gap_TALLER_TRACTAMENT_DIABETES.ppt

TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL
TRACTAMENT DE LA DIABETES
Mar Crespí
Farmacèutica Especialista Farmàcia Hospitalaria
Febrer 2008

Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1

Predisposición Genética
Genes ligados al locus HLA
Respuesta Inmune a
células beta normales o alteradas
Ataque Autoinmune
DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA
Diabetes del Tipo I
Factores Ambientales
Infección Viral
y/o
Daño directo a células beta
Mecanismo destrucción
de las células beta

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180;
Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
Hiperglucemia
Producción excesiva
de glucosa
Resistencia a la insulina (menor
captación de glucosa)
Hígado
Déficit de insulina
Páncreas
Músculo y grasa
Exceso de
glucagón
Islote
Menos
insulina
Menos
insulina
célula alfa
produce
exceso de
glucagón
célula beta
produce
menos
insulina

Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
Insulina
(µU/ml)
Glucagón
(µg/ml)
Glucosa
(mg/100
ml)
*Insulina medida en cinco pacientes
Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*
Controles no diabéticos (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tiempo (minutos)
30
60
90
120
110
270
300
330
100
110
120
130
Comida
Glucagón no suprimido
0 60 120 180 240
Respuesta insulínica retardada/diferida

TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia 0. 2-0.4 2-4
Edad de inicio < 30 > 40
Cetosis común rara
Anticuerpos circulantes si no
Complicaciones frecuentes frecuentes
Producción de insulina nula relativa
Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo
plazo)
Resistencia a insulina no si
Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2

Objetivo
Plasma venoso
Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130
Glucemia postprandial (mg/dl) <180
HbA1c (%) <7
Lípidos
LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6)
TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7)
HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1)
Colesterol (mg/dl) <200
Otros
Tensión arterial mmHg ≤130/80
Consumo de tabaco NO
Diabetes Mellitus: criterios de control
La American Diabetes Association recomienda HbA1c  7%
La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c  6.5%

Sociedad HbA1c
(%)
Glucemia en
ayunas (mg/dL)
Glucemia post-
prandial (mg/dL)
ADA
IDF-Europe
AACE
< 7
 6,5
 6,5
< 120
 108
< 108
Ninguno
 135
< 140
ADA= American Diabetes Association;
AACE= American College of Endocrinology
IDF= International Diabetes Federation

Complicaciones
microvasculares
(nefropatía, ceguera)*
Amputación o
afección severa de
vasos periféricos *
Ictus**
Muertes
relacionadas con
DM*
21%
37%
12%
43%
IAM*
14%
* p<0.0001
** p=0.035
1%
HbA1c
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.
Diapositiva cedida por Dra. Codina

Glycemia SBP < 120 SBP < 140 Group Group
Trial mm Hg mm Hg A B
A1c < 6.0% 5128
7.0% <= A1c <= 7.9% 5123
2362 2371 2753 2765
4733 5518 10,251
Blood Pressure Trial Lipid Trial
1178 1193 1383 1374
1184 1178 1370 1391
Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
Inicio: enero 2001
Prevista finalización: junio 2009
Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia y otros factores de
riesgo en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes
tipo 2.

Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control
Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)
6 Febrero 2008:
finalizado de manera prematura !!!

Chair of the ACCORD steering committee, Dr William
Friedewald (Columbia University, New York), commented
to heartwire:
"The simple and honest answer is that we have done
extensive analyses and not identified a cause for the
increased mortality. We will now do even more extensive
analyses with all of our investigators, who are now
unblinded to the results, and prepare a paper with the
data and our best impressions of the possible causes."

POSIBLES EXPLICACIONES…
1.- una falsa observación, que habría desaparecido con un
seguimiento a largo plazo
2.- efectos adversos de algún fármaco o de alguna
combinación ( papel glitazonas ???)
3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia
(HbA1c  6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sería
contraproducente.
Dr Buse, Presidente ADA

Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control
Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)
La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en
diabéticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades
cardiovasculares (50/1000/y)
Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6%
puede ser perjudicial
Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes
con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio:
diabetes de más de 10 años de evolución con HbA1c basal de
media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos
factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol,
obesidad o tabaquismo

 Diagnóstico: en niños y adultos (no incluye embarazadas):
- Test de elección: glucemia en ayunas.
- HbA1c como herramienta diagnostica NO está recomendada
 Screening “prediabetes” y DM tipo 2:
- Población diana: adultos obesos (IMC ≥25) asintomáticos con al menos
1 factor de riesgo adicional.
- Test: glucemia en ayunas o test de tolerancia oral a la glucosa (TOG)
1º administrar 75 g glucosa oral
2º glucemia a t= 2 horas:
< 140 mg/dL  normal
140 –200 mg/dL  intolerancia
> 200 mg/dL  patológico
Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.
Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

 Prevención o retraso inicio desarrollo DM:
(TOG que indica intolerancia (140 – 200 mg/dL a las 2 horas)
- Recomendar pérdida de peso (5-10%) y práctica de ejercicio (150
minutos de ejercicio moderado /semana).
- Considerar inicio Metformina en:
a) Pacientes de alto riesgo
b) Obesos y < 60 años
 HbA1c < 7%
 Dieta:
- Control consumo de raciones diarias de HC
- Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las calorías totales)
Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.
Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

 Screening
- Población diana: pacientes asintomáticos con factores de riesgo o
historia de enfermedad CV
 Prevención o retraso inicio desarrollo DM:
- Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han
demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con
intolerancia a la glucosa
 DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El
tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabéticos.
 HbA1c < 6.5%
 Metformina: fármaco de 1era línea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso
Eur Heart J. 2007;28:88-136
Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente
diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)

Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente
diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)
 Estatinas (siempre que no exista contraindicación). Candidatos a tratar:
a) diabéticos CON enfermedad CV  TODOS.
Objetivo: LDL 70 - 77 mg/dL.
b) diabéticos SIN enfermedad CV  si LDL >100 mg /dL.
c) diabéticos tipo 1 mayores de 40 años TODOS ( independientemente
del nivel de colesterol)
d) diabéticos tipo 1 de 18-39 años si coexiste algún otro factor de
riesgo
 Objetivo TA < 130/80 mm Hg.
- Tratamiento HTA  debería incluir un IECA
 Tratamiento de enfermedad coronaria : aspirina y betabloqueantes.
 Pacientes diabéticos con AC x FA: anticoagular (objetivo INR 2-3)
Eur Heart J. 2007;28:88-136

FINnish Diabetes
Risk SCore
(FINDRISC) para
valorar riesgo de
padecer DM tipo
2 dentro de 10
años.

INSULINA
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
MEGLITINIDAS
ALFA GLUCOSIDASAS
INCRETINAS
Tratamiento farmacológico de la Diabetes

Hiperglucemia
Absorción de HC
Descenso captación
muscular de la
glucosa
Aumento
producción
hepática
de glucosa
Secreción
inapropiada
de insulina
Sulfonilureas
Meglitinidas
Insulina
Metformina
Glitazonas
Glitazonas
Metformina
Inh. -glucosidasas
Tratamiento farmacológico de la Diabetes

Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración
Ultrarrápidas
Aspart 10-18 min 1-3h 3-5h
Lispro 15 min 60- 90 min 2-5h
Rápida
Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5-6h
Intermedias
NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h
NPL
(Lispro protamina)
1-2 h 6 h 14-20h
Mezclas
Aspart + Aspart
protamina
15 min 16-20h
Lispro + NPL 15 min 14-20h
Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h
Lentas/prolongadas
Glargina 1-2 h Sin pico 24-26h
Detemir 1-2 h Sin pico 16-20h
Insulinas disponibles
Análogos

Estructura molecula insulina humana y análogos
Lys Pro
Lispro
Asp
Aspart

Estructura molecula insulina humana y análogos
Gly
Glargine
Arg
Glargine Arg
Detemir Lys

Análogos de acción ultrarrápida
(insulina aspart, insulina lispro)
Insulina de acción rápida o regular
Insulina de acción intermedia
(isofánica)
Análogos de acción prolongada
(insulina glargina, insulina detemir)
Horas
0 2 4 6 8
Horas
0 2 4 6 8
Horas
0 2 4 6 8
Horas
0 2 4 6 8
Curvas de acción de las insulinas

Aspart, Lispro
Regular
NPH
Glargina, Detemir
Insulina retardada
Curvas de acción de las insulinas

Insulina Lispro e Insulina Aspart
Ventajas respecto de la insulina regular:
- Efecto hipoglucemiante más precoz  mejor control glucemia postprandial
- Menor duración de acción  menor incidencia hipoglucemias postprandiales
- Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente
antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o
inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo
para el paciente.
Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular.
Análogos de accion rápida

Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro)
Insulina Aspart Retardada
• Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro +
NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de
hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina
rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la
insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la
ingesta.
• Cifras de HbA1c similares con las mezclas
de análogos que con las mezclas de insulina regular.
Mezclas

Ventajas análogos lentos respecto de la insulina NPH
- Reducción de hipoglucemias nocturnas
- Mayor comodidad de administración: dosis única diaria
- No aumento de peso (especialmente con insulina detemir)
Insulina Glargina e Insulina Detemir
- Mayor experiencia de uso con Glargina
- Ambos son más caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay
diferencias en el coste.
Glargina vs Detemir

SEGURIDAD:
- Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una
vez al día pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al día.
EFICACIA:
- Comparada con insulina NPH, la eficacia
es similar tanto en el control de la glucemias
como de la HbA1c
NICE
“ Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metabólico
con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina
glargina. Además su coste es muy superior”.
Análogos de acción prolongada: Glargina

EFICACIA:
- Comparada con insulina NPH,
consigue un control glucémico similar
(nivel de HBA1c), con menos
hipoglucemias, sobre todo nocturnas y
una menor ganancia ponderal
SEGURIDAD:
- No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses)
- Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH,
aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1
- Mantenimiento o disminución de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendían a
aumentar.
El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor
de las mejoras teóricas que presenta
Análogos de acción prolongada: Detemir

DM tipo 1:
Utilizar NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin
hipoglucemias.
INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las
hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia
de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia
durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida.
INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias
nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso
DM tipo 2:
La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH
pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a
la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos.

Sistemas OPTISET y SoloSTAR
- SoloStar, aporta 2 novedades:
1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades,
pudiéndose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad
2.- El émbolo de presión es más suave y no hay que hacer tanta
presión.
PERO…. No permite “dejar marcada” la dosis diaria como sucede con
el modelo Optiset.
Análogos de acción prolongada: Lantus
Lantus Optiset
Lantus SoloSTAR

• Insulina humana recombinante en polvo para inhalación
– 1 y 3 mg ≈ 3 y 8 UI
– Insulina de acción rápida para uso prandial
– DM-1 y DM-2
• Contraindicaciones
– Menores 18 años
– Enfermedades respiratorias crónicas
– Tabaquismo activo
Insulina inhalada: Exubera
• Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia
de peso similar a análogos de insulina de
acción rápida

- Aprobación FDA: 27 Enero 2006
- Disponibilidad España: Junio 2007
- Retirada: 18 Octubre 2007
• Fechas
Insulina inhalada: Exubera
• Motivos: comerciales

• Paciente
• Médico
• Organización sanitaria
• Insulina
Insulinización: barreras

- Miedo al pinchazo
- Insulina = droga
- Marca al paciente como “enfermo”
- Complejidad del tratamiento
- Hipoglucemias
- Reduce la calidad de vida
• Paciente
- Inyección en vez de fármaco oral
- Miedo a complicaciones
- Muchos preparados
- Tiempo
- Es un tratamiento especializado
• Médico

• Organización sanitaria
• Insulina
- Tiempo
- Enfermería de apoyo
- Educación complementaria
- Material de autoanálisis adicional
- Apoyo familiar y/o social
- Requiere aprendizaje de la técnica de inyección
- Material de inyección
- Cuidados de asepsia
- Almacenaje adecuado
- Riesgos de mala dosificación
- Muchos preparados de insulina
- 1, 2, 3… inyecciones al día

A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
• Biguanidas
• Glitazonas
C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
• Inhibidores alfa-glucosidasa
ANTIDIABETICOS ORALES

•Eficacia :
- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
máxima dosis efectiva
- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl
- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %
•Seguridad:
- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga 
clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más
recomendable utilizar gliclazida o glipizida
• Si insuficiencia renal leve  gliquidona
• Si insuficiencia hepática leve  glipizida
SULFONILUREAS

Duración (h) Dosis inicial
(mg/día)
Dosis máxima
(mg/día)
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
GLICLACIDA 6-15
12-24
80
30
320
120
GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20
GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120
GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20
GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
SULFONILUREAS

- Comienzo de acción rápido (30 min)
- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) 
facilita el horario de las ingestas.
MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16
NATIGLINIDA 30-60 360
(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a
las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime
Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.
• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia
convencional”
MEGLITINIDAS
EN COMBINACIÓN:
“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel
basal de HbA1c
• Efectos secundarios similares
MEGLITINIDAS
Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y
metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación
metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
EN COMBINACIÓN:

BIGUANIDAS
METFORMINA 850 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
• Disminuye la gluconeogénesis hepática
• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos
• No afecta la secreción pancreática
• No causa hipoglucemia
• Mejora el perfil lipídico
• Disminuye el apetito y el peso corporal

Condición de riesgo
Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa
Presión arterial LDL
TG
Peso
Índice cintura-
cadera
Resistencia insulina
Insulina
Niveles glucosa
Resistencia a la insulina
Progresión DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares
BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos
con riesgo de Diabetes Tipo 2

ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
GLITAZONAS
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45

EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y
rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores
metformina y sulfonilureas.
SEGURIDAD:
GLITAZONAS
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45

¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES
MACROVASCULARES?
Variable combinada: muerte por todas las causas,
infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome
coronario agudo, intervención endovascular o
quirúrgica de arterias coronarias o de
extremidades inferiores y amputación por encima
del tobillo:
No disminuye las
complicaciones
macrovasculares de los
pacientes DM 2 en
prevención secundaria
Incrementa los casos
de insuficiencia
cardiaca.
GLITAZONAS

La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo
de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia
de diabetes, pero no disminuye la
mortalidad total y además incrementa el
riesgo de insuficiencia cardiaca.
En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no
utilizar la rosiglitazona, al menos hasta
confirmar que hay algún tipo de beneficio
adicional sobre las modificaciones del estilo de
vida, en resultados en salud y descartar que no
se incrementan los episodios de Insuficiencia
cardiaca.
Variable combinada:
muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.
GLITAZONAS

SEGURIDAD
Estudio ADOPT Estudio PROactive
Grupos
tratamiento
% Fracturas Grupos de
tratamiento
% Fracturas
Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%
Metformina 5,09% Placebo 2,5%
Glibenclamida 3,47%
RIESGO DE
FRACTURAS ÓSEAS
en mujeres,
procedente del
análisis de los datos
del estudio ADOPT y
PROactive, de
rosiglitazona y
pioglitazona
respectivamente.
2,47 fracturas por cada 100
mujeres año tratados con
rosiglitazona y 1,9 con
pioglitazona
GLITAZONAS

SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS

PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL
Repaglinida NOVONORM, PRANDIN
Nateglinida STARLIX
Pioglitazona ACTOS
Pioglitazona + Metformina COMPETACT
Rosiglitazona AVANDIA
Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET
Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM
Especialidades disponibles de meglitinidas y
glitazonas (solas y en combinación)

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300
EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina:
reducción
- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales
glucemia basal: 25-30 mg/dl
glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 – 1%
SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Problema Evitar (o valorar)
Ganancia de peso
Efectos adversos GI
Hipoglucemia
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Insuficiencia cardiaca
Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)
Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
Glitazonas, biguanidas
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007
Limitaciones de los actuales tratamientos

Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis láctica
Aumento de peso
Edema
 transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales
Eficacia
monoterapia
Baja tasa respuesta
Sulfonil-
ureas
Insulina Metformina
Inh.- glu-
cosidasas
Glitazonas
Limitaciones de los actuales tratamientos

Política sugerida para la selección de un antidiabético oral
Estado glucometabólico Fármaco
Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de
acción corta, meglitinidas, insulina regular o
análogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción
prolongada, glitazonas, insulina de acción
prolongada o análogos
Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-
glucosidasas
Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Selección del fármaco más adecuado...
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%

CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA
SULFONILUREA GLITAZONA
HbA1c≥7%
GLITAZONA SULFONILUREA
INSULINA BASAL Y PRANDIAL
+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)
HbA1C>7%
Se pasará al nuevo escalón
terapeútico si HbA>1c7%
durante 6 meses.
HbA1c<7%
OK
HbA1C>7% HbA1c≥7%
+ +
+
+
EASD- ADA DM 2 (2006)
+
INSULINA BASAL (NPH) +
FARMACO ORAL

Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA
- Los estudios ADO + NPH al
acostarse muestran control
glucémico equivalente a la
monoterapia con insulina
(administrada dos veces al
día, o inyecciones diarias
múltiples).
- Es la asociación con mayor
experiencia de uso.
- Reducción adicional HbA1c de
1- 2 puntos.
- Pacientes diana:
delgados y sin datos clínicos
que sugieran insulino-
resistencia.
- Experiencia de uso más
limitada.
- Reducción adicional de
HbA1c de 1 a 2 puntos.
- Pacientes diana:
pacientes con síndrome
metabólico.
Obesidad, sobrepeso o
perímetro abdominal > 102
cm en varón y 88 cm en
mujeres; HTA, dislipemia
(aumento TGC, descenso de
HDL)
Presencia de acantosis
nigricans o poliquistosis
ovárica. Esteatosis hepática o
esteatohepatitis
METFORMINA +INSULINA

Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 – 2%
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales
en monoterapia

Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 – 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado con fármacos orales

Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
combinado de insulina con fármacos orales

Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 –2%
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales
en monoterapia

Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 –1,5%
combinado con fármacos orales

Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años.
Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había presentado
control aceptable con dieta equilibrada y actividad física. Realiza
autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176
mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última HbA1c = 7,7 %.
Ejercicio 1
IMC= 18,3
- Iniciar sulfonilurea

Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza
tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. En los
últimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las
postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4%
(ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m
Ejercicio 2
IMC= 25,4
- Asociar metformina a la sulfonilurea
- Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna

Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH
22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de
7,3%. Los perfiles glucémicos presentan preprandiales de 130-150
mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una
vez a la semana) refiere síntomas de hipoglucemia, antes de la comida
de mediodía y a las 2-3 de la madrugada.
Ejercicio 3
- Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acción
prolongada ( Lantus)
- Dosis actual NPH: 22-0-20  = 42 UI /día
- Dosis Lantus/día = 80%NPH  = 34 UI/día

Incretinas
 Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
 Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
 Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
GLP-1 y GIP

 La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
 El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
 La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las
incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).
 En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de
manera significativa
Incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiología de las incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiología de las incretinas: GLP-1

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
dependen de la glucosa
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
Con hiperglucemia, el GLP-1
estimuló la insulina y
suprimió el glucagón.
Placebo
Infusión de GLP-1
Cuando los niveles de
glucosa eran casi normales,
los niveles de insulina bajaron
y el glucagón dejó de estar
suprimido.
Glucosa
(mmol/L)
Glucagón
(pmol/L)
Tiempo (minutos)
250
200
150
100
50
15,0
12,5
10,0
7,5
5,0
20
15
10
5
0 60 120 180 240
Insulina
(pmol/L)
*
*
* * *
*
*
*
* *
* * *
*
* * * *
*
Infusión

GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent
insulinotropic peptide)
• Secretado por las células L en el
intestino distal (íleon y colon)
• Estimula la liberación de insulina
• Secretado por las células K en el
intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina
• Inhibe la secreción de glucagón de
forma dependiente de glucosa
• Suprime la producción hepática de
glucosa
• Potencia la proliferación y la
supervivencia de la célula beta en
modelos animales e islotes humanos
aislados
• Potencia la proliferación y la
supervivencia de la célula beta en
las líneas celulares de los islotes
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación
rápida (minutos)

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

Fármacos incretin miméticos
MECANISMO DE ACCION NUEVO

Degradación
rápida (minutos)
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida

B) Inhibidores de la DPP- IV
– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina

Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV
 La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su
utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)

Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!

Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA
Análogos incretinas
Exenatide
(Byetta ®, Lilly)
- Terapia combinada con
metformina, o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea o
metformina+glitazona
metformina ó sulfonilurea ó
metformina+sulfonilurea
Liraglutide (Novo
Nordisk)
EECC Fase III
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina
(Januvia ®, MSD)
- Monoterapia
metformina o glitazonas
metformina o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea
Vildagliptina
(Galvus ®, Novartis)
Pendiente comercialización - Terapia combinada con
metformina ó sulfonilurea ó
glitazona
Saxagliptina
(Bristol-Myers)
EECC Fase III
Disponible en
España
NO
(Finales 2008)
NO
SI
NO
(Durante 2008)
NO (3-4 AÑOS)

Análogos GLP-1: eficacia
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):
a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)
b) reducción glucemia ayunas similar
c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide
PESO: pérdida de peso dosis dependiente
PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL

Análogos GLP-1: efectos adversos
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo
también una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)
vómitos ( 17%)
- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)
- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos
PANCREATITIS AGUDA

DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clínica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida

• Exenatide (Byetta©, Lilly)
– Se une a los receptores del GLP-1
– Semivida: 2,5 horas
– Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al
mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día
– Administración subcutánea
– Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%
– Induce pérdida de peso
– Efectos secundarios:
• Nausea
• Pancreatitis
• Desarrollo de anticuerpos
– Contraindicado en IR severa
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos
Fuente: Informe EMEA, 2006

• Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Inhibidores DPP-IV: eficacia
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reducción HbA1c  0,8 %
b) reducción glucemia ayunas  18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina
PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reducción TG

HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vómitos o diarrea
Inhibidores DPP-IV: efectos adversos
En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina

• Sitagliptina (Januvia©, MSD)
– Dosis: 100 mg /día
– Via oral
– Terapia combinada
– Efecto neutro sobre el peso
– Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%
– Efectos secundarios
• Nausea, dolor abdominal, diarrea
• Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)
– Contraindicado en IR severa
HASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑA
Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos
Fuente: Goldstein et al, 2007
s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)

 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
Añadir
incretina

 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
 Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.
 Poca experiencia en la practica clínica.
 Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

DEFINICIÓN OMS:
“ Enfermedad caracterizada por una pérdida progresiva de fibras
nerviosas periféricas”
Polineuropatía diabética: fisiopatología
PREVALENCIA
 50% pacientes diabéticos la padecen dentro de los primeros 10 años de
evolución de la enfermedad
 11% pacientes con neuropatía diabética sufren dolor neuropático
periférico diabético

DM tipo 1  más frecuente a partir del 5º año de evolución de enfermedad.
DM tipo 2  puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco
tiempo de debut de DM)
Presentación más frecuente:
polineuropatía simétrica distal

Categorías de la neuropatía periférica diabética
Categoría Características
Sensorial
- Pérdida de sensibilidad (incapacidad para notar presión, cambios de Tª…)
- Sensación de hormigueo, quemazón
- Aumento umbral dolor (dolor punzante…)
Motora - Pérdida de fuerza
- Dificultad control/coordinación de movimientos
Autonómica
- Alteración frecuencia cardiaca
- Diarreas / estreñimiento, nauseas o vómitos
- Incontinencia urinaria
- Alteración libido
- Mareo

MECANISMO
- Múltiples. Pero el más importante: Hiperglucemia
Apoptosis neuronal
Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo
Degeneración axones y pérdida mielina
Dolor neuropático
Daño neuronal
Glucosa

 Hipertensión
 Tabaco
 Alcohol
FACTORES DE RIESGO
ENFOQUES DEL TRATAMIENTO
a) Buen control glucemia (HbA1c < 7%)
b) Cuidado de pies
c) Uso de fármacos analgésicos
 Años evolución enfermedad
 Edad
 Hiperlipidemia

- Se utilizan muchos fármacos PERO pocos han demostrado buena
eficacia en ensayos clínicos de calidad.
- Conseguir una supresión del dolor del 100% es irreal  las
variables primarias de los estudios evalúan conseguir reducir el
dolor 30-50%.
- NNT (Número Necesario a Tratar): número de pacientes que debo
tratar para que al menos 1 consiga una reducción del dolor de un
50%
Polineuropatía diabética: tratamiento farmacológico

Requisitos EMEA aprobación fármacos para tratamiento
del dolor neuropático
1. Evaluación del dolor: escalas validadas
2. Definición respondedor : “ reducción del dolor 30-50%”
3. Duración mínima de los estudios: 12 semanas
4. Definición clara del tipo de dolor evaluado:
“los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor únicamente
podrán conseguir la indicación para el tratamiento de ese dolor”.
Escalas de 0-10
VAS (Visual Analogue Scale)

Opciones farmacoterapéuticas
• Oxicodona
• Tramadol
• Codeina
OPIODES
ANTIDEPRESIVOS
• Tricíclicos
• ISRS
• IRNS
• Gabapentina
• Pregabalina
• Carbamazepina
ANTIEPILÉPTICOS
• Lamotrigina
• Valproico
• Oxcarbazepina
• Topiramato
• Capsaicina
• Lidocaina
• Nitroglicerina
AGENTES TÓPICOS
Líneas
investigación
…

Antidepresivos
- Numerosos EECC frente placebo específicos para esta indicación.
Aminas terciarias Aminas secundarias
1. TRICICLICOS
Menos efectos
secundarios
anticolinérgicos
amitriptilina
clomipramina
imipramina
despipramina
nortriptilina
- Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5
Amitriptilina  clomipramina  imipramina > desipramina
La más estudiada y utilizada (NNT= 1.3)
Deprelio® tiene indicación aprobada en ficha técnica (“dolor crónico
neuropático”). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol ®

1. TRICICLICOS
Efectos de la amitriptilina vs placebo
Semanas
Max et al. Neurology 1987; 37:589-96
Antidepresivos

2. ISRS
Diferencias estadísticamente
significativas pero estudios realizados
con muy pocos pacientes
- Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas
- Paroxetina vs placebo
- Citalopram vs placebo
¡¡¡ POCO BENEFICIO !!!
Eficacia (NNT)= 6.7
Antidepresivos

DULOXETINA
 1er fármaco aprobado por FDA con indicación de dolor por
polineuropatia diabética.
 3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes)
a) eficacia significativa para dosis  60 mg /día
b) 60 mg /12 h  60 mg /24h
b) duración: 12 semanas  eficacia a largo plazo ???
c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (20%), estreñimiento ( 14%)
d) parece ser segura en > 65 años y en pacientes con HTA, DLP
3. IRSN
Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109–18.
Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral
neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:348–56.
Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American
Academy of Neurology, April 24, 2004–May 1, 2004, San Francisco,CA.
Antidepresivos

DULOXETINA
 Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricíclicos)
 Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento:
duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina
3. IRSN
Antidepresivos

VENLAFAXINA
 1 EECC vs placebo ( 244 pacientes)
a) eficacia significativa para dosis  150 mg /día (dosis de 75 mg
no mostró diferencias con placebo)
b) duración: 6 semanas  eficacia a largo plazo ???
c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%);
impotencia (5%), aumento TA ( )
 1 EECC vs imipramina:
a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropatía diabética)
b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas
3. IRSN
Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-
controlled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248.
Antidepresivos

Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras
EMEA FDA
Duloxetina (Cymbalta®) Dolor neuropático
periférico diabético
Neuropatía diabética
Venlafaxina
(Dobupal ®, Vandral ®)
NO NO
3. IRSN
Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2
- EECC 6 semanas de duración
- Alteraciones ECG
- Aumento TA
Antidepresivos

Grupo Beneficio Comentarios
Tricíclicos
- Gran experiencia de uso con amitriptilina
- Contraindicados en ancianos y pacientes con
enfermedad CV (prolongación QT)
ISRS
Poco beneficio
IRNS
- Sólo duloxetina tiene indicación aprobada:
- Sólo 1 estudio comparativo  placebo (venlafaxina
vs imipramina, n=15 pacientes!)
- No estudios a largo plazo
- Efectos adversos considerables, dosis dependiente
Antidepresivos en dolor neuropático diabético

Antiepilépticos estudiados en dolor neuropático
Carbamazepina
-Neuropatía diabética
-Neuralgia postherpética
-Neuralgia del trigémino
Clonazepam
- Miembro fantasma
Fenitoina
-Neuralgia trigémino
Valproico
- Neuralgia trigémino
Primera generación
Gabapentina
-Dolor lumbar
-Miembro fantasma
Lamotrigina
-Neuralgia trigémino
Tiagabina
-Dolor neuropático
Topiramato
- Neuropatía diabética
Pregabalina
Zonisamida
-Dolor neuropático
Segunda generación

Indicaciones aprobadas
EMEA FDA
Gabapentina - Dolor neuropático - Neuralgia postherpética
Pregabalina - Dolor neuropático
periférico y central
- Neuropatía diabética
periférica
- Neuralgia postherpética
- Estructuralmente relacionadas
- Mismo mecanismo de acción
Antiepilépticos

GABAPENTINA
 1 EECC vs placebo (n= 165)
- NNT= 3.7
- 8 semanas de duración
- dosis media 3600 mg/día
 1 EECC vs amitriptilina (n=25)
- eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia 
gabapentina 1600 mg/dia)
- 12 semanas de duración
Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with
diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836.
Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of
gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937.
Antiepilépticos

PREGABALINA
 Primero recibió aprobación EMEA.
a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron
diferencias con placebo)
 Inicio acción: rápido ( 1- 3 días)
Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.
Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain
2005;6:253–60.
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain
2004;110:628–38.
Antiepilépticos

PREGABALINA Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic
peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain
2004;110:628–38.
Antiepilépticos

PREGABALINA
 Primero recibió aprobación EMEA.
a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron
diferencias con placebo)
c) duración: 5- 8 semanas  eficacia a largo plazo ???
d) efectos 2arios: mareos (30%); somnolencia (25%); edema periférico (10%)
 no parece estar asociado con un empeoramiento de la función renal o
cardiovascular
Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.
Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain
2005;6:253–60.
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain
2004;110:628–38.
Antiepilépticos

VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA
- No interacciones farmacológicas
- Administración c / 8h ó c / 12h
PERO
- No estudios pregabalina vs gabapentina
- No estudios pregabalina vs tratamiento standard
- Evidencia insuficiente ?????????
- En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar
respuesta a pregabalina
Antiepilépticos

CARBAMAZEPINA
- EECC vs placebo muestran eficacia pero:
a) importantes interacciones (inductor enzimático)
b) efectos secundarios (hiponatremia)
c) uso prolongado relacionado con osteoporosis y supresión de
la médula ósea
OXCARBAZEPINA
- EECC vs placebo con resultados contradictorios
SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS
No diferencias
Diferencias
estadísticamente
significativas
(NNT= 6.0) pero a
dosis altas
(1800 mg/día)
Ninguno tiene la indicación aprobada
para Neuropatía Diabética
(ni EMEA, ni FDA)
Antiepilépticos

LAMOTRIGINA
- Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias
significativas.
- Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de
inicio de tratamiento
Estudios frente a placebo
3 EECC NO hallan
diferencias significativas
1 EECC sí encuentra diferencias
estadísticamente significativas
(NNT= 6.25)
TOPIRAMATO
Antiepilépticos
ZONISAMIDA Estudios no muestran beneficio significativo
VALPROICO Resultados no concluyentes  hacen falta más
estudios.

Grupo Beneficio Comentarios
Gabapentina
- Mayor experiencia de uso
- De elección en IH
Pregabalina
- Único con indicación aprobada
- Solo EECC vs placebo
Carbamazepina
- Eficaz pero importantes efectos secundarios
- Interacciones farmacológicas
Oxcarbazepina
- Resultados contradictorios
Topiramato
- Resultados contradictorios
Lamotrigina
- Eficacia modesta
- Riesgo rash
Valproico
- Resultados no concluyentes
Zonisamida
- Falta eficacia
Antiepilépticos en dolor neuropático diabético

Opiodes
Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol
OXICODONA
 2 EECC vs placebo:
- Duración 4 y 6 semanas
- Dosis efectiva > 20 mg / día
TRAMADOL
 1 EECC vs placebo:
- Duración 6 semanas
- Dosis media 200 mg / día
 Hay otros estudios pero NO son específicos para dolor neuropático
diabético
 Riesgo convulsiones !

 Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas, vómitos
 Riesgo de abuso/dependencia
 Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis  aumento efectos
secundarios)
CODEINA
 No EECC específicos para polineuropatía diabética
 No evidencias para uso prolongado
Opiodes

Fármaco Beneficio Comentarios
Codeina
- NO EECC específicos para dolor neuropático
diabético
Oxicodona
- Buena evidencia pero sólo disponemos de estudios
de uso a corto plazo
- Oxicodona retard se administra c/ 12h
- Tramadol se administra c/ 6-8h
Tramadol
Opiodes en dolor neuropático diabético

Otras opciones...
MEXILETINA
 4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadísticamente
significativas
 Actualmente no disponible en España
AINES
 Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y daño renal (la
población diana son diabéticos !!!)
LEVODOPA
 Evidencia insuficiente

CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA)
Estudios específicos dolor neuropático diabético
 1 EECC vs placebo (n=277)
- Eficaz
- Dosis: 1 aplicación / 6h
- Duración estudio: 8 semanas
- Los pacientes tomaban otros fármacos para el dolor (via oral)
 1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina????
- Eficacia similar en ambos grupos
- Grupo capsaicina: menos efectros adversos
- Duración estudio: 8 semanas
Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther.
1995 Mar-Apr;12(2):111-20.
Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle-
controlled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229.
Otras opciones...

LIDOCAINA 5 % (PARCHE)
 1 EECC abierto en dolor neuropático diabético (n=56)
- muestra eficacia pero...
- duración: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas)
- se permite uso concomitante de fármacos analgésicos
- aplicación de hasta 4 parches (18 horas “on” / 6 horas “off”)
No tiene indicación aprobada para dolor neuropático diabético
Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic
Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61:914-918
 1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica
 1 EECC abierto en pacientes con “dolor neuropático”
Otras opciones...

Dolor neuropático diabético:
posicionamiento de los fármacos

2a LINEA
 VENLAFAXINA
 CARBAMAZEPINA
 LAMOTRIGINA
 TRAMADOL
1ERA LINEA
 ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
 DULOXETINA
 GABAPENTINA / PREGABALINA
 OXICODONA
Mayo Clinic, 2006
Posicionamiento de los fármacos
European National Neurological Societies (EFNS), 2006
2a LINEA
 VENLAFAXINA
 DULOXETINA
1ERA LINEA
 ANTIDEP. TRICICLICOS
 GABAPENTINA / PREGABALINA
3a LINEA
 OPIODES
 LAMOTRIGINA

Añadir otro farmaco
(de 1era o 2a linea)
Riesgo de polifarmacia
(interacciones, efectos
secundarios aditivos...)
FARMACO DE 1ERA LINEA
Falta de respuesta o intolerancia
Mantener
Buena respuesta
Cambiar a
un fármaco
de 2a linea
Revalorar respuesta a las 3 semanas
(goal: reducción del dolor de al menos 50%)
Cambiar a otro
fármaco de 1era
linea (elegir uno
con distinto
mecanismo de
acción)
Dolor neuropático diabético: algoritmo de tratamiento
farmacológico

Coma Cetoacidosis
hiperosmolar diabética
Conceptos

COMA
HIPEROSMOLAR
CETOACIDOSIS
DIABÉTICA
(CAD)
DM TIPO 1 DM TIPO 2
HIPER -
GLUCEMIA
ACIDOSIS
CETOSIS
CAD
Conceptos

Mejorar hidratación y perfusión tisular
Detener la cetogénesis
Descender la glucemia
Corregir los trastornos electrolíticos
Actuar sobre factores desencadenantes
FLUIDOS
INSULINA
INSULINA
POTASIO
BICARBONATO ???
ANTIBIOTICOS
OTRAS MEDIDAS
Objetivos del tratamiento

Insulina Potasio Bicarbonato
Bolus inicial
0.1 UI/kg
Determinación
horaria de glucemia
Si no disminuye  50
mg/dL en la primera
hora doblar dosis
insulina
Tras resolución
CAD, control
glucemia/ 4h e
iniciar insulina SC
 K+ <3.3 mEq/L
no dar insulina y
administrar 20-40
mEq K+/L de suero
hasta potasemia >
3.3 mEq/L
 K+ > 5 mEq/L
no dar potasio
(revalorar cada 2 h)
 K+ 3.3- 5 mEq/L
administrar 10-20
mEq K+ /L de suero
Revalorar cada 4 h
Tras 1h de hidratación
pH < 7.0 pH  7.0
NaHCO3
-
44.6 mmol
en 200 ml
agua
NO
NaHCO3
-
Repetir
admin.
NaHCO3
-
cada 2h
hasta
pH > 7.0
Infusión IV
0.1 UI /kg /h
Fluidoterapia
Valoración estado hidratación
Hipotensión
moderada
NaCl 0.9%
1 L / h
NaCl 0.45%
(4-14 mL/kg/h)
Shock
hipovolémico
Shock
cardiogénico
Valoración Na corregido
Na+
elevado
Na+
normal
Na+
bajo
Monitorización
hemodinámica
NaCl 0.9%
(4-14 mL/kg/h)
Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a
Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150-
250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h
hasta resolución cetoacidosis u osmolaridad
sérica <320 mmol/kg y mentalmente alerta
Algoritmo tratamiento

Cetoacidosis diabética: a propósito de un caso
Efectos contraproducentes :
a) Agrava hipokalemia
b) Empeora acidosis (mecanismo (?):
aumento cetogénesis hepática
a) Causa acidosis SNC
Conclusión:
“... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el
tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1”
BICARBONATO
Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin
Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320.
Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 164: 1763–1767.

Hiperglucemia secundaria a un
tratamiento farmacológico

 Diuréticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida,
clortalidona) > diuréticos del asa (torasemia, furosemida).
Se debe a la depleción de K+ que conllevan.
 Glucocorticoides
 Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir,
Nelfinavir, Abacavir
 Megestrol
 Ciclosporina
 Tacrolimus
 Micofenolato de mofetilo
 Antipsicoticos
Hiperglucemia secundaria a fármacos

Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM

FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who are
started on atypical antipsychotics be monitored regularly for
worsening of glucose control
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and
diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina),
Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and
Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

Efectos adversos: Diabetes mellitus
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001,
286(16):1945-8.
t = 0 1 año
Glucemia basal
Glucemia cada 3-4 meses
Pacientes alto riesgo: control cada
6 meses.
Pacientes con glucemia normal el
1er año: control cada 12 meses.

CASO PUBLICADO
OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

Varón afro-americano de 42 años procedente del Hospital Psiquiátrico
(ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresión,
marcha inestable.
Antecedentes personales Tratamiento ambulatorio
- Obesidad
- Hiperlipidemia
- Reflujo gastroesofágico
- HTA
- Esquizofrenia
- Atorvastatina 20 mg 0-0-1
- Omeprazol 20 mg /24h
- Enalapril 20 mg 1-0-0
- Furosemida 40 mg 1-0-0
- Olanzapina 40 mg 0-0-1
- Ácido valproico (Depakine crono)
1500 mg noche
MOTIVO VISITA
Caso clínico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS.
JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

General: paciente desorientado, letárgico.
BMTest: el lector indica “valor demasiado alto”
EXPLORACION FISICA
ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: Cetoacidosis diabética
ECG:
Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y
ondas T con pico
Caso clínico 2

El informe del hospital Psiquiátrico revela que a raíz del ingreso en
dicha institución (hace 40 días) el tratamiento farmacológico de la
patología esquizofrénica fue modificado como sigue:
Fármaco Tratamiento anterior
(hace 40 días)
Tratamiento
actual
Olanzapina
Risperidona
Ácido valproico
20 mg 0-0-1
3 mg 0-0-1
2000 mg /24 h
40 mg 0-0-1
----
1500 mg /24h
Hª FARMACOTERAPEUTICA
Caso clínico 2

Analítica:
Glucemia:1386 mg/dL
K+: 6.5 mEq/L
Na+: 131 mEq/L
Creatinina sérica: 3.3 mg/dL
BUN: 53 mg/dL
CO2: 14 mEq/L
Valproico: 52.2 µg/mL (niveles terapéuticos: 50-100 µg/mL)
El histórico de laboratorio
(últimos 2 años) muestra
valores de glucemia no
superiores a 100 mg/dL.
Orina:
Glucosa : 1000 mg/dL
Cetonas: 2++
Proteinuria: 1+
Caso clínico 2

Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58
Psychosomatics 44:3, May-June 2003
Diabet. Med. 22, 1440–1443 (2005)
Diagnóstico
Cetoacidosis diabética secundaria a tratamiento con antipsicótico
Caso clínico 2

Algunas teorías…
1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos fármacos.
2.Alteración transporte periférico de glucosa  resistencia periférica a
la insulina
3.Actuación sobre los receptores serotoninérgicos de la célula β
pancreática  alteración funcionalidad célula β
Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP
2003; 16 (3): 251-254.
DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Caso clínico 2

Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and
obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.
Hasta 10 kg en 1 año !
 2 kg el primer año
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y AUMENTO DE PESO
Caso clínico 2

Fuente: Micromedex 2007; Fichas Técnicas
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Fármaco
Nombre
Comercial
Incidencia alteraciones glucemia
(DM, CAD, hiperglucemia)
Clozapina Leponex® Descritos casos de DM y CAD
Olanzapina Zyprexa® Descritos casos de DM y CAD
Aripiprazol Abilify® Descritos casos de DM y CAD
Quetiapina Seroquel® Raro (<1/10.000).
Risperidona Risperdal® Raro (<1/10.000). Descritos casos de
hiperglicemia
Ziprasidona Zeldox® Muy raro
Caso clínico 2

Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22,
1440–1443
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Caso clínico 2

FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who
are started on atypical antipsychotics be monitored
regularly for worsening of glucose control
Epidemiologic studies suggest that the risk of
hyperglycemia and diabetes is increased in patients
taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and
Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t
marketed at the time the study was conducted.

Consenso de la American Diabetes Association y American
Psychiatrist Association en relación al tratamiento con fármacos
antipsicóticos y los trastornos metabólicos recomienda:
“Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia,
obtener valores basales de glucemia y perfil lipídico antes del inicio
del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla
alteraciones metabólicas con un antipsicótico, seleccionar otro
fármaco con el que este descrito una menor incidencia
DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Caso clínico 2

Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.
t = 0
Glucemia basal
Pacientes alto riesgo: control
cada 6 meses.
Pacientes con glucemia
normal el 1er año: control cada
12 meses.
1 año
Glucemia cada 3-4 meses
Caso clínico 2

Olanzapina Zyprexa® 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg.
Velotabs: 5 y 10 mg.
Viales 10 mg/2 ml
Quetiapina Seroquel® 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg
Ziprasidona Zeldox® Cáps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg;
Viales 20mg
Clozapina Leponex® Comp 25 mg y 100 mg. ECM
Risperidona Risperdal® 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml.
Flash 0,5mg; 1mg; 2mg;
Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg.
Aripiprazol Abilify® Comp 5 mg; 10 mg y 15 mg
Viales 9,7 mg/1,3 mL
ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS
Caso clínico 2

Ingreso planta de endocrino
Día 2: se reinicia tratamiento con valproico
Día 3: insulina pasa a vía SC
Día 4: normalización Cr sérica
Día 5: traslado Hospital Psiquiátrico  inicio Ziprasidona 160 mg/día
Día 30: retirada insulina SC
Histórico
2 meses post-
episodio
Ingreso
Control 2 meses post episodio:
- HbA1c: 3,6%
- Glucemia en ayunas: 99 mg/dL
Caso clínico 2

Planes docentes centrales
Gracias por vuestra atención

gap_TALLER_TRACTAMENT_DIABETES.ppt

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

Similar a gap_TALLER_TRACTAMENT_DIABETES.ppt

Similar a gap_TALLER_TRACTAMENT_DIABETES.ppt (20)

Más de Fabricio Arteaga Mendieta

Más de Fabricio Arteaga Mendieta (20)

Último

Último (20)

gap_TALLER_TRACTAMENT_DIABETES.ppt