CELULAS REGULADORAS (SUPRESORAS) Y SU CONTROL EN DIVERSAS ENFERMEDADES (ASMA BRONQUIAL Y ARTRITIS REUMATOIDE)

1. 1
CELULAS REGULADORAS (SUPRESORAS) Y SU CONTROL EN DIVERSAS
ENFERMEDADES (ASMA BRONQUIAL Y ARTRITIS REUMATOIDE)
REGULATORY CELLS (SUPPRESSORS) AND THEIR CONTROL OF
DIFFERENT DISEASES (BRONCHIAL ASTHMA AND RHEUMATOID
ARTHRITIS)
Johanna Guadalupe Mendoza Pérez 1
Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar2
Estudiante de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad Ciencias de la Salud, Escuela de
Laboratorio Clinico.1
Mg. Investigación Clínica y Epidemiológica, Docente de la Universidad Técnica de Manabí,
Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Laboratorio Clínico2
.
RESUMEN
La respuesta inmune frente a antígenos extraños requiere una coordinación perfecta de todas las
células que participan en las diferentes fases de esa respuesta. Los linfocitos T , fundamentalmente,
llevan a cabo la regulación de este proceso. La hiperfunción de las TH17 está asociada a
enfermedades como la artritis reumatoide debido a la hipersecreción de la citocina con mayor efecto
proinflamatorio: la interleucina-17.
El asma bronquial extrínseca se origina por una reacción inmunológica de hipersensibilidad tipo I,
desencadenada principalmente por alérgenos ambientales. Clásicamente, la respuesta inmune
mediada por células T CD4+ con perfil Th2 determina las principales características de esta
enfermedad. Se ha postulado que las estatinas podrían ser una alternativa para disminuir la respuesta
inflamatoria y disminuir la morbilidad asociada a esta enfermedad, debido a su gran potencial
inmunomodulador, entre los que se destaca la inducción de células T reguladoras.
Palabras clave: células T reguladoras, FOXP3, estatinas, Linfocitos T helper 1,2,3,17, asma
extrínseca
ABSTRACT
The immune response to foreign antigens requires a perfect coordination of all the cells that
participate in the different phases of that response. The T lymphocytes, fundamentally, carry out the
regulation of this process. Hyperfunction of TH17 is associated with diseases such as rheumatoid
arthritis due to hypersecretion of the cytokine with the most proinflammatory effect: interleukin-17.
The extrinsic bronchial asthma is caused by an immunological reaction of type I hypersensitivity,
triggered mainly by environmental allergens. Classically, the immune response mediated by CD4 +
T cells with Th2 profile determines the main characteristics of this disease. It has been postulated
that statins could be an alternative to decrease the inflammatory response and decrease the
morbidity associated with this disease, due to its great immunomodulatory potential, among which
the induction of regulatory T cells stands out.
Keywords: regulatory T cells, FOXP3, statins, T helper lymphocytes 1,2,3,17, extrinsic asthma

2. 2
1. INTRODUCCIÓN
El sistema inmune, a través de la inmunidad
innata y la inmunidad adaptativa, es el
encargado de proteger frente a agresiones de
cualquier tipo (generalmente microbianas) que
puedan afectar las células o los tejidos. La
respuesta defensiva más eficaz es la que lleva a
cabo la inmunidad adaptativa, que permite la
identificación y eliminación de los
microorganismos y moléculas extrañas a causa
de la actividad coordinada de cientos de células
con funcionalidades distintas.
El proceso de la respuesta adaptativa consta de
5 fases:
• Reconocimiento del antígeno extraño
• Identificación, activación y expansión
de células con moléculas que reconocen
específicamente a ese antígeno, dando
lugar a clones antígeno-específicos
• Diferenciación de las células en reposo
a células con fenotipo efector
• Desarrollo de la respuesta propiamente
dicha: las células o sus productos
inactivan y eliminan a los patógenos
• Inactivación de las células efectoras una
vez resuelta la situación
La puesta en marcha del proceso requiere una
coordinación perfecta de todas las células que
participan en las diferentes fases, de modo que
la destrucción de los microorganismos sea
rápida pero que garantice la mínima
repercusión de esa respuesta sobre la totalidad
de las células y tejidos del organismo.
En la década de 1970, los linfocitos T fueron
las primeras células encargadas de la
coordinación de la respuesta que se
describieron. Ya a finales de esa década se los
clasificaba en 3 subgrupos según su capacidad
funcional: los linfocitos T citotóxicos (Tc), con
capacidad efectora; los linfocitos T helper
(colaboradores) (TH), encargados de coordinar
la acción efectora de los diferentes tipos
celulares, y los linfocitos T supresores (Ts)
encargados de desmontar la respuesta inmune
una vez vencida la infección.
2. DESARROLLO
La Sinapsis Inmunitaria
El proceso de reconocimiento de antígenos,
activación e inicio de la actividad efectora de
los linfocitos T tiene lugar en los primeros
pasos de la respuesta inmune y requiere el
intercambio de información entre la célula que
ha identificado y atrapado al patógeno y el
linfocito T. Este proceso tiene lugar en una
estructura multimolecular formada entre ambas
células, que se denomina sinapsis inmunitaria.
La célula presentadora de los antígenos (CPA)
aporta información al linfocito T a través de
diversos tipos de señales. Las señales esenciales
son 3: la primera señal es el reconocimiento del
antígeno por parte del receptor de la célula T,
cuando le es presentado en las moléculas del
complejo principal de histocompatibilidad
(CPH) de la CPA; la segunda señal, o señal de
conformidad, la recibe el linfocito T a través
del antígeno CD28, que interactúa con las
moléculas de la célula presentadora B7-1 y B7-
2 (CD80/CD86), y la tercera señal está mediada
por citocinas y determina el tipo de respuesta
que se efectuará y la intensidad de ésta (1,2)
.
Los Linfocitos T Colaboradores
Durante la década de 1980 se profundizó en el
conocimiento de la funcionalidad de los
linfocitos T y se identificaron 2 tipos de
respuestas colaboradoras: la TH1 (inmunidad
celular o retardada) y la TH2 (inmunidad
humoral). Las TH1 son altamente efectivas en
la eliminación de patógenos intracelulares y las

3. 3
TH2 son de gran importancia en la eliminación
de microorganismos extracelulares y parásitos
(3)
.
Esta división en 2 subtipos se basó en el panel
de citocinas que éstos eran capaces de secretar
una vez activados, y con las que modulaban a
diversos tipos celulares. Se denominó TH1 a
los linfocitos secretores de interferón γ (IFN-γ)
e interleucina 2 (IL-2), y se denominó TH2 a
los linfocitos que liberan IL-4 e IL-13 (4)
.
La diferenciación en TH1 o TH2 a partir de los
linfocitos quiescentes se determina en la
sinapsis inmunitaria, en función de las citocinas
que están presentes y que funcionan como
terceras señales durante el proceso de
activación. La IL-12 promueve la
transformación en células TH1 y la IL-4
promueve la transformación en células TH2 (5)
.
Nuevas Células Colaboradoras: Los
Linfocitos T Helper 17
Esta clasificación de las células colaboradoras
ha sido revisada actualmente debido a
descubrimientos recientes, como la
identificación de la familia de citocinas de la
IL-17 y el estudio de sus funciones efectoras.
La existencia de un tercer grupo de células
reguladoras se dedujo tras comprobar que las
células T tratadas con péptidos microbianos en
presencia de Borrelia burgdorferi (el agente de
la enfermedad de Lyme) producían IL-17; pero
a esta citocina no la elaboran las TH1 ni las
TH2, lo que implica la existencia de un nuevo
subgrupo de linfocitos T (CD4+) que secretan
IL-17 y que coordinan la respuesta inmune de
un modo diferente a las TH1 o a las TH2 (6)
.
A estas células se las denomina TH17, son el
tercer tipo de células colaboradoras reconocido
por la comunidad científica (tabla 1) y
desempeñan un papel fundamental en la
respuesta contra bacterias de crecimiento
extracelular y hongos. Asimismo, se ha descrito
para ellas un efecto proinflamatorio que les
permite hacer de puente entre la inmunidad
innata y la inmunidad adaptativa (7,8)
.
Los diferentes tipos de células colaboradoras se
inactivan mutuamente, de modo que los TH1 (a
través del IFN-γ) inhiben selectivamente la
actividad de los TH2 y los TH17. A su vez, los
TH2 inhiben la proliferación de los TH1 y los
TH17 mediante la IL-10 y la IL-4, y los TH17
inhiben a TH1 y a TH2.
Células Colaboradoras Y Enfermedad
Se ha descrito que diversos procesos
patológicos de base inmune se deben a
disregulación de las células colaboradoras. Así,
el exceso de las señales que generan los TH1 se
asocia a procesos inflamatorios, mientras que el
exceso de las señales que generan los TH2
desencadena enfermedad atópica,
fundamentalmente alergias y asma (9)
.
Aunque las células TH17 se han descubierto
muy recientemente, su hiperfunción ya se ha
asociado a procesos inflamatorios crónicos y
autoinmunes promovidos, fundamentalmente,
por el efecto proinflamatorio de la IL-17 (10)
.
Se ha implicado a la IL-17 de modo directo en
el desarrollo de diversas enfermedades
autoinmunes, entre ellas destaca la artritis
reumatoide (AR), enfermedad en la que se ha
encontrado que la expresión de IL-17 está
elevada en las zonas afectadas (10)
.
En la AR, además de potenciar la actividad de
IL-1 y TNF-α, la IL-17 tiene una acción directa
en la evolución del cuadro clínico, puesto que
estimula la diferenciación de los osteoclastos y

4. 4
promueve la destrucción de cartílago y hueso
(11,12)
.
Consecuentemente con estas observaciones, en
modelos de AR en rata se ha descrito que la
neutralización de la actividad de la IL-17,
mediante el tratamiento con antagonistas de su
receptor, atenúa la evolución de la enfermedad
(12)
.
Hasta hace unos años se consideraba que los
principales causantes del daño tisular en las
enfermedades autoinmunes eran las células
TH1, pero actualmente se considera que las
TH17 son las principales inductoras de
enfermedad autoinmune: migran más
rápidamente que las TH1 a las zonas de la
lesión y, una vez allí, organizan la respuesta
inflamatoria y son capaces de reclutar a otras
células complementarias, entre ellas, las propias
TH1, que necesariamente deben colaborar con
las TH17 para que se produzca la inflamación y
destrucción tisular (13)
.
El asma bronquial extrínseca es una
enfermedad inflamatoria crónica multifactorial
considerada un problema de salud pública, ya
que afecta alrededor de 334 millones de
personas en todo el mundo, con un aumento
considerable en la prevalencia en las últimas
tres décadas, especialmente en los países
occidentales (14)
.
Anualmente mueren en el mundo 250 000
personas por esta causa, y en América Latina,
en particular, la prevalencia del asma varía del
5,7 % al 16,5 % en la población pediátrica, el
grupo generacional más afectado (12)
.
Tradicionalmente, la inmunopatogénesis del
asma se ha asociado con una respuesta
inflamatoria mediada por linfocitos del tipo
Th2, específica contra un alérgeno ambiental y
caracterizada por la producción de IL-4, IL-5 e
IL-13.
Sin embargo, investigaciones recientes sugieren
que otras subpoblaciones de células T CD4+
como las Th1, Th17, células T CD8+, células
NKT y células T gamma-delta también
contribuyen con un ambiente inflamatorio que
promueve la reactividad de las vía aéreas y el
remodelamiento bronquial en la fase crónica.
(6,7)
Asimismo, se han dilucidado varios
mecanismos reparadores endógenos que ayudan
a resolver o que limitan la excesiva respuesta
inflamatoria del asma, como los desplegados
por las células T reguladoras CD4+ FOXP3+
(Treg). (8)
Ilustración 1 Patogénesis del asma y su modulación por las
células T reguladoras
Células T Reguladoras: Un Mecanismo
Endógeno Para El Control Del Asma
Las células Treg constituyen una subpoblación
de células T CD4+ caracterizadas por inhibir
potentemente, tanto in vitro como in vivo, la
activación y expansión de diferentes
poblaciones celulares; comprenden un grupo
heterogéneo de subpoblaciones que se

5. 5
clasifican de acuerdo con su origen en células
Treg tímicas (tTreg) y células Treg periféricas
(pTreg). (14)
Las tTreg se diferencian en el timo a partir de
células T precursoras inmaduras CD4+ CD8+ y
expresan de manera constitutiva altos niveles
de la molécula CD25 (cadena alfa del receptor
de la IL-2) y del factor de transcripción FOXP3
(factor de transcripción fork head caja P3); este
último se ha definido como una molécula de
linaje esencial para su desarrollo y función (15)
Se han descrito algunos mecanismos a través de
los cuales las células Treg disminuyen el grado
de severidad del asma (figura). Entre ellos la
producción de IL-35 que suprime la
inflamación de las vías aéreas mediada por las
células Th17. (16)
Asimismo, la molécula OX40, también
conocida como CD134 (un miembro de la
superfamilia de los receptores del TNF
expresado en las células Treg), interactúa con
OX40-ligando de los mastocitos e inhibe su
desgranulación (17)
El receptor PD-1 (proteína de muerte celular
programada 1) también ha demostrado ser
importante para el control del asma, ya que su
bloqueo in vivo está asociado con una menor
expresión transcripcional de CTLA-4 (antígeno
4 asociado al linfocito T citotoxico) y FOXP3
en células Treg y un aumento concomitante de
IL-4, IL-5 e IL-13 en el lavado bronco-alveolar
(18)
.
La expresión de CTLA-4 también es importante
para el control del asma, ya que la vacunación
con DNA codificante para la molécula CTLA-
4, en un modelo de asma inducido con OVA,
evitó el desarrollo de hiperreactividad de las
vías aéreas y la reducción de células Treg, lo
que favorece la disminución de las
concentraciones de IL-4, IL-5 y del
reclutamiento de eosinófilos en lavado bronco-
alveolar, así como de la IgE en suero (17,18)
A su vez, las células Treg Tr1 y Th3 también
contribuyen al control del asma, inhibiendo la
activación y diferenciación de las células T
CD4+ hacia un perfil Th2, a través de la
secreción de citocinas inmunomoduladoras
como TGF-β y IL-10, o ambas. (8)
La importancia de las células Treg durante el
asma también se infiere por las alteraciones
encontradas en pacientes asmáticos, no solo en
la frecuencia de estas células sino también en
su fenotipo, función y capacidad migratoria.
Por ejemplo, en niños asmáticos se ha
demostrado una menor frecuencia de estas
células en el espacio bronco-alveolar y una
capacidad reducida para suprimir la respuesta
Th2 comparada con los controles sanos (19)
Es posible que esta disminución en la
frecuencia de células Treg en el sitio de la
inflamación se deba a deficiencias en su
respuesta quimiotáctica; Nguyen y col
encontraron que las células Treg de pacientes
asmáticos exhibían deficiencias en la respuesta
quimiotáctica mediada por CCL1 (ligando 1 de
quimioquina CC), en comparación con los
controles sanos (20)
Además de las alteraciones en su capacidad
migratoria, estas células exhiben menor
expresión de FOXP3, CTLA-4, GITR (factor
de necrosis tumoral inducido por
glucocorticoides ) y CD95 (Fas, receptor de
muerte), comparado con controles sanos, lo
cual está asociado con la gravedad de la
enfermedad (18, 19)
De otro lado, individuos con mutaciones en
FOXP3 que causan defectos funcionales en las
células Treg, no solo son más susceptibles a
procesos autoinmunes sino también alérgicos.
Finalmente, el predominio de las células Th17
sobre las células Treg en sangre periférica se ha
asociado con mayor gravedad del asma (20)

6. 6
Es por esto por lo que el impacto de las terapias
debería concentrase en las células Treg a través
de la modulación, no sólo de su frecuencia, sino
también de su función.
Efecto De Las Estatinas En El Asma
En modelos murinos de asma inducido por
OVA, se ha observado que la administración de
estatinas reduce los niveles en suero de IgE
específica de OVA, disminuye la
hiperreactividad de las vías respiratorias, la
infiltración eosinofílica, la hiperplasia causada
por la proliferación de las células del músculo
liso y de los depósitos de colágeno, así como la
resistencia de las vías respiratorias, lo que
mejora la distensibilidad pulmonar (10,15)
En la tabla se destacan los principales efectos
de estos fármacos y los posibles mecanismos
asociados con el control del asma.
En conjunto, estas evidencias resaltan el
potencial que existe en la modulación, tanto de
la frecuencia como del fenotipo, de las células
Treg a través de fármacos de espectro seguro
como las estatinas, para reducir el ambiente
inflamatorio y con ello de forma sostenida, los
síntomas del asma.
Tabla 1 Posibles efectos de las estatinas y posibles mecanismos
asociados con el control del asma
3. CONCLUSIONES
El paradigma de las células reguladoras
como guardianes de la tolerancia a lo
propio como consecuencia de su actividad
en la supresión de la respuestas inmunes
implica que su hiperfunción debe acarrear
una menor respuesta a la infección.
Se demuestra que las Treg son esenciales
en las respuestas tempranas a la infección
vírica local y facilitan la entrada de células
inmunes (NK, TH17) en el tejido
infectado.
Esta actividad es indudablemente de tipo
colaborador, hecho que debe hacer
reflexionar acerca de su papel y
considerarlas, al igual que a las
colaboradoras, como coordinadoras de la
respuesta inmune.
La alta prevalencia de enfermedades
mediadas por mecanismos inmunes ha
estimulado el desarrollo de alternativas de
manipulación de este sistema, que permitan
disminuir o evitar el daño tisular asociado
con la inflamación crónica presente en esas
enfermedades, en particular las
autoinmunes y alérgicas.
Las estatinas representan una terapia
potencial, considerando que, entre sus
múltiples efectos inmunomoduladores,
promueven la diferenciación de células
Treg y su función supresora, un blanco
terapéutico para el control del asma.
Estos efectos inmunomoduladores, sumado
a su reconocida seguridad, bajo costo y
fácil administración a amplios grupos
poblacionales, convierten a las estatinas en
una alternativa terapéutica promisoria para
el tratamiento del asma, las posibilidades

7. 7
de implementar una terapia combinada que
permita disminuir las altas dosis de
glucocorticoides en pacientes con asma
severa o en aquellos que se ven afectados
por los efectos secundarios adversos de
estos medicamentos.
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