Infección por VIH y Sida

Infección por VIH y Sida: ¿donde
estamos y hacia donde vamos?
Sergio Lupo. Facultad de Ciencias Médicas. UNR.

Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y
hacia donde vamos?
 Epidemiología
 Historia natural de la enfermedad
 Objetivos del TAR y nuevas drogas
 Cuando comenzar el TAR
 Con que drogas comenzar
 Falla al TAR
 Futuro del TAR
 Nuevas estrategias de prevención
 ¿Es posible erradicar al VIH?

Infección por VIH: Epidemiología 2009

En el último año se registraron 2,7 millones de
nuevos casos de infección por el VIH y 2
millones de fallecimientos relacionados con el
sida.
Se contagian con el VIH 7.500 personas por
día.

África subsahariana continúa siendo la
región más afectada por el VIH con el 67% de
todas las personas que viven con el VIH y el
72% de los fallecimientos a causa del sida.
Indonesia y Rusia registran el aumento más
importante del número de infectados a nivel
mundial.

 Las mujeres constituyen la mitad de los
infectados con tendencia a seguir aumentando.
En casi todas las regiones, fuera del África
subsahariana, el VIH afecta en forma
desproporcionada a usuarios de drogas
inyectables, a hombres que tienen relaciones
sexuales con hombres y profesionales del
sexo.

A medida que aumentó el acceso al
tratamiento en los últimos diez años, disminuyó
el número anual de fallecimientos por sida.
 Las proyecciones para el año 2020 indican
que el Sida se convertirá en la tercera causa de
muerte a nivel mundial.

Número de personas infectadas con VIH en el mundo
1990–2007
Las barras indican el intervalo de la estimación
Año
1990 1995 1998
Millones
1993 1996 20042000 2002 2006
0
10
20
30
40
1991 19991992 1994 1997 20052001 2003 2007
Número
de
personas
viviendo
con VIH

Personas estimadas viviendo con VIH/SIDA en
Argentina
134.000
70.000
Conocen su
condición
serológica
36.430
Bajo tratamiento
TAR
Fuente: PNS MSN

Infección por HIV (historia natural)
Meses - Años3-6 Sem. Años (5-10)
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomática
SIDA

Infección por HIV (historia natural)
Meses - Años3-6 Sem. Años (5-10)
Inf.
Aguda
¿Etapa
Asintomática?
SIDA

SMART Study Design
Drug Conservation
(DC) Strategy
[Defer use of ART until CD4+
< 250; then episodic ART
based on CD4+ cell count to
increase counts to > 350]
Virologic Suppression
(VS) Strategy
[Continuous use of ART to
maintain viral load as low as
possible]
CD4+ cell count >350 cells/mm3
N= 5,472
n = 2,752 n = 2,720
Findings as of 11 Jan 06
172 primary endpoints (Opportunistic disease/death)
16 months average follow-up
1.7% lost to follow-up
ART Experienced: 95.4%
CD4: 597 cells/mm3
HIV RNA <400 copies/mL:72%

0.1 1 10
Main SMART Findings: Jan 2006
No. of Patients
with EventsEndpoints
Opportunistic
disease or death 172 3.4 1.4
(primary endpoint)
Favors VS ►
►
Favors DC
Hazard Ratio
(DC/VS) (95% CI)Rate*
DC VS
2.5
1.7
Death from any cause 85 1.5 0.8
1.8
* Per 100 person-years
CVD, renal, or hepatic 104 1.8 1.1
disease

Riesgo de cáncer durante la interrupción de tratamiento
en el estudio SMART
70 pacientes desarrollaron neoplasias:
- 13 definidoras de Sida
- 58 no definidoras de Sida
 Las neoplasias definidoras de Sida fueron mas frecuentes en la
rama con de interrupción de tratamiento(3.0 vs 0.5 por 1000
personas-año).
 No hubo diferencia en la frecuencia de las neoplasias no
definidoras de Sida, siendo las más comunes el cáncer de piel, de
pulmón, próstata y linfoma de Hodgkin
Los niveles de CD4 y de CV fueron predictores de riesgo a sufrir
neoplasias
MJ Silverberg and others. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy
in the SMART study. AIDS 21(14): 1957-1963. September 2007

Hazard Ratios (DC/VS) for OD/Death
Pre and Post Study Modification
0.1 1 10
HR (DC/VS), unadjusted
Pre-modification
Adjusted for latest CD4+ count
Pre-modification
Adjusted for latest HIV RNA level
Pre-modification
Adjusted for both
Pre-modification
Post-modification
Post-modification
Post-modification
Post-modification
2 40.5
◄ Favors DC Favors VS 
1.4
1.0
1.0
0.9

 Renales
 CV
 Hepáticos
 Neoplasias no relacionadas
EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA

1.397 pacientes que comienzan TAR seguidos durante cinco
años.
Hubo doscientos veintiséis eventos definidores de SIDA y 166
eventos no definidores de SIDA (hepáticos y renales severos, CV y
neoplasias no definidoras)
32 cánceres no definidores de SIDA.
Se encontró que el riesgo de enfermedades no definidoras de
SIDA descendió en torno al 16% por cada aumento de 100 células
en el recuento de CD4 (CR 0,84; p<0,01), mientras que el riesgo de
eventos definidores de SIDA disminuyó en un 43% por cada
aumento de 100 células en el recuento de células CD4 (CR 0,57;
p<0,01).
Estudio FIRST : TAR, CD4 y eventos definidores y no
definidores de Sida
Baker J et al. HIV-related immune suppression after ART predicts risk of non-opportunistic
diseases: results from the FIRST study. Fourteenth CROI, abstract 37, 2007.

Cancer incidence among people with AIDS in the United States (1984–2002). Incidence is shown as a function of
calendar year of AIDS onset for Kaposi sarcoma (KS), non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), cervical cancer, and non-AIDS-defining
cancers. Incidence estimates for each cancer are stacked on top of each other to depict the proportion of total cancer incidence
contributed by each cancer type. Data pertain to the 2-year period following AIDS onset. Data are from the HIV/AIDS Cancer
Match Study. Reproduced with permission from [1].

 ESTUDIO OBSERVACIONAL DESCRIPTIVO
 REVISIÓN DE 203 HISTORIAS CLÍNICAS
 CRITERIOS DE INCLUSIÓN: INFECCIÓN POR VIH (+)
Y SEGUIMIENTO CLÍNICO DE AL MENOS UN AÑO
Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

84%
16%
SI NO

0%
25%
3%
55%
17%
EVENTOS NO DEFINIDORES CARDIOVASCULARES
RENALES CIRROSIS
NEOPLASIAS REUMATOLÓGICOS

Distribución de los ESNDS según el recuento de CD4
ESNDS
RECUENTO DE CD4 (+) MÍNIMO
< 200 200- 500 > 500
SI 23 72% 7 22% 2 6%
NO 87 51% 77 45% 7 4%

Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del
Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 Mejorar la calidad de vida

SIDA
3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años
Carga Viral CD4
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomática
TAR

Carga Viral CD4
TAR
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomática
SIDA

Inf.
Aguda
Etapa
Asintomática
SIDA
Carga Viral CD4
TAR

3-6 Sem Años
Inf.
Aguda
Etapa
Asintomática
Carga Viral CD4
TAR

EuroSIDA, November 2000.
Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000
0
5
10
15
20
25
30
35
9/94-
3/95
3/95-
9/95
9/95-
3/96
3/96-
9/96
9/96-
3/97
3/97-
9/97
9/97-
3/98
3/98-
9/98
9/98-
3/99
3/99-
9/99
>9/99
Incidence(per100PYFU)
0
20
40
60
80
100
muerte
Sida
% en TAAE

Survival of Patients with CD4 Counts ≥500 cells/mm3 for >5
Years is Similar to the General Population
Lewden C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:72–77
Standardized mortality ratio = mortality in HIV-infected patients /
mortality in general population
APROCO and AQUITAINE cohorts
0
1
2
3
4
0 1 2 3 4 5 6 7
Standardised
mortalityratio
Years with CD4+ count >500 cells/mm3

Ciclo de vida del VIH
I de fusión
I R5
INTR
INNTR I Integrasa
I de P

DROGAS ANTIRRETROVIRALES
Año 2009
INTR INNTR IP IF II IR5
AZT
ddI
ddC
3TC
d4T
ABV
ETC
INTR
TFV
NEVIRAPINA
DELAVIRDINA
EFAVIRENZ
ETRAVIRINA
SAQUINAVIR
RITONAVIR
INDINAVIR
NELFINAVIR
AMPRENAVIR
LOPINAVIR
ATAZANAVIR
FOSAMPRENAVIR
TIPRANAVIR
DARUNAVIR
T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC

Potenciación de IP con Ritonavir

• El estudio de Cohorte HOMER de 1634 pacientes (1996-2003) con 2 CV <500
c/ml seguidos hasta el fracaso virológico (CV >1000 c/ml; seguimiento medio 29
meses)
– ART: IP 46%, INNTI 39%, IP reforzado 15%
– Cumplimiento calculado y estratificado >95% ó <95% en base a las recetas
de farmacia llenadas
• 606 pts (37%) presentaron rebote de la viremia
• Cumplimiento <95% asociado con una incidencia de recaídas muy alta en
pacientes tratados con los IP e INNTI, pero no con los IP reforzados.
• Conclusión: Con < 95% de cumplimiento los IP no reforzados y los INNTI
están asociados con viremia. Esto no ocurre con los IP reforzados.
Los IP reforzados toleran más el cumplimiento subóptimo
en la que los INNTR o IP no reforzados
Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Boosted PI
NNRTI
PI
Cocientes de riesgo

DROGAS ANTIRRETROVIRALES
Año 2009
INTR INNTR IP IF II IR5
AZT
ddI
ddC
3TC
d4T
ABV
ETC
INTR
TFV
NEVIRAPINA
DELAVIRDINA
EFAVIRENZ
ETRAVIRINA
SAQUINAVIR/r
RITONAVIR
INDINAVIR/r
NELFINAVIR
AMPRENAVIR
LOPINAVIR/r
ATAZANAVIR/r
FOSAMP/r
TIPRANAVIR/r
DARUNAVIR/r
T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC

Características de los INTR
Nombre AZT ddI D4T 3TC ETB Abacavir Tenofovir
Presentación Caps.
Solución
Ampollas
Caps. Caps. Comp. Comp. Tabletas Tabletas
Intervalo dosis 12 hs 24 hs 12 hs 12/24 hs. 24 hs 12/24 hs. 24 hs
Dosis diaria 600 mg 400 mg 60/80 mg 300 mg 200 mg 600 mg 300 mg
Relación con
alimentos
c/s
alimentos
ayuna c/s
alimentos
c/s
alimentos
c/s
alimentos
c/s
alimentos
c/s
alimentos
Efectos
adversos
Anemia
Mialgias
Digestivos
Neuropatía
Digestivos
Lipoatrofia
Neuropatía
Lipoatrofia
Mínimos Mínimos Hipersen
si
Renales
Osteopor.

Efectos indeseables de los INTR
Depresión medular
Miopatía
Polineuritis
Pancreatitis
Nefropatía
Lipodistrofia
Hiperlactacidemia
Acidosis láctica
Esteatosis hepática
Disfunción
Mitocondrial

El uso de abacavir y ddI se ha vinculado a
un mayor riesgo de ataque al corazón
• El estudio DAD incluye más de 30.000 pacientes
seguidos durante siete anos para comprobar la relación
entre el tratamiento antirretroviral y el riesgo a sufrir
infarto de miocardio.
• Se comunicó el tratamiento con abacavir aumentó el
riesgo de infarto de miocardio en un 94%, mientras que
asociado a ddI en un 53%.
Sabin C, Worm S, Weber R, et al. do Thymidine Analogues, Abacavir, Didanosine and Lamivudine
Contribute to the Risk of Myocardial Infarction? The D:A:D Study. 15th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 957c.

Características de los INNTR
Nombre Nevirapina Efavirenz Etravirina
Presentación Tabletas Cáspsulas Tabletas
Intervalo de dosis 12 horas 24 hs 12 hs
Dosis diaria 400 mg 600 mg 400 mg
Relación con los
alimentos
c/sin alimentos c/sin alimentos Con alimentos
Efectos adversos Rush
Hepatitis
Neuropsiquiátricos
Rush
Rush
GI

Características de los IP
Nombre RTV * SQV NFV IND LPV ATZ FAPV TPV DRV
Presentaci
ón
Caps. Caps. Tab. Caps Tab Caps Caps Caps Caps
Intervalo
de dosis
12/24
hs
12
horas
8/12 hs 12 hs 12 hs 24 Hs 12/24
hs
12 hs 12 hs
Dosis
diaria
(mg)
100/400 1000/
200
RTV
1250
c/12 hs
800/
200
RTV
800/
200
RTV
400 mg
300/100
RTV
1400/
200
RTV
1000/
400
RTV
1200/
200
RTV
Relación
con los
alimentos
con con con c/sin c/sin con c/sin con con
Efectos
adversos
De
acuerdo
A que
IP
potenci
GI
Lipodist
Metaból
Hepatot
GI
Lipodi
Metab
Hepat.
GI
Litiasis
renal
Ictericia
Lipodist.
Metaból
Hepatot
GI
Lipodis
Metabo
Hepat
GI
Ictericia
Lipodist
Metaból
Hepatot
GI
Lipodist
.Metabó
Hepatot
GI
Lipodist.
Metabó
Hepatot
GI
Lipod
Metabó
Hepatot

Manifestaciones físicas de la LD asociada al VIH
Repoducido con la autorización de 1New England Journal of Medicine (1998:339;1296). Copyright 1998,
Massachusetts Medical Society; 2International Journal of STD and AIDS (1198;9:596). Copyright 1998, Royal
Society of Medicine Press Ltd.
1 1
1
2

Raltegravir
El raltegravir (hidroxipirimidinona carboxamida) es un
fármaco sintético con potente actividad inhibidora contra
la reacción de transferencia de cadena 3 de la integrasa
al ADN que evita la inserción covalente o integración
del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped.
 In-vitro, el raltegravir es activo contra cepas
resistentes a múltiples fármacos, y cepas de VIH CCR5
y CXCR4 trópicas.
Su actividad in-vitro es aditiva o sinergística con otros
antirretrovirales disponibles.
Singh.S.B.,Drugs of the Future. 2005; 30: 277-99;
Miller M,.16th IAS Conference; 2006. Abstract THAA0302.

Raltegravir: metabolismo
Metabolización hepática por glucuronización a
nivel de la UGT 1A1
No es inductor ni inhibidor de las isoformas del
P450
Mínimas interacciones farmacocinéticas con
otros antirretrrovirales
Kassahun K, et al. Drug Metab Dispos. 2007

Raltegravir: interacciones
Ritonavir (induce todas las isoformas de UGT y
puede disminuir la concentración del raltegravir)
Interacción no significativa con dosis bajas de
ritonavir
Atazanavir/r (inhibe la 1A1 UGT y puede extender la
vida media del raltegravir)
Potencial beneficio en estudios fase II
Iwamoto M et al. ICAAC 2006 . Abstract A-373 ; Mistry GC et al Glasgow,
UK. 2006. Abstract P291

Raltegravir: efectos adversos
 Cefalea
 hiperpirexia
 náuseas y diarrea
 aumento de CPK
P004 (%) MRV EFV
Nausea 11 13
Headache 9 24
Dizziness 8 26
Diarrhea 7 11
Insomnia 7 11
Abn dreams6 18
Flatulence 6 -

Raltegravir: resistencia
La mayoría de los virus aislados de pacientes en los que ha
fracasado raltegravir mostraron resistencia a raltegravir como
consecuencia de la aparición de dos o más mutaciones.
La mayoría presentaba una mutación en el aminoácido de la
posición 155 (N155 cambio del virus a raltegravir y la adición de otras
mutaciones disminuye por H), en el aminoácido de la posición 148
(Q148 cambio por H, K o R) o en el aminoácido de la posición 143
(Y143 cambio por H, C o R) y una o más mutaciones adicionales de
la integrasa.
Los datos preliminares indican que existe la posibilidad de que se
produzca al menos cierto grado de resistencia cruzada entre
raltegravir y otros inhibidores de la integrasa.

Raltegravir
 Tabletas de 400 mg a administrar cada 12
horas
 No requiere ajuste de dosis
 No tiene interferencia con las comidas
 Mínimas interacciones medicamentosas
 Bien tolerado, sin efectos metabólicos
 Eficacia probada en pacientes fallados y
naïve
 Bajo umbral genético

Maraviroc
 Maraviroc (44,4-difluorociclohexilamida) es una
pequeña molécula selectiva, no competitiva y
reversible, antagonista del correceptor de citoquina
CCR5, que juega un rol fundamental en el proceso
de entrada del VIH-1 al huésped a través de la
interacción con la gp120 del virus.
 La unión de esta glicoproteína al CCR5 causa un
cambio en la estructura de la gp41 que permite la
fusión de la envoltura del VIH con la membrana de
la célula huésped. Cuando el maraviroc se une al
correceptor impide la entrada del virus a la célula
huésped.
Castagna A, et al. Drugs 2005; 65 (7): 879-904.

Maraviroc: metabolismo
 El maraviroc se metaboliza fundamentalmente por
el citocromo P450 (CYP) 3A4 y se elimina en su
mayor proporción por vía digestiva.
 La vida media promedio de eliminación de una
dosis única de 300 mg administrado a voluntarios
sano fue de 10.6 horas. En pacientes que
recibieron 300 mg. dos veces por día, la vida
media en el día 10 fue de 22.9 horas.
Walker DK, et al. Drug Metab Dispos 2005 Apr; 33 (4): 28. 587-95
Fatkenheuer G, et al. Nat Med 2005 Nov; 11 (11): 1170-2

Maraviroc: resistencia
1. Mori J, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 10. 2. Lalezari J, et al.
CROI 2007. Abstract 104bLB. 3. Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Virus sensible a MVC
gp120
unión a CCR5
Alta afinidad
Virus resistente a MVC
Alta afinidad
Gp120
mutada
reconoce y se
une a CCR5
Receptor libre
gp120
wt
Baja afinidad Alta afinidad
Inhibición d ela unión por
MVC
Sin inhibición por MV
MVC
unido a receptor
MVC res
gp120
• MVC: antagonista CCR5
– Unión a proteinas del huesped
– Inhibidor no competitivo
– Patrón de resistencia único
• Cambios de AA en el loop V3
de la gp120
• En distintos estudios se analizó
la presencia de mutaciones en
pacientes de MOTIVATE 1 y
2[1,2 y 3]

Maraviroc
Efectos adversos:
Dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea
Tos
Hepatotoxicicidad
Síntomas musculoesqueléticos
Rash
Hipotensión postural

Maraviroc: interacciones
 Distintos estudios muestran las potenciales
interacciones del maravinoc con otras drogas, tanto
en voluntarios sanos como en personas VIH
positivas.
 In vitro es un débil inhibidor de las CYP 1A2, 2B6,
2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4.
 La farmacocinética del maraviroc es alterada por
potentes inhibidores e inductores de la CYP3A4
Hyland R et al. [abstract no. 5.9]. 5th International Workshop on Clinical
Pharmacology and HIV Therapy; 2004; Rome

Maraviroc
Dosis
 150 mg BID cuando se asocia a un fuerte inhibidor
de CYP3A (I de P salvo tipranavir)
 300 mg BID cuado se asocia a drogas con
moderado efecto inhibidor de CYP3A (tipranavir)
 600 mg BID con inductores de CYP3A(efavirenz)

Maraviroc
 Tabletas de 150 y 300 mg a administrar cada 12
horas
 No tiene interferencia con las comidas
 Metabolización en Citocromo p 450(CYP 3A sustrato)
 Puede producir hepatotoxicidad, hipotensión
ortostática, hiperpirexia, dolor abdominal y
musculoesquelético

Etravirina
Es un nuevo INNTR, derivado de la diaril pirimidina
Tiene una potente actividad contra el VIH, actuando
contra la TR sin inhibir las AND polimerasas humana
α, β, and γ.
Presenta un patrón de resistencia diferente a la
nevirapina y el efavirenz

 Proportion of patients with VL < 50 copies/mL greater in
ETR arm and not associated with the number of BL IAS-
USA NNRTI mutations
 13 mutations found to be associated with decreased ETR
response: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I,
V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A, and
G190S
– Many of the ETR resistance mutations not reported on
current or past resistance tests
– K103N not associated with ETR resistance
DUET-1 and -2: Impact of BL NNRTI
Mutations
1. Katlama C, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.2.

Etravirina: efectos adversos
 Rash cutáneo (leve a severo)
 Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal,
 Cefalea

Etravirina
 Tabletas de 100 mg a administrar 200 mg cada 12
horas
 Debe administrarse con las comidas
 Metabolización en Citocromo P450 (inductor e
inhibidor)
 Puede producir rash cutáneo y náuseas

Desarrollo de efectos adversos y toxicidades
Mayor posibilidad de “cansancio por el
tratamiento”
Menor tiempo para la preparación del paciente
Prematuro uso de drogas potencialmente
superables
Desarrollo de resistencia por incompleta
supresión viral
Posibilidad de transmisión de resistencia
Potenciales riesgos de comenzar tratamiento temprano

Mantener indemne/evitar deterioro de la
inmunidad celular
Disminuir el riesgo de IO y de neoplasias
asociadas al VIH
Disminuir el riesgo de eventos serios no
oportunistas (CV, renales, hepáticas y
neoplásicas)
Disminuir el riesgo de transmisión del VIH
Potenciales beneficios de comenzar tratamiento temprano

CD4 on Therapy Predicts Risk of AIDS- and Non-AIDS–
Related Morbidity (DAD)
Liver-related: chronic viral hepatitis, liver failure (other);
malignancy-related: malignancy, non-AIDS;
heart-related: MI, other CVD, other heart disease
Weber R et al. 12th CROI 2005; Abstract 595
100
10
1
<50 50–99 100–199 200–349 350–499 >500
CD4+ cells/mm3
Relativerisk
HIV/AIDS
Cancer
Heart
Liver

Effect of Early versus Deferred Antiretroviral Therapy for HIV on Survival
Mari M. Kitahata, M.D., M.P.H., Stephen J. Gange, Ph.D Volume 360:1815-1826 April 30,2009 Number 18
(NA-ACCORD)

Effect of Early versus Deferred Antiretroviral Therapy for HIV on Survival
Mari M. Kitahata, M.D., M.P.H., Stephen J. Gange, Ph.D Volume 360:1815-1826 April 30,2009 Number 18

Estudios STACATTO y SMART
La replicación viral durante la suspensión de
tratamiento promueva alteraciones biológicas que
inducenn inflamación y disfunción endotelial:
• Aumento de Citoquinas (Interleuquina 6, CCL2,
CCL3)
• Disminución de adiponectina
• Aumento de dímero D

Indicaciones para Iniciar TAR (DHHS)
Categoría clínica y/o CD4 Recomendación
•Historia de evento definidor de
Sida
•CD4 <350 cel/mm³
•Embarazadas
•Nefropatía asociada al VIH
•Coinfección por HBV cuando el
tratamiento del B esté indicado
Iniciar TAR
* Guideline antiretroviral treatment; january 2008: DHHS

Indicaciones para Iniciar TAR (DHHS)
Categoría clínica y/o CD4 Recomendación
•CD4 >350 cels/m³,
asintomático sin las
condiciones antes
enunciadas
No se conoce el momento
óptimo para comenzar.
Considerar características del
paciente ( edad; disminución
de 120 CD4 por año; pareja
serodiscordante) y
comorbilidades
Guideline antiretroviral treatment; jannuary 2008: DHHS

Recomendaciones para el inicio de TAR (IAS)
• Pacientes sintomáticos (AIa)
• Pacientes asintomáticos con CD4 < 350/µL (AIIa/AIIb)
• Pacientes asintomáticos con CD4 > 350/μL en presencia
de otras comorbilidades (AIIa/AIIb)
Alta carga viral: > 100.000 copias/ml
Descenso acelerado de CD4 (> 100 cel/año)
Coinfección por HVC/HBV
Nefropatia asociada al HIV (HIVAN)
Presencia de factores de riesgo para enfermedades CV
Antiretroviral treatment of adult infection. IAS ; Jama: 2008;300 (5):555-570)

Coinfección hepatitis C y VIH
Evidencias a favor de una enfermedad hepática más agresiva
La infección por el VIH aumenta la
viremia del C entre dos y ocho veces
produciendo una disminución de la
recuperación en la hepatitis viral
aguda y acelera entre dos y cinco
veces la evolución a cirrosis

 Menor resolución espontánea de la infección aguda
 Diferente comportamiento de los portadores crónicos
1) Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV)
2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% en
monoinfectado)
3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis)
Coinfección VIH/ virus B

Resistencia primaria al VIH en pacientes vírgenes de TAR
Se analizaron 111 pacientes: el 71% fueron varones; la edad media de
38 años. El 99% adquirieron la infección por prácticas sexuales no
protegidas.
El 15.3% (17) presentaban mutaciones mayores:
Dos pacientes tenían mutaciones para INTR (41L y 210W). No se encontró
multiresistencia a los INTR.
Seis pacientes presentaron mutaciones para INNTR: K103N (4); 108I (1);
106A (1) y 10I, 63P, 77I en uno.
Nueve pacientes tuvieron mutaciones para los IP: 10V (7); 13 V(1); 36 I (1);
62 V (1); 71T (1), 71V(2) , 46L (1); 90 M (1).
Un paciente presentó resistencia a las tres familias de drogas:
INTR: M41L
INNTR: 101I, 103K/N , T215C
IP: 13V, 15V, 20V, 36I, 62V, 63P, 71V, 90M.
Parenti P; Marconi L; Palazzi J; Lupo Sergio; SAISIDA 2009

Eventos definidores de Sida y comienzo de TAR
¿Cuál es la conducta en las infecciones oportunistas?

54 patients with AIDS-related cryptococcal meningitis
to initiate ART within 72 hours of diagnosis or to delay
initiation until 10 weeks after fluconazole
monotherapy.
Patients were followed for 2 years and the primary
end-point was mortality.
The early treatment group was associated with early
mortality with a median survival time of 35 days (5
weeks) compared with 274 days (39 weeks) in the
delayed treatment group (p = 0.028).
Azure Makadzange, C Ndhlovu2, K Takarinda2; CROI 2009
Early vs Delayed ART in the Treatment of Cryptococcal Meningitis in Africa

Tratamiento inicial
* Evitar en embarazadas o con potencialidad de embarazo
¹ Emtricitabina puede ser usada en lugar de eTC o viceversa
² Para pacientes con HLA-B*5701negativo
³ Tenofovir + emtricitabine or lamivudine es preferido en HIV/HBV coinfección
•Efavirenz*
•Nevirapina (alternativa)
•Atazanavir/r
•Darunavir/r
•Fosamprenavir/r (BID)
•Lopinavir/ritonavir (BID)
Opción INNTR
Opción IP
Abacavir +
lamivudina²
Tenofovir +
emtricitabina³
+
Opción INTR

Ventajas y desventajas de los INNTR
Ventajas
 Larga vida media
 Menor toxicidad
metabólica que los IP
 Preserva IP para el
futuro
Desventajas
 Baja barrera genética
 Resistencia cruzada
Rash; hepatotoxicidad
 Potential interacciones
(CYP450)

Ventajas y desventajas de los IP
Ventajas
 Alta barrera genética
 Cuando hay falla
virológica, rara
resistencia a los IP
 Preserva a los INNTR
Desventajas
 Complicaciones
metabólicas
 Intolerancia digestiva
 Mayor posibilidad de
interacciones
medicamentosas

GS934: ZDV/3TC vs TDF/FTC más
EFV (96 Semanas)
Treatment-naive patients;
VL > 10,000 copies/mL;
No CD4+ cell count
restrictions
(N = 517*)
TDF 300 mg/day +
FTC 200 mg/day +
EFV 600 mg/day
(n = 255)
ZDV/3TC 300/150 mg twice daily +
EFV 600 mg/day
(n = 254)
Stratification by CD4+ cell count (< 200 vs ≥ 200 cells/mm3)
Week 144
*8 patients excluded from ITT analysis due to prior antiretroviral treatment or because never
received study medication.
Gallant J, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0064.
Current analysis
Week 96

GS934: HIV RNA < 400 and
< 50 copias/mL (semana 96)
Weeks Gallant J, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0064.
20
40
60
80
100
8 16 24 32 40 48 60 72 84 96
Responders(%)
0
BL
ZDV/3TC < 400: 62%
FTC/TDF < 400: 75%
P (< 400) = .004FTC/TDF < 50: 67%
ZDV/3TC < 50: 61%
P (< 50) = .19

GS934: Cambios en distribución de
la grasa y la función renal
• Mayores tasas de filtrado
glomerular in ZDV/3TC vs
TDF + FTC arm
– 108 vs 100
mL/min/1.73 m2 at
Week 96; P = .006
– Difference not clinically
significant
– No significant decline
over time within each
arm
Gallant J, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0064.
Cambios en la grasa de los
miembros por DEXA (S 48)*
n = 51 49
n = 49 44
Week
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
48 96
6.0†
7.4† ♦
■
5.5‡■
8.1‡♦
†P = .034
‡P < .001
11
TotalLimbFat(kg) *No baseline DEXA data available.

GS934: Tres años de seguimiento
1. p=0.037Arribas J, Pozniak A, Gallant J, et al. Three-year safety and efficacy of emtricitabine
(FTC)/tenofovir DF (TDF) and efavirenz (EFV) compared to fixed dose zidovudine/lamivudine
(CBV) and EFV in antiretroviral treatment-naive patients. IAS 2007; Sydney, Australia. Abstract
WEPEB029
A las 144 semanas de tratamiento la rama
tenofovir/emtricitavina es más efectiva que la rama
AZT/lamivudina
71% vs 58% (P = .004) de pacientes con CV< a 400
Efectos adversos:
> Anemia rama AZT
< de 1% de aumento de creatinina en ambas ramas
< menor hipertriglicediremia y lipoatrofia en rama tenofovir

• Primary endpoints
– Time to virologic failure
– Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component
ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs
LPV/RTV + EFV
*Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization.
Antiretroviral-naive
patients*;
VL > 2000 copies/mL;
any CD4+ cell count
(N = 753)
LPV/RTV SGC 400/100 mg twice daily
+ 2 NRTIs*
(n = 253)
EFV 600 mg once daily
+ 2 NRTIs*
(n = 250)
LPV/RTV SGC 533/133 mg twice daily +
EFV 600 mg once daily
(n = 250)
Week 96Stratified for VL ≤ or > 100,000,
hepatitis coinfection, and selection of NRTI
Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.

• EFV + 2 NRTIs superior to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to
virologic failure (P = .006)
• EFV + 2 NRTIs not significantly different to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary
endpoint of time to regimen completion (P = .02)
ACTG 5142: Comportamiento virológico
en la semana 96 (ITT)
LPV/RTV + 2 NRTIs
EFV + 2 NRTIs
LPV/RTV + EFV
Patientes(%)
VL < 50No VF No Regimen
Completion
VL < 200
0
20
40
60
80
100
P = .041
P = .003
67
54
86
7776
60
93
89
73
61
92
83

ACTG 5142: Cambios en CD4+ en la
semana 96
P = .01
P = .96
P = .01
268
285
24
1
0
50
100
150
200
250
300
MedianCD4+Change,
cells/mm3
LPV/RTV + EFVEFV + 2 NRTIsLPV/RTV + 2 NRTI

LPV/RTV + 2
NRTIs
(n = 253)
EFV + 2 NRTIs
(n =250)
LPV/EFV
(n = 250)
Observed VF,* n 94 60 73
Genotypic assays, n 52 33 39
NRTI mutations, n (%)
• M184I/V, n
• K65R, n
8 (15)
7
0
11 (33)
8
3
4 (10)
1
0
NNRTI mutations, n
• K103N, n
2 (4)
0
16 (48)
9
27 (69)
21
Major PI mutations,† n 0 0 2
Mutations in 2 classes, n 2 10 2
*Defined as early, lack of suppression by 1 log10 or rebound before Week 32, or late: failure to suppress to < 200
copies/mL or rebound after Week 32.
†30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V, 90M.
ACTG 5142: Resistencia y falla

New Grade 3/4 Event, %
LPV/RTV + 2
NRTIs
EFV + 2 NRTIs
LPV/RTV +
EFV
Any sign/symptom 19 18 20
Any laboratory event 33 32 45
Absolute neutrophil count <
750 cells/mm3 8 5 6
LDL cholesterol > 190 mg/dL 1 3 6
Triglycerides > 750 mg/dL 6 3 14
AST > 5 x ULN 4 4 5
ALT > 5 x ULN 5 3 7
ACTG 5142: efectos adversos
• Efectos adversos más comunes grado 3/4 :
Dolor epigastrico, disconfort, nauseas, vomitos,
cefaleas.

Selección de mutantes durante el tratamiento
CargaViral
Tiempo
Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible
Cuasiespecia resistente

Selección de cuasiespecies resistentes
Selección de mutantes durante el tratamiento
Supresión incompleta
• Potencia inadecuada
• NIveles de droga
inadecuados
• Adherencia inadecuada
• Resistencia preexistente
CargaViral
Tiempo
Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible
Cuasiespecia resistente

Falla al TAR: causas
 Factores inherentes al paciente:
(nadir CD4, comorbilidades; tratamientos
previos;etc)
 Resistencia a drogas
 Adherencia subóptima
 Toxicidad e intolerancias al TAR
 Problemas farmacocinéticos
 Suboptima potencia de las drogas

Falla al TAR: definiciones
 FallaVirológica : HIV RNA >400 copias/mL
después de las 24 semanas, >50 despues de las
48 o >400 copias/mL después de la supresión
viral
 Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o
recuperación de los CD4
 Progresión clínica: EDS después de tres meses
de iniciado el TAR, excluyendo al SRI

Test de resistencia genotípica y fenotipo virtual
Mutaciones para INTR:
39A; 41L; 74V; 184V;
203D; 210W; 211K;
214F; 215Y;386I
Mutaciones para INNTR:
106A135T;189wt/I;227
L
Mutaciones para
Proteasa: 16D; 35D

Falla virológica: conducta
 Verificar historia previa de TAR
 Solicitar test de resistencia
 Evaluar test de resistencia previa

Falla virológica: conducta
 Objetivo: lograr supresión viral (CV < 50
copias)
 Elegir en lo posible tres drogas activas
(nunca menos de dos)
 Analizar opciones futuras

TORO: Enfuvirtide + OBR en pacientes
muy experimentados
Arastéh K, et al. IAC 2004. Abstract MoOrB1058.
PatientsWithHIV-1RNA
<400copies/mL(%)
Study Week
0 16 32 48 64 80 96
34%
13%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
26%
ITT: DC or SW = FENF + OBR (n = 661)
OBR (n = 334)

BENCHMRK 1 y 2: VL < 400 c/mL en
W 16 de acuerdo a las drogas usadas
+ : First use in OBR
– : No use in OBR
Overall Efficacy Data
––
0 20 40 60 80 100
n
447
230
Efficacy by Agents in OBR
Enfuvirtide Darunavir
+
+
+
+
–
–
87
9844
23
63
9042
24
55
9080
47
29
74191
90
79
43
Raltegravir + OBR
Placebo + OBR
Patients (%)
Statistical analysis: virologic failure carried forward.
Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB.
Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

Futuros Antirretrovirales
PA-457
PIs
NNRTI
NRTI
Ihnibidores de Maduracion
CCR5
inhibidores
GS-9137
TMC278
Etravirine
Apri-
citabine
Brecanavir
Ihnibidores Integrasa
Ihnibidores de Entrada
(anti-gp120, CCR5)
CXCR4
inhibidores
2006 2007 2008 2009 2010
MK-0518 TNX-355

Estrategia de las P
Palabra
Preservativo
Prueba de detección y TAR
Prevención de la TV
Profilaxis ocupacional y no ocupacional
Programas de reducción de daños

Futuro
Profilaxis preexposición y microbicidas
Programas circuncisión
Tres estudios en Africa con 10000 pacientes (Uganda,
Kenia y Sudafrica).
60 a 70 % de reducción en la transmisión

La segunda fase podría
corresponder a pérdida de
macrófagos infectados o virus
atrapados en células
dendríticas.
El reservorio corresponde a un
depósito latente de CD4 + T de
lenta replicación (hasta 44
meses de vida media).
¿Es posible la erradicación del VIH?
Finzi D, Hermankova M, Pierson T, et al. Science. 1997;278:1295-1300.
Wong JK, Hezareh M, Gunthard HF, et a Science. 1997;278:1291-1295.

La tasa de la reserva
latente es determinada
por la velocidad de las
células de abandonar el
depósito, menos la tasa
de nuevas células que
entran.
El TAAE impide que
penetren nuevas células,
pero no logra favorecer
el clearence de las
mismas.

¿Es posible la erradicación del VIH?: estrategias
1) prevención de entrada de nuevas células al reservorio: se hizo
con los antirretrovirales clásicos logrando disminuir la vida
media de 31 a 10 meses.
2) Acelerar la activación del provirus latente facilitando su
eliminación: se utilizado interleuquina 2, IL-6 , factor de necrosis
tumoral-alfa e inhibidores de histona deacetilasa. Dos estudios
combinando IL 2 con TAAE mostraron disminución del
reservorio, pero hubo rebote con la suspensión. Se intentó
combinar además con Ac anti CD3, pero hubo muchos efectos
adversos.
El reservorio latente disminuyó en una media de un 75% en 3
de 4 pacientes que recibieron ácido valproico durante 3 meses
después de la intensificación del TAR con enfuvirtida.
Davey RT Jr, Bhat N, Yoder C Sci U S A. 1999;96:15109-15114.
Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, AIDS. 2002;16:1479-1487.
Lehrman G, Hogue JB, Palmer S, Lancet. 2005;366:549-55

Estrategias futuras
Interleucina-7 y prostratina son prometedores
agentes que pueden inducir virus latente sin
provocar activación generalizada de las
células T.
Inmunotoxinas: anticuerpo conjugado con un
agente altamente citotóxicos, como una
toxina bacteriana, drogas, o radioisótopos.
Brooks DG, Hamer DH, Arlen PA. 2003;19:413-423.

conclusiones
 Los esfuerzos para erradicar el reservorio de infección latente de
memoria de células T CD4 en personas infectadas con el VIH no han
tenido éxito hasta la fecha.
 Es poco probable que un único enfoque terapéutico permita eliminar
todos los reservorios virales.
 Recientes estudios muestran que el inicio del TAR durante la
infección aguda puede acelerar el deterioro de la reserva viral.
 Las vacunas podrían tener utilidad en aumentar la respuesta inmune,
favoreciendo el clearance viral.

Infección por VIH y Sida: ¿donde
estamos y hacia donde vamos?

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