Este documento resume las guías actuales para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B. Recomienda el uso de entecavir o tenofovir como primera línea de tratamiento debido a su alta potencia y bajo riesgo de resistencia. La lamivudina y telbivudina no se recomiendan como primera línea debido a su alto riesgo de resistencia. El tratamiento debe continuarse de forma indefinida para prevenir recaídas y progresión de la enfermedad hepática. Terapias combinadas y nuevos agentes antiv

1. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
Review article
DRUG THERAPY:
Hepatitis B Virus Infection
Jules L. Dienstag, M.D.
N ENGL J MED 359; 14 WWW.NEJM.ORG OCTOBER 2, 2008
Luis Jiménez – FIR 2º año
Marzo 2009

3. Serología en la Hepatitis B autolimitada o aguda
HBeAg
Anti-HBe
HBsAg
Anti-HBc IgG
Anti-HBs
contacto
Anti HBc Ig M
meses
4
incubación
6
8
10 12
14 16

4. Perfiles serológicos en la infección por el VHB
Hepatitis B crónificada
Anti HBc IgG
HBsAg
Anti HBc IgM
meses
4
6
8
10 12
14 16

5. Marcador/
Perfil
AGUDA
CRÓNICA
VACUNA
CRÓNICA
ACTIVA
CRÓNICA
NO ACTIVA
Pre-CORE
HBs Ag
+
-
-
+
+
+
Anti HBs
-
+
+
-
-
-
Ag HBc
NO DETECTABLE EN SANGRE (solo en biopsia)
IgM Anti
HBc
+
-
-
-
-
IgG Anti
HBc
-
+
+
+
+
HBe Ag
+
-
-
+
-
-
Anti HBe
-
+
-
-
+
+
DNA
+
-
-
+
-
+
Transaminasas
↑
N
N
↑
N
↑

6. METAS DEL TRATAMIENTO:
↓ replicación
→→
Disminuir la progresión de la enfermedad
“End-points” en EC:
- serológicos:
HBeAg (pérdida o seroconversión)
HBsAg (pérdida o seroconversión)
- virológicos:
Reducción log10 HBV DNA ó supresión
-bioquímicos:
Normalización GPT
-histológicos:
Grado de necro-inflamación ó estado de fibrosis
RESPUESTAS:
pueden durar tras suspender el tratamiento
lo más común: mantener tto para mantener respuesta

8. FARMACOS ANTIVIRALES:
TERAPIA ORAL: mayor supresión de HBV DNA
Tratamiento de consolidación 6-12 meses o más
tras seroconversión HBeAg  respuesta duradera en 80% de HBeAg+ que
han recibido tto oral.
100% de HBeAgaprox. 80% de HBeAg+
Deben continuar tto con nucleótidos y nucleósidos tras 1er año de tto
Cada terapia mantiene su eficacia clínica ← en ausencia de resistencias
Éxito en tto → retrasa cirrosis, mejora supervivencia
Tto oral activo en pacientes no respondedores a IFN
Pueden usarse como tto de rescate: cirrosis avanzadas,
descompensación hepática, y fibrosis
Reducción de 30% TX Hepático en EEUU

9. ADEFOVIR
Ventajas:
Inconvenientes:
Resistencia: NULA 1er año tto … y 30% en 4ºaño
Muy efectivo en resistentes a LAMIVUDINA
el – potente
el + lento en supresión de HBV DNA
el – inductor de seroconversión HBeAg
el + problable para dar “fallo primario”
ADEFOVIR Y TENOFOVIR pueden ser NEFROTÓXICOS: monitorizar fx renal
TELBIVUDINA
RAMs: (comparativamente con LAMIVUDINA)
grandes elevaciones de CK
neuropatía periférica

10. NUEVOS AGENTES ORALES
EMTRICITABINA
Similar a LAMIVUDINA: estructura, eficacia, resistencias
CLEVUDINA
SUPRESION SOSTENIDA DE HBV DNA , DURANTE MESES TRAS FIN DE TTO
Inconvenientes :
-- potente que otros agentes
-- inductora de seroconversión

11. TERAPIA CON peg-INTERFERON:
Reducción de HBsAg temprana, mucho mayor
Similares a ttos con nuevos agentes orales al cabo de 1 año.
RAMs : peor tolerancia que fcoterapia oral.

12. RESISTENCIAS DE FARMACOS ANTIVIRALES:
↓efectividad , pueden precipitar fallo hepático en post-trasplante
Peg-INTERFERON: No se dan resistencias
NUCLEOSIDOS: LAMIVUDINA y TELBIVUDINA
mutaciones  Disminuyen eficacia tto
Alta tasa de resistencias  NO en primera línea
NUCLEOTIDOS: ADEFOVIR y TENOFOVIR
mutaciones, de importancia clínica. Tasa de resistencia baja
RESISTENCIAS CRUZADAS:
TELBIVUDINA : resistencias en 1-2 años  NO SE USA
NUCLEOTIDOS SON EFECTIVOS EN RESISTENCIAS A NUCLEOSIDOS
ENTECAVIR 1 mg  Resistentes a LAMIVUDINA
Pruebas especiales para detectar resistencias
Primer indicativo: ↑ HBV DNA (1log ) , ↑GPT
y viceversa

13. PREDICTORES DE RESPUESTA
↑GPT
↑HBV DNA
Leve-moderada actividad histológica
Genotipo (no esta relacionado con el descenso de HBV DNA)
Seroconversión:
HBeAg y HBsAg:
B > C (espontaneidad)
A > B > C > D (en respuesta a peg-IFN)
Rapidez de descenso de HBV DNA en tto oral:
predictivo de eficacia virológica, serológica, BQ, histológica, … tras 1 año de tto.
Baja barrera genética de resistencia:
Factores predisponentes: ↑HBV DNA inicial, ttos de larga duración
LAMIVUDINA y TELBIVUDINA: HBV DNA residual tras 6 meses
inversamente proporcional al nivel de resistencias
tras 1er año de tto.
ADEFOVIR: HBV DNA residual tras 1er año inversamente proporcional al nivel de
resistencias tras 2º año de tto.

14. TERAPIA COMBINADA:
Combinaciones en paciente naïve NO aumentan eficacia
Peg-IFN + LAMIVUDINA :
↓1-2 log HBV DNA extra
No produce efecto post-tto.
TELBIVUDINA + LAMIVUDINA : No hay mayor beneficio que TELBIVUDINA sola.
Mejor que 2 agentes… 1+1 :
Añadir 1 fármaco complementario (≠perfil) tras aparición resistencias al 1º
Falta de datos terapia combinada en naïve
Guidelines actuales solo lo recomiendan si riesgo de fallo hepático grave

15. COINFECCIÓN VIH y VHB
Respuestas sostenidas RARAS e indefinidas
Normalmente requieren tratamientos mantenidos
Fármacos eficaces frente VIH y VHB  rápidas resistencias
Recomendación general: usar 2 fármacos
Agentes antivirales de poca-nula actividad frente VIH
Salvo IFN, todos los agentes son activos frente a VIH  RESISTENCIAS CRUZADAS
TERAPIA COMBINADA, muy recomendable

16. INDICACIONES DE LA TERAPIA ANTIVIRAL: Am. Ass. of Liver Disease
INFECCIÓN HBeAg reactiva
Tto indicado en ↑GPT(2x rango superior) y HBV DNA >20.000 c/mL
Si ↑GPT , mayor probabilidad de respuesta
Sin tratamiento, 25% de los pacientes progresan a fibrosis en 1 año
Terapia urgente si: ictericia u otra evidencia de descompensacion hepatica
Tto no indicado como rutina
Considerar biopsia y tto si hay moderada-grave actividad necro-inf o fibrosis
Pérdida de HBeAg: BUEN INDICADOR  Continuar tto al menos 6 meses
Infección adquirida perinatal  Continuar 1 año ó mas

18. INFECCIÓN HBeAg negativa (pre-core)
Tto indicado en ↑GPT(2x rango superior) y HBV DNA >20.000 c/mL
Biopsia opcional
Si ↑GPT de forma persistente
Terapia NO indicada en portadores-inactivos, salvo factores inmunosupresores
No tenemos indicador de pérdida de HBeAg
pueden darse respuestas virológicas, pero gran mayoría TTO INDEFINIDO
Situaciones…
CIRROSIS COMPENSADA y HBV DNA detectable: candidatos a tto, frenar progresion
CIRROSIS DESCOMPENSADA y HBV DNA detectable: tto coordinado con centro de TX.
CIRROSIS y HBV DNA NO detectable: monitorizar
CIRROSIS DESCOMPENSADA: referir a centro de TX

19. Tras 6 meses de tratamiento (24 semanas)…
Reducción HBV DNA <2log HBV DNA inicial
“primary nonresponse”  cambiar a fármaco alternativo
Resistencia a LAMIVUDINA:
Añadir ADEFOVIR (en lugar de sustituir)
Cambiar a ENTECAVIR
Si resistencia a nucleósidos  TENOFOVIR

20. A las 24 semanas…
 Respuesta viral completa (HBV DNA no detectable)
Resultados tempranos probablemente buenos
resistencia rara
 Respuesta viral “parcial” (HBV DNA < 2000 c/mL)
si es tto con LAMIVUDINA (baja barrera genética)
 añadir 2º fármaco sin resistencia cruzada
 Respuesta viral inadecuada (HBV DNA ≥2000 c/mL)
CAMBIAR a fármaco más eficaz si es posible ó
añadir un 2º fármaco sin resistencias cruzadas.
Sustituir LAMIVUDINA ó TELBIVUDINA antes de 24 sem puede ser irrelevante.
SIEMPRE monitorizar cargas si no hay respuesta viral completa
Excepciones:
ADEFOVIR: más lento  punto de corte a las 48 semanas
ENTECAVIR: ↑barrera genética, rápido descenso HBV DNA
en la mayoría de pacientes
NO se recomiendan cambios intermedios en tto.

21. ELECCIÓN DE FÁRMACOS
LAMIVUDINA y TELBIVUDINA  resistencias
TENOFOVIR mejor que ADEFOVIR
1ª línea: ENTECAVIR ó TENOFOVIR
Descompensación hepática: fcos orales, única opción.
Cirrosis compensada:
peg-IFN:
fcos orales:
duración definida: 48 sem (elección en más jóvenes)
NO hay resistencias
↑probabilidad respuestas serológicas sostenidas
menor descenso de HBV DNA
duración indefinida
SI hay resistencias
mayor descenso HBV DNA
nuevos agentes: respuestas sostenidas similares a peg-IFN
menos resistencias
En pre-core: respuestas sostenidas en minoria de pacientes, cada vez menos

22. Peg-IFN: 1ª línea en…
↓ HBV DNA, ↑GPT, genotipo A
↓ HBV DNA, ↑GPT  agentes ORALES son MÁS EFICACES
Genotipo A  tendencia a seroconversión independiente del tipo de tto
CONCLUSIONES:
Nuevos agentes: + potencia – resistencias
Futuros tratamientos de terapia combinada
+ eficaces, – resistencias , + cortos , respuestas + sostenidas