eventos o situaciones que pueden actuar como estresores son muy
variados.
• Estos incluyen:
- Experiencias de la vida diaria.- Que serían estresores
corrientes de la interacción con:
la familia
el vecindario
la escuela
el trabajo
- Eventos relevantes de vida.- Que pueden ser positivos o
negativos como:
una gran ascenso laboral que requiere un aumento
significativo de esfuerzo físico y/o mental, la pérdida de un trabajo con la
resultante crisis financiera ,la pérdida de un ser querido
Pobreza Violencia

57. La Pobreza como Estresor
• El crecimiento infantil en pobreza se ha asociado con elevada exposición a un amplio
rango de condiciones que alteran la salud.
• Niños de un nivel socioeconómico bajo, en comparación con niños de un nivel
socioeconómico mayor están expuestos a:
- Niveles mayores de: * Conflictos familiares, violencia, separación,
* Inestabilidad, y condiciones domésticas caóticas.
* Contaminación de aire y agua
- Menor: * Apoyo
- Viviendas: * De menor calidad, más apiñadas, más ruidosas
- Vecindarios * Más peligrosos
Todo esto determina que:
Los individuos en una posición socioeconómica menor pueden experimentar mayor estrés
psicológico debido a:
un apoyo inadecuado,
co-morbilidad psicológica (ansiedad/depresión)
y falta de control sobre sus vida y su medio ambiente
Williams DR, Sternthal M, Wright RJ. Pediatrics 123:S174 (2009)

58. El estrés puede tener diferentes efectos en las enfermedades alérgicas como:
- Exacerbar enfermedades alérgicas existentes
- Influir en la incidencia de las mismas
Evidencias que apoyan esto:
• Correlación entre medidas en escalas de distress del MMPI (Minnesota
Multiphasic Personality Inventory ) y reactividad en pruebas de piel a retos con
alergenos.
• Aumento en la tasa de admisiones en el hospital por asma, asociado a falta de
apoyo social o con alteraciones anímicas.
Diferentes efectos del Estrés en
Enfermedades Alérgicas

59. Evidencias que apoyan esto (cont…):
• Asociación entre eventos vitales negativos y morbilidad en asma.
• Problemas conductuales y conflictos familiares preceden al desarrollo de
asma en múltiples poblaciones pediátricas.
• Aumento en la respuesta alérgica inflamatoria de estudiantes asmáticos sin
crisis por exposición natural al estrés (estrés académico):
- Aumento significativo en el número de eosinófilos en esputo y en
sangre en respuesta a un reto antigénico, durante los exámenes finales,
comparado con su número a mediados del semestre escolar.
Rev. en: Dave ND, Xiang L, Rehm KE, Marshall GD Jr. Stress and Allergic Diseases.
Immunol Allergy Clin N Am 31:55 (2011)

60. Estrés y Asma
El estrés altera la respuesta inmunitaria en individuos con asma
• En adolescentes, en época de exámenes académico, se encontró:
- disminución de la citotoxicidad mediada por células NK tanto en
individuos sanos como en asmáticos
- esta citotoxicidad continuó disminuida en ensayos post-estrés, en
jóvenes con asma severa, en comparación con jóvenes con asma moderada o
controles sanos en los que la citotoxicidad retornó a niveles basales.
- la producción de citoquinas que promueven inflamación de las vías
aéreas, particularmente la IL-5, disminuyó en los controles sanos pero no
disminuyó en asmáticos.
- la percepción de control puede disminuir la producción de citoquinas
que promueven inflamación de las vías aéreas en el asma (IL-4,IL-5, IL-13) y
una mejoría en la función pulmonar.
Rev. en Nassau y col. J Pediatr Psychol. 33:195-207 (2008)

61. Estrés y Asma
• Eventos vitales muy negativos (separación de los padres) aumentó el riesgo
de una exacerbación del asma 4-6 semanas después. Rev. en Nassau y col. J
Pediatr Psychol. 33:195-207 (2008).
• Un estudio (The National Cooperative Inner–City Asthma Study) examinó
factores psicosociales y morbilidad por asma en 1528 niños en edades de
4-9 años reportó que el pronosticador más fuerte de hospitalización por
asma entre estos niños era la salud mental de su cuidadora, en que se
encontró que el 50% de ellas tenía distress. Williams DR, Sternthal M,
Wright RJ. Pediatrics 123:S174 (2009).
• Chida y col., realizaron un meta-análisis de trabajos que investigan la
influencia de diferentes factores psicosociales sobre las enfermedades
atópicas y el efecto de estas enfermedades sobre la enfermedad mental.
(Psychosomatic Medicine 70:102–116; 2008)

62. • 13 publicaciones estudiaron el efecto de diferentes factores estresores.
• En 9 de estos trabajos se reportó asociación entre el estrés y la aparición del asma. En 4 de
los trabajos, el estrés se asoció con morbilidad.
Yonasa MA, Langeb NE, Celedón JC. Curr Opin Allergy Clin Immunol 12:202 (2012).

63. Intervenciones Psicosociales en el Asma
• Muchos estudios han demostrado resultados alentadores respecto a mejorías
clínicas en enfermedades alérgicas asociadas a intervenciones psicológicas.
Todavía existe controversia.
• Entre los diversos tipos de intervenciones analizados se ha reportado la
reducción de síntomas en pacientes asmáticos.
• Específicamente, la psicoterapia puede reducir el número de exacerbaciones y
visitas a la emergencia en pacientes con asma.
• La evidencia sugiere que estas intervenciones restauran el balance Th1/Th2
normal.
• Sin embargo, se requieren más estudios para probar una conexión directa entre
la mejoría clínica y los cambios inmunitarios tras las intervenciones psicosociales,
en las enfermedades alérgicas.
Rev. en: Dave ND, Xiang L, Rehm KE, Marshall GD Jr. Stress and Allergic Diseases. Immunol Allergy Clin N Am 31:55
(2011)

64. Revisiones y Meta-análisis
• Smith JR y col. A systematic review to examine the impact of
psychoeducational interventions on health outcomes and costs in adults and
children with difficult asthma.
Health Technol Assess Vol 9 Nº 23 (2005).
• Nassau JH y col. Review of the literature: Integrating
Psychoneuroimmunology into pedriatic chronic illness interventions.
J. Pediatr. Psychol 33:195 (2008).
• Bailey CD y col. An integrative review of systematic reviews related to the
management of breathlessness in respiratory illnesses.
BMC Pulmonary Medicine 10:63 (2010).

65. Financiado por Proyecto S1-97000354 de CONICIT/FONACIT
APLICACION Y EVALUACION DE UN PROGRAMA DE
APOYO PSICOSOCIAL EN NIÑOS ASMÁTICOS DE LA
ISLA DE COCHE, EDO. NUEVA ESPARTA
Marianella Castés, Miguel Palenque,
Isabel Hagel, Pablo Canelones, Marisol De Macedo, Patricia Rodriguez, Pedro
Sanchez, Alejandra Corao y Neil Lynch

66. Immunological changes associated with clinical improvement of asthmatic children
subjected to psychosocial intervention. Castés y col, BBI 13:1, 1999
• La Intervención Psicosocial (técnicas con elementos cognitivos de la
enfermedad, autoestima, relajación y visualización guiada) redujo el
número de crisis asmáticas, el uso de broncodilatadores y mejoró la
función pulmonar.
• Disminuyó significativamente la IgE específica contra el alergeno
(Ascaris lumbricoides) y las células CD23+ y aumentó de células NK y
CD25+
• Los resultados son consistentes con la posibilidad que la Intervención
Psicosocial induce cambios inmunológicos, que son responsables de las
mejorías clínicas y fisiológicas que se observaron en los niños asmáticos

67. Mejoría de la
condición asmática
Modificación de
la respuesta inmune
Disminuye la ansiedad
y la producción de hormonas
inmunoreguladoras inducidas
por estrés y señales de
la rama simpática
del SNA
INTERVENCIÓN
PSICOSOCIAL

68. En conclusión:
• El estrés en individuos susceptibles puede favorecer la manifestación de
enfermedades alérgicas o exacerbar y complicar el control de las mismas.
• Al presente existen múltiples evidencias anatómicas y fisiológicas sobre la
comunicación entre mediadores neuroendocrinos y las células
inmunitarias en las enfermedades alérgicas.
• Existe una relación bi-direccional entre los factores psicosociales y los
trastornos alérgicos.
• El manejo óptimo de estas enfermedades debería cubrir varios enfoques
que incluyan intervenciones psicosociales que complementen las terapias
físicas y farmacológicas convencionales.

69. Muchas gracias!!!!!