Presentación de articulo original : "Pharmacogenomics of drug-induced hypersensivity reactions: challenges, opportunities and clinical implementation" Sukasem, Puangpetch, Medhasi, Tassaneeyakul . Asian Pac J Allergy Immune 2014;32:111-23

2. RESUMEN
Reacciones de hipersensibilidad  manifestaciones clínicas variables 
principalmente cutáneas
No predecibles -- etiología genética
subyacente
Farmacogenómica / pruebas genómicas  factores predisponentes /
tratamientos personalizados – seguridad
MCH –HLA
Asociaciones Genéticas Significativas
Factores de predisposición genética fuerte :
Abacavir- Nevirapina – Carbamazepina – Alopurinol
Leves  agudas severas

3. INTRODUCCIÓNRAM= 6-10% pacientes  problema de salud pública –potencialmente amenazante
para la vida
“RAM = Respuesta nociva o no deseada a medicamentos administrados de manera estándar, en la dosis
normal y por la vía adecuada, con el propósito de prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad específica”
TIPO A
• Acción farmacológica del medicamento
• Dosis dependiente
• Predecible
• Más Comunes: efectos tóxicos, secundarios, adversos, interacciones
TIPO B
• Rx hipersensibilidad
• No / menor dosis dependiente
• Determinada por genética del huésped
• 10-15%  5-10% hipersensibilidad: IgE / LT // Complejos inmunes /citotoxicidad
“Hipersensibilidad a medicamentos sin mecanismo inmune= No alérgicas”

5. CLASIFICACIÓN GELL & COOMBS
I Hipersensibilidad
inmediata
Anafilaxis, prurito,
angioedema
urticaria, broncoconstricción
II Citotoxicidad inmediata
Discrasias sanguíneas.
Anemia
Hemolítica, Trombocitopenia
III Complejos Ag-AC
Complejos inmunes
intravasculares
IV Hipersensibilidad tardía
Mediada por células T /
expresión de citocinas.
4 subtipos

6. HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS TIPO B
Problema clínico. “Síntomas objetivos reproducibles inician luego de exposición a medicamento a
dosis tolerada por personas normales pensando que se deben a mediación inmunológica”
Manifestaciones cutáneas  agrupadas en
SCARS
 Urticaria, exantema, angioedema
 SJS
 NET
 DRESS
 DIHS /HSS
Uno o varios órganos
involucrados
 Hígado
 Pulmones
Antiretrovirales, alopurinol, antiepilépticos,
AINES, varios antibióticos

7. HLA – REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TARDÍAS INDUCIDAS POR
MEDICAMENTOS
Reacciones Tipo IV Mediadas por células T  3 días después de la
exposición
Varios factores contribuyen a
la susceptibilidad a
medicamentos en los
pacientes

8. 1. LT
2. pool Memoria
MHC HLAHLA: primeros en estimular cell T
MHC Polimórfico --- 3,6Mb --- 6p21.3
CD4
CD8
Población Han China:
 HLA-B* 57:01 – abacavir- hipersensibilidad
 HLA-B*15:02- SJS – carbamazepina
Predisposición genética
Correlación genotipo/Fenotipo aún deficiente*
Futuro  predecible/prevenible  mejor definición de fenotipos
de respuesta a medicamentos

9. ESTUDIOS HLA Y
LA
HIPERSENSIBIULID
AD A
MEDICAMENTOS

10. MODELOS Y CONCEPTOS PARA RX DE HIPERSENSIBILIDAD A
MEDICAMENTOSMODELO CARACTERÍSTICAS
HAPTENO/
PROHAPTENO
-Molécula pequeña e inmunológicamente neutral, se une a proteína y se convierte en inmunogénica*
-Pro-haptenos: moléculas se convierten en antigénicas a través de metabolismo de reactivos
intermedios luego se unen de forma covalente haptenatos con proteínas
-Presentados por moléculas HLA a cell T formando sinapsis inmunológica
-Re-exposición: cell T memoria: rta inflamatoria 24-72h
Ej. peniciniloides /penicilina ; nitrososulfametoxazol /sulfametoxazol
p-i -Hapteno-Independiente / HLA-Dependiente, Rta inmune específica- interacción directa con R.
Inmunes- no fase sensibilización 1.
-Involucra un medicamento químicamente inerte incapaz de formar uniones covalentes e interactuar
directamente con cells T o MHC
Ej. formas no reactivas Lamotrogina, lidocaína, sulfametoxazol
REPERTORIO
ALTERADO
-Medicamentos alteran el reportorio de péptidos propios presentados a células T debido a la
ocupación de un sitio específico dentro de la hendidura de unión del Ag de HLA llevando a Rta
inmune.
-Abacavir no modificado unión no covalente a ranura de unión de HLA-B*57:01 de manera específica
cambiando la hendidura de unión del Ag de HLA y alterando el repertorio de unión a HLA-B*57:01 .

11. REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS
NDROME STEVEN JOHNSON / NECROLISIS EPIDERMICA TÓXICA (SJS / NET)
 Mismo espectro de enfermedad SJS/NET  amenaza para la vida
 Clínica erosión en membrana mucosa, lesiones objetivo
 “Piel despegada”  NET 30% del área total de superficie del cuerpo. En SJS <10% del área de superficie
total del cuerpo. Sobrelapamiento NET/SJS 10-30%.
 SJS/NET: 80-90% Efectos adversos de medicamentos. Morbimortalidad elevada. NET 30-35% fatal
SJS NET

12. REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS
2. REACCIÓN A MEDICAMENTOS CON EOSINOFILIA Y COMPROMISO SISTÉMICO /SÍNDROME DE
HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDO POR MEDICAMENTOS/ SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD
(DRESS/DIHS/HSS)
 DRESS: condición clínica rara con manifestaciones
dermatológicas y afección de órganos internos.
Inmunopatogénesis aún no entendida por completo.
 Medicamentos  Fenitoína, alopurinol, antiretrovirales y
AINES
 Pródromo de Prurito y fiebre, seguido de Rash, eritema,
linfadenopatías, faringitis y finalmente anormalidades
sistémicas con manifestaciones hematológicas,
gastrointestinales, hepáticas, renales, cardiacas, neurológicas y
endocrinológicas.
DRESS

13. REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS
3. PUSTULOSIS EXANTEMATOSA GENERALIZADA AGUDA
(AGEP)
 AGEP: Erupción medicamentosa rara. Inicia con eritema o edema
en áreas intertriginosas o cara que progresa rápidamente a pústulas
estériles no foliculares finas.
 Caracterizados por síntomas que se instauran rápido tras
administración de medicamento. Neutrofilia, eosinofilia y fiebre están
presentes.
 Hipersensibilidad retrasada, r/n con CD4+ IL8 infiltración x
neutrófilos  formación pústulas
 Medicamentos Aminopenicilinas, macrólidos, quinolonas,
carbamazepina, diltiazen, antimaláricos
AGEP

14. FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
1.
ABACAVIR
 Nucleósido guanosina, inhibidor de transcriptasa reversa viral de manera competitiva, hace parte de
la terapia combinada antiretroviral para VIH.
 1-9% de expuestos desarrollan hipersensibilidad en las 6 primeras semanas de tratamiento.
 Rx de hipersensibilidad que amenaza la vida. Rash, fiebre, síntomas gastrointestinales,
constitucionales y respiratorios. Al suspender el medicamento síntomas desaparecen.
 HLA-B*57:01  su frecuencia varía según etnia.* 78% hipersensibilidad a Abacavir, y solo en 2% de
tolerantes al medicamento. Resultados de farmacogenética para prevenir Rx adversa de farmacéutica.
Rta de cell T se activa sólo sí APC tiene la molécula HLA-B57:01 y no sí APC expresa alotipos r/n
cercanamente a HLA-B*57:03

15. 1.
ABACAVIR
Mecanismo
 Generación restringida de complejos inmunogénicos que envuelve 2 modelos Hapteno/pro-Hapteno y
modelo de ocupación/modificación del sitio de anclaje.
 Proteína modificada degradación /proteosoma  fragmentos de péptido ( drug-haptenated
peptide)  cargados en HLA-B*57:01estimulamndo cell T CD8+.
 Anclaje es modificado/ocupado: medicamento o metabolito adjunto al F-pocket de HL A-B*57:01 
cambios en el repertorio del péptido  respuesta inmune
 PREDICT-1 Y OTROS ESTUDIOS HLA-B*57:01  no administrar Abacavir
 CPICscreening HLA-B*57:01 antes de inicio de tto  recomendaciones FDA

16. FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
2.
ALOPURINOL
 Inhibidor de Xantina Oxidasa  disminuye urato  gota
 Rash y Rx de hipersensibilidad manifestada como vasculitis, hepatitis, necrosis epidérmica, nefritis y
fiebre. DRESS : 1 caso y mejoró con suspensión de medicamento . Altamente asociado SJS /NET
 Marcador HLA-B*58:01  SCARS en Han China. Thai 100% SJS/NET r/n alopurinol HLA-B*58:01
 Portugueses, Europeos, Japoneses (GWAS)  SJS/NET HLA-B*58:01/alopurinol
 R/n costo efectiva adecuado screening HLA-B*58:01 antes de inicio de alopurinol

17. FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
3.
CARBAMAZEPINA
 Epilepsia, neuralgia del trigémino, TAB, dolor crónico. Asociada a SJS/NET : HLA-B*15:02 Han China**
 Respuesta inmunogénica  modelo p-i  T cell reactivación CD4+, y en ausencia de procesamiento
de Ag CD8+ .
 CPIC, WHO, FDA costo-efectivo screening ancestría asiática. Han China, Malasia, India, Singapur,
Tailandia. NO usar si tiene al menos un alelo HLA-B*15:02
 Europa, Japoneses HLA-A*31:01 // En niños Americanos HLA-A*31:01 = HSS,DRESS, exantema
maculopapular pero no SJS y HLA-B*15:02 SJS inducido por Carbamazepina
 Korea- Japón: HLA-B*15:11  misma familia HLA-B*15:02 HLA-B75  activación de LT citotóxicos
carbamazepina-específicos

18. FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
4. NEVIRAPINA
 Inhibidor de transcriptasa reversa no nucleosídico usado en tratamiento VIH
 Reacciones de Hipersensibilidad: fiebre, hepatitis, Rash, complicaciones con exantema maculopapular,
aumento de nódulos linfáticos, hepatoesplenomegalia
 Predisposición genética RAM: HLA I, HLA II.
 HLA-Cw*04 - HLA-B*35:05  Rash por nevirapina
 SNP : CYP2B6  G516T y T983C = SJS/NET r/n Nevirapina (Mozanbique)
 Asiáticos- Thai ppal/  SJS/NET HLA-B*35

19. FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDA POR
MEDICAMENTOS E IMPLEMENTACIÓN CLÍNICA
 Genotipificación HLA-B  estándar antes de inicio de medicamentos nombrados, disponible
en práctica clínica. Hallazgos fenotípicos – recomendaciones de Tto.
 TEST FARMACOGENÉTICOS, Y TARJETAS FARMACOGENÓMICAS exitosamente
implementados Tailandia; además se les hace screening para alelos asociados a RAM con
respecto al medicamento al que sería sometido  ayuda a prevenir futuras RAM
 Reportes marcador farmacogenético/ medicamento -específico (marcador HLA-B
específico) como “positivo” o ”negativo” , no fenotipos intermedios

20. TEST
FARMACOGENÉTICOS/
TARJETAS
FARMACOGENÓMICAS
APLICADOS EN
TAILANDIA
CON ÉXITO

21. CONCLUSIONES
 Evidencia de asociaciones genéticas de RX de hipersensibilidad a medicamentos
 Valores predictivos para marcadores asociados a reacciones de hipersensibilidad
causada por medicamentos ampliamente usados en la clínica
 Recomendaciones FDA screening previo a inicio de tto  costo-efectivo
 Muchos factores del paciente y propios del medicamento influyen en frecuencia y
severidad de las Rx de hipersensibilidad  sin exposición de un individuo al
medicamento no hay efectos adversos así sea portador de gen de riesgo