2. Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Hipersensibilidad: Se refiere a una reacción inmunitaria
exacerbada que produce un cuadro patológico causando
trastornos, incomodidad y a veces, la muerte.
Cuando se realizan los mecanismos para la remoción de un
Ag se induce una reacción inflamatoria localizada que elimina
el Ag sin lesionar de manera extensa los tejidos del
hospedador. Sin embargo, esta reacción inflamatoria puede
tener efectos nocivos.
Esta reacción inmunitaria apropiada se denomina:
Introducción
3. Paul Portier y
Charles Robert
Richet
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Investigaron el problema de los
bañistas del Mediterráneo que
reaccionaban violentamente a las
picaduras de la medusa fragata
portuguesa.
Toxinas purificadas a
+ refuerzo
Vomito
Diarrea
Asfixia
Muerte
Sin producción de Ac
contra toxinas pero:
¿¿¿Sobrerreaccionaron???
4. Anafilaxis y
Profilaxis
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Se idearon el término “anafilaxis” para describir una reacción
excesiva (contrario a profilaxis).
Anafilaxis: Reacción alérgica grave que afecta a todo el
cuerpo.
Profilaxis: Aquello que se lleva a cabo o se utiliza para
prevenir la aparición de una enfermedad o el surgimiento de
una infección.
5. Tipos
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar en RIH o
RIC.
Las reacciones anafilácticas iniciadas por Ac o complejos Ag-Ac se
llaman de hipersensibilidad inmediata porque los síntomas se
manifiestan en minutos u horas después del contacto con el Ag.
La hipersensibilidad tardía (DTH) se denomina así para
reconocer el retraso de los síntomas hasta días después de la
exposición.
6. Clasificación
de Gell y
Coombs
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad pueden distinguirse
• el tipo de inmunorreacción y
• por diferencias en las moléculas efectoras generales
durante la evolución del fenómeno.
En las de H. inmediata: diferentes Ac inducen moléculas
efectoras de inmunidad específicas.
IgE: Promueven la desgranulación de los mastocitos con
liberación de histamina y otras moléculas biológicas.
IgM e IgG: Inducen reacciones de hipersensibilidad al activar
el complemento.
8. Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
La hipersensibilidad tipo 1 está mediada por IgE, las cuales son
secretadas por células plasmáticas en respuesta a la activación de las
células Th2 específicas de alérgeno
Componentes comunes de las reacciones de tipo I
• Alergénos: La mayor parte de las reacciones alérgicas de IgE se
produce sobre las superficies mucosas en respuesta a los alérgenos
que entran al cuerpo por inhalación
• Anticuerpo reagínico: Es un anticuerpo IgE que es mas numeroso
en individuos con hipersensibilidad
• Mastocitos y basófilos: Se identificaron las células que fijan IgE
incubando leucocitos y células tisulares con proteína del mieloma
del IgE marcada con yodo radiactivo. La autoradiografía reveló que
la sonda marcada se fija con gran afinidad a los basófilos
sanguíneos.
9. Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación
La desgranulación mediada por IgE empieza cuando un alérgeno se
enlaza de manera cruzada con la inmunoglobulina que se encuentra fija al
receptor Fc sobre la superficie de un mastocito o basófilo.
La etapa esencial de la desgranulación es el enlace cruzado de dos o más
moléculas de FcR1 con IgE fija o sin ella.
10. Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Sucesos intracelulares inducen la desgranulacion de
los leucocitos
Los procesos de señalización intracelular que causan la
desgranulación implican la cooperación entre diversas fosfatasas y
cinasas de proteínas y de lípidos así como reordenamiento del
citoesqueleto.
El enlace cruzado con FcR1 activa Lyn, que fosforila las tirosinas
dento de los ITAM de las cadenas β y γ, con lo que se inicia una
compleja serie de reacciones de fosforilación adicionales en las
que participan las tirosincinasas.
11. Diversos agentes farmacológicos
median las reacciones tipo I.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I se relacionan
con los efectos biológicos de los mediadores liberados
durante la desgranulación de los mastocitos o los
basófilos.
Estos mediadores son agentes con actividad
farmacológica que actúan tanto sobre los tejidos locales
como sobre poblaciones de células efectoras
secundarias.
Los mediadores pueden clasificarse como primarios o
secundarios.
• Los primarios se producen antes de la
desgranulación y se almacenan en los gránulos.
• Los secundarios se sintetizan después de la
activación de la célula blanco.
Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
13. Las reacciones tipo I pueden ser
generales o localizadas.
Las manifestaciones clínicas de las reacciones tipo I, o
bien pueden poner en peligro la vida(1) o tan solo ser
molestas.
Reacción de hipersensibilidad general.
Anafilaxis sistémica
Similar al choque y a menudo letal. Es la reacción que
Portier y Richet detectaron en los perros.
La adrenalina es el farmaco más adecuado.
Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Proteína
extraña.
Proteína
extraña.2 semanas…
Muerte por:
Edema masivo,
choque y
constricción
bronquiolar.
14. Las reacciones tipo I pueden ser
generales o localizadas.
Reacciones de hipersensibilidad localizada (atopia).
Asma
Se desencadena por la desgranulación de los mastocitos
con liberación de sus mediadores y se desarrolla en la parte
baja de las vías respiratorias. El asma según su causa
puede ser alérgica o intrínseca.
Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
15. Las reacciones tipo I pueden ser
generales o localizadas.
Rinitis alérgica
Es la atopia más común. Se desencadena por la
desgranulación de los mastocitos con liberación de sus
mediadores y se desarrolla en la mucosa nasal.
Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
16. Las reacciones tipo I pueden ser
generales o localizadas.
Alergias alimentarias.
El enlace cruzado del alérgeno con la IgE sobre los
mastocitos a lo largo de las partes superior o inferior del
tubo digestivo puede promover contracción localizada del
músculo liso y vasodilatación.
Dependiendo del sitio en que el alérgeno se deposite será
la reacción, esto es el individuo podrá manifestar ataques
asmáticos o erupciones en la piel.
Dermatitis atópica.
es una enfermedad inflamatoria de la piel que normalmente
se desarrolla durante la lactancia. Las lesiones cutáneas de
la dermatitis atópica contienen células TH2 y un número
incrementado de eosinófilos.
Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
17. Las reacciones de fase tardía inducen
inflamación localizada.
Conforme la reacción de hipersensibilidad tipo I empieza a ceder, los
mediadores liberados durante su evolución a menudo producen
inflamación localizada que se denomina reacción de fase tardía.
Se da de 4 a 6 h después de la reacción inicial tipo I y persiste
durante uno o dos días.
Se caracteriza por infiltración de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos,
linfocitos y basófilos.
Los eosinófilos desempeñan una función de primer orden en la
reacción de fase tardía.
Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Eosinófilos
Factor quimiotáctico
de eosinófilos.
Crecimiento y
diferenciación
IL-3, IL-5 y GM-
CSF
Neutrófilos
Representan 30%
de c. inflamatorias.
Desgranulación
18. Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores
Dosis del antígeno
- Las dosis bajas de antígeno (alergeno) en ratones han
demostrado causar una reacción de IgE persistente. Sin
embargo dosis mas altas causan una reacción de IgG.
Modo de presentación de Ag
- Cuando el Ag tiene poca inmunogenicidad o es acompañado
de ciertos adyuvantes, puede generar IgE. Sin embargo si es
acompañado con por ejemplo, adyuvante completo de
Freund, genera IgG.
Constitución genética del individuo
- Atopia: predisposición hereditaria al desarrollo de reacciones
de hipersensibilidad inmediatas contra antígenos ambientales
ordinarios.
- Genes en los cromosomas 5, 6 y 11.
19. Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Concentraciones de TH1 y TH2
Las células TH1 secretan IFN-ү, molécula que disminuye la
producción de IgE.
Las células TH2 secretan citocinas: IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.
Las IL-4 e IL-13 intensifican la producción de IgE y regulan
la expresión de células B productoras de IgE. Las IL-4 e IL-
9 fomentan la producción de mastocitos, mientras que las
IL-9 e IL-5 fomentan la maduración, activación y
acumulación de eosinófilos.
20. Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Métodos para identificar reacciones de
hipersensibilidad tipo I
-Prueba cutánea: se introducen alergenos a la piel por
inyección intradérmica o raspado superficial.
-Prueba de radioinmunoabsorbencia (RIST): el suero
del paciente se hace reaccionar con cuentas de agarosa
o discos de papel cubiertos con anticuerpos anti-IgE de
conejo. Se lavan las cuentas y se añade anticuerpo anti-
IgE marcado con I125. La radiactividad de las cuentas
es proporcional al contenido de IgE.
-Prueba de radioalergosorbencia (RAST): Se mezcla
el alérgeno con cuentas o discos y el suero del paciente.
Se lavan las cuentas o discos y se añade Ac anti-IgE
marcado con I125. Se mide la cantidad de IgE fija al
alergeno.
22. Hipersensibilidad
mediada por IgE
(tipo I)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
- Hiposensabilización: inmunoterapia con inyecciones
crecientes de
alergenos. El individuo produce cada vez menos IgE y
empieza a producir en lugar de esta IgG, lo que puede
indicar que las células TH1 empiezan a trabajar más
que las TH2.
- Empleo de anti-IgE monoclonal humanizado: estos
anticuerpos se fijan a IgE en el sitio en el que la IgE se
fija a FcεRI. De esta manera se prohibe la reacción de
hipersensibilidad. Ejemplo: omalizumab.
La hipersensibilidad tipo I puede
controlarse por medios médicos
23. Hipersensibilidad
citotóxica mediada
por anticuerpo (tipo
II)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Son mediadas por anticuerpos,
fundamentalmente IgG, que reconocen
antígenos en la superficie celular o matriz
extracelular.
• Activación del sistema de complemento
(vía clásica) creando poros en la
membrana de célula extraña.
• Fagocitosis mediada por RFc y RC3b.
• Citotoxicidad mediada por células
dependiente de Anticuerpos (ADCC).
25. Hipersensibilidad
citotóxica mediada
por anticuerpo (tipo
II)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Reacciones transfusionales
• Ocurre cuando los anticuerpos séricos o isohemaglutininas se
unen a sus respectivos grupos, ocasionando una lisis mediada
por complemento.
• Las manifestaciones clínicas resultan de hemólisis
intravascular masiva de los eritrocitos transfundidos por
anticuerpos más complemento. Pueden ser inmediatas o
tardías.
26. • Inmediatas: Horas después se identifica
hemoglobina libre que al filtrarse por los
riñones resulta en hemoglobinura; si llega a
acumularse, puede causar necrosis tubular
aguda. Parte de la hemoglobina se convierte
en bilirrubina, que es tóxica. Como síntomas
se presenta fiebre, escalofríos, náuseas,
coagulación intravascular y presencia de
hemoglobina en la orina.
• Tardías: Transfusiones repetidas de sangre
ABO compatible que es incompatible con
respecto a otros antígenos de grupo
sanguíneo. Dos a seis días, la sangre induce
selección clonal y producción de IgG contra
antígenos membranales (Rh). Como síntomas
fiebre, hemoglobina baja, aumento de la
bilirrubina, ictericia leve y anemia.
27. Enfermedad hemolítica del neonato
(eritroblastocis fetal)
Prevención: se administran Ac
contra el Ag Rh de la madre
durante las primeras 24-48h antes
del parto, o Ac anti Rh. Si es
grave, se hace transfusión de
recambio intrauterina de 10 a 21
días hasta el parto.
La presencia de IgG materna sobre la
superficie de los eritrocitos fetales puede
detectarse con la prueba de Coombs. La
madre puede someterse a la
plasmaféresis.
Hipersensibilidad
citotóxica mediada
por anticuerpo (tipo
II)
28. Anemia hemolítica inducida por
fármacos
Ciertos antibióticos pueden adsorberse
de manera inespecífica a proteínas
sobre las membranas de los eritrocitos
y formar un complejo similar al
complejo portador de hapteno. Estos
forman anticuerpos, los cuales se
pegan a los eritrocitos, causando una
lisis.
Hipersensibilidad
citotóxica mediada
por anticuerpo (tipo
II)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
29. Hipersensibilidad
mediada por
inmunocomplejos
(tipo III)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Ac + Ag = inmunocomplejo
en grandes cantidades
Hipersensibilidad tipo III que lesiona tejidos
La magnitud de la
reacción depende
de la cantidad de
inmunocomplejos
y su distribución.
Cuando los inmunocomplejos se depositan en sangre pueden
desarrollarse una reacción en cualquier de los lugares en
donde se depositen:
• en paredes de vasos sanguíneos
• en membranas sinoviales (articulares)
• sobre membrana basal glomerular (del riñón)
• sobre el plexo coroideo (en el encéfalo)
*El tipo de lesión depende del sitio en que los complejos se
depositan.
Las rx. tipo III ocurren cuando los inmunocomplejos activan la
serie de moléculas efectoras del sistema de complemento.
30. Hipersensibilidad
mediada por
inmunocomplejos
(tipo III)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Los productos del desdoblamiento del complemento C3a
y C5a son anafilotoxinas que producen desgranulación
localizada de los mastocitos y aumento consecuente de
la permeabilidad vascular local.
Los productos C3a, C5a y C5b67 son factores
quimiotácticos para los neutrófilos, que pueden
acumularse en grandes números en el sitio de depósito
del inmunocomplejo.
31. El componente C3b actúa como
opsonina y cubre los IC.
Los neutrófilos se fijan a los IC
cubiertos por el C3b por receptor
de complemento tipo 1 (especial
para C3b).
El complejo impide la fagoctiosis
del mismo, Las enzimas líticas se
liveran durante los intetos fallidos
de los neutrófilos de ingerir los IC
adherentes.
Los intermediarios del
complemento median la
degranulación de los mastocitos
Ejercen atracción quimiotáctica
de los neutrófilos
Hipersensibilidad
mediada por
inmunocomplejos
(tipo III)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
32. Hipersensibilidad
mediada por
inmunocomplejos
(tipo III)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Enfermedad del suero
Es una reacción similar a una alergia. El sistema
inmunitario reacciona a medicamentos (o antisueros) que
contienen proteínas, empleados para tratar afecciones
inmunitarias.
• Durante la enfermedad del suero, el sistema inmunitario
identifica erróneamente una proteína en el antisuero como
una sustancia potencialmente dañina (antígeno).
• El resultado es una respuesta del sistema inmunitario
defectuosa que ataca al antisuero. Los elementos del
sistema inmunitario y el antisuero se combinan para formar
complejos inmunitarios, los cuales causan la inflamación y
otros síntomas de la enfermedad del suero.
33. Hipersensibilidad
mediada por
inmunocomplejos
(tipo III)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Enfermedad del suero
Ciertos medicamentos, como la penicilina, el cefaclor y las sulfamidas,
pueden causar una reacción similar. A diferencia de otras alergias
farmacológicas, que ocurren muy rápido después de recibir el
medicamento, la enfermedad del suero se desarrolla entre 7 y 21 días
después de la primera exposición a un medicamento. (1-3 días luego de
contacto)
Sintomas
• Fiebre
• Indisposición general
• Urticaria
• Picazón
• Dolor articular
• Salpullido
• Ganglios linfáticos inflamados
34. Hipersensibilidad
mediada por
inmunocomplejos
(tipo III)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Otras
Enfermedades autoinmunitarias
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoide
• Síndrome de Goodpasture
• Reacciones farmacológicas
Alergias a penicilina y sulfonamidas
Enfermedades infecciosas
• Glomerulonefritis posestreptocócica
• Meningitis
• Hepatitis
• Mononucleosis
• Paludismo
• Tripanosomosis
*Ac monoclonales murinos a humanos
35. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Se refiere a la reacción inflamatoria que es inducida por citocinas
que son secretadas por subpoblaciones de células TH activadas
cuando se encuentran con ciertos tipos de antígenos.
• Se caracteriza por una gran entrada de céluas inflamatorias
inespecíficas al sitio, generalmente macrófagos
Fue descrita en 1890 por Robert Koch,
quien observó que los individuos
infectados por Mycobacterium
tuberculosis experimentaban una
reacción inflamatoria localizada
cuando se les inyectaba por vía
intradérmica un filtrado derivado de
cultivo de micobacterias.
36. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
• Retraso del tiempo necesario para que la reacción se
desarrolle.
• Reclutamiento de macrófagos en vez de neutrófilos, que son
los reclutados en la reacción tipo III.
• Los macrófagos son los componentes principales de los
infiltrados que rodean los sitios de inflamación.
Características
38. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Fases de la reacción de
hipersensibilidad tardía
Fase de sensibilización
El desarrollo de la reacción
de DTH inicia con una
primera fase de
sensibilización una a dos
semanas después del
contacto primario con el
antígeno. Durante este
período células TH son
activadas y expandidas de
manera clonal por el
antígeno presentado junto
con la molécula MHC clase II
indispensable sobre una
célula presentadora de
antígeno apropiada.
39. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Fase efectora
La exposición subsecuente al
antígeno induce la fase efectora de la
reacción de hipersensibilidad tardía
Duranteesta fase las células TH1
secretan diversas citocinas que
reclutan y activan macrófagos y otras
células inflamatorias inespecíficas.
En condiciones normales la reacción
de DTH no se evidencia sino hasta
24 h después del segundo contacto
con el antígeno; en general la
reacción llega a su máximo 48 a 72 h
después del segundo contacto.
40. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
• Si el antígeno no se elimina con facilidad,
la reacción de hipersensibilidad tardía
prolongada puede volverse destructora
para el hospedador cuando la reacción
inflamatoria intensa se convierte en una
reacción granulomatosa visible.
• Se desarrolla un granuloma cuando la
activación continua de los macrófagos los
induce a que se adhieran con firmeza
entre sí, asuman una forma epitelioide y
a veces se fusionen para producir células
gigantes multinucleadas
Formación de un granuloma
41. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Citocinas que participan en la reacción de
hipersensibilidad tardía
• Las citocinas que las células TH1 producen incluyen varias que
atraen y activan macrófagos hacia el sitio de la infección.
• La IL-3 y el GM-CSF inducen hematopoyesis localizada del linaje
de granulocitos y monocitos.
• IFN- y TNF- (junto con TNF- e IL-1 derivados de macrófagos)
actúan sobre las células endoteliales vecinas y promueven
diversos cambios que facilitan la extravasación de monocitos y
otras células inflamatorias inespecíficas.
• La IL-17 es otra citocina que actúa como potente mediador en reacciones de
tipo tardío incrementando la producción de quimiocina en diversos tejidos
para reclutar monocitos y neutrófilos en el sitio de inflamación, de modo
similar a como lo hace el IFN-.
42. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
• La presencia de una reacción de hipersensibilidad tardía
puede medirse experimentalmente mediante la inyección
intradérmica de antígeno a un animal y la observación para
determinar si se desarrolla una lesión cutánea característica
en el sitio inyectado.
• La reacción cutánea positiva indica que el animal cuenta
con una población de células TH1 sensibilizadas
específicas para el antígeno de prueba.
Prueba cutánea que identifica la reacción de
hipersensibilidad tardía
43. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
• Por ejemplo, para saber si una persona se expuso a M.
tuberculosis se le inyecta por vía intradérmica PPD, un
derivado proteínico de la pared celular de este
microorganismo.
El desarrollo de una lesión roja firme un poco tumefacta
en el sitio luego de 48 a 72 h indica exposición previa. La
lesión cutánea es resultado de infiltración intensa de células en el
sitio de inyección de la proteína mencionada durante una
reacción de hipersensibilidad tardía; 80 a 90% de estas células
corresponde a macrófagos.
La prueba cutánea de
PPD no es una prueba
de detección perfecta.
44. Hipersensibilidad
tipo IV o tardía
(DTH)
Inmunología
Reacciones de
hipersensibilidad
Dermatitis por contacto
• Muchas reacciones de dermatitis por contacto, entre otras
las respuestas a formaldehído, agentes activos de diversos
cosméticos y colorantes para el pelo ,zumaque venenoso y
hiedra venenosa, son mediadas por células TH1.
• Casi todas estas sustancias son moléculas pequeñas que
pueden formar complejos con proteínas de la piel. Estos
complejos se internan en células presentadoras de antígeno
que se encuentran en la piel y luego se procesan y
presentan junto con moléculas MHC clase II, lo que produce
activación de células TH1 sensibilizadas.
Notas del editor
Secundarios- También se liberan al desintegrarse los fosfolípidos de membrana durante el proceso de desgranulación.