1. SINDROME INFLAMATORIO DE
RECONSTITUCIÓN INMUNE EN HIV
JHONATAN TORO ATARÁ
RESIDENTE II AÑO MEDICINA INTERNA
UNIVERSIDAD SURCOLOMBIANA

2. JAMA, July 25, 2012—Vol 308, No. 4

3. JAMA, July 25, 2012—Vol 308, No. 4

5. INTRODUCCIÓN
 Se evidencia un marcado descenso en la frecuencia de
infecciones oportunistas (OI) en pacientes infectados
con HIV desde la introducción de la terapia ART
 Aparición de una restauración gradual de la inmunidad
patógeno-específica reflejada por un incremento en el
recuento de linfocitos T CD4+ y disminución de la carga
viral
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927

6. INTRODUCCIÓN
 Reacción de recuperación inmune patógeno-específica
 Subgrupo de pacientes con HAART
 Desenmascaramiento infección subclínica previa
 Deterioro clínico paradójico de proceso infeccioso en
tratamiento
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927

7. DEFINICIÓN
Consecuencia clínica adversa de la restauración de la
respuesta inmunológica antígeno-específica inducida por
la HAART; que se traduce en el comienzo clínico de las
infecciones subclínicas preexistentes, el empeoramiento
de las enfermedades infecciosas durante el tratamiento
específico o la manifestación exuberante de
enfermedades auto-inmunitarias y de neoplasias
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927

8. EPIDEMIOLOGÍA
 Incidencia poco precisada y muy variable
 Proporción de pacientes con inicio de HAART y desarrollo de IRIS no
bien conocida
 Rangos estimados de <10% hasta >50%
 Amplio rango de patologías
 Infecciones micobacterianas, criptococócicas
 Sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin, LMP
 Enfermedades no definidoras de SIDA: sarcoidosis, enfermedades
reumáticas, enf Graves
Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

9. El amplio espectro de manifestaciones clínicas y gran
rango de patógenos capaces de causar el -SINDROME DE
RECONSTITUCIÓN INMUNE- justifican la realización de
un consenso respecto a los criterios diagnóstico y de
tratamiento

10. Richard M. Novak, et al.
AIDS 2012, 26:721–730
2610 pacientes HAART
Periodo: 1996-2007
IRIS 270 pacientes (10.6%)

11. RESPUESTA VIROLÓGICA A LA TERAPIA HAART
Lancet 2010; 376: 49–62

12. RESPUESTA INMUNOLÓGICA A LA TERAPIA HAART
Lancet 2010; 376: 49–62

13. BMC Infectious Diseases2006, 6:59

14. Impacto de la terapia HAART en las mannifestaciones de la TB
AIDS 2005, 19:1113–1124

15. PATÓGENO ENFERMEDAD DE RESTAURACIÓN INMUNE
Mycobacterium tuberculosis IRIS asociado a TB
Mycobacterium avium complex Sindrome reconstitución inmune asociado MAC
(MAC)
Mycobacterium leprae Reacción leprosa asociado a IRIS
BCG IRIS asociado a BCG
Criptococo Criptococcosis asociado a IRIS
Pneumocystis jirovecii Exacerbación pneumonitis después ART
Cytomegalovirus (CMV) Retinitis por CMV
Herpes Sarcoma kaposi IRIS asociado a Sarcoma Kaposi
Virus varicela Zoster Zoster multidermatoma. Mielitis
HCV Elevación aminotrasferasas/hepatitis B
HBV Elevación aminotrasferasas/hepatitis B
JC poliomavirus leucoencefalopatía multifocal progresiva
MJA 2012; 196: 318–321

16. INICIO
BAJO RECUENTO TRATAMIENTO IO
LINFOCITOS CD4 Y HAART
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927
Curr Opin Infect Dis 2012, 25:312–320

17. Incidencia IRIS acorde al recuento de CD4 y el inicio de ART
Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

18. Factores etiológicos y
epidemiológicos
Causas infecciosas y otras
Factores clínicos Infección diseminada Factores
endemicidad inmunopatogénicos
•Inmunodeficiencia severa
•Respuesta virológica e Disbalance Th1/h2
inmunológica a ART Disbalance citocinas
•Inicio de ART durante TTO Pro Vs/ antiinflamatorias
de IO Difunción T reg
HIV-IRIS
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

19. Definición de IRIS French y cols
Diagnóstico requiere ambos criterios mayores o 1 mayor + 2 menores
Criterios mayores
1. Presentación atípica de IO ó tumores en pacientes reciben ART: reacción
inflamatoria exagerada, disfunción progresiva de órganos, o crecimiento
de lesiones preexistentes después de la mejoría clínica tras tratamiento
específico antes del inicio ART; o exclusión de causas alternativas (efecto
tóxico del medicamento, nuevas infecciones adquiridas ó tumores, falla de
tratamiento)
2. Disminución [RNA HIV] > 1 log/ml
AIDS 2004; 18: 1615–27
Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

20. Criterios menores
•Incremento en conteo de CD4 después de inicio de ART
•Incremento de la respuesta inmune específica contra patógeno
relevante (respuesta de hipersensibilidad retardada a Ag
micobacterianos)
•Resolución espontánea de la enfermedad sin terapia
antimicrobiana específica ó QTX contra el tumor con la
continuación de la ART
AIDS 2004; 18: 1615–27
Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

21. INFECCIÓN POR HIV Y SUBSECUENTE COMPLEJO
DE INMUNODEFICIENCIA
INFECCIÓN OPORTUNISTA CON ALTA CARGA AMBIENTE PROINFLAMATORIO DEBIDO A ACTIVACIÓN
EXPOSICIÓN ANTIGÉNICA INMUNE CRÓNICA Y DAÑO TISULAR
TERAPIA ANTIRETROVIRAL
RECUPERACION INMUNE INDUCIDA POR HAART
LINFOPENIA INDUCIDA POR LA PROLIFERACIÓN DE RECUPERACIÓN DE LA
PATÓGENOS ESPECÍFICOS DE CEL T MEMORIA FUNCIÓN INMUNE INNATA
CÉLULAS CD4 Y CD8 MEMORIA-EFECTORAS REPRESENTAN VIA IRIS
OTROS MECANISMOS SON DEPENDIENTES DEL PATÓGENO
MACRÓFAGOS, TCR γδ,
CD4 ACTIVADAS DOMINANTES CEL T CD8 NK; IMPLICADAS
DURANTE IRIS TB-C. neoformans RELACIONADAS
DEFECTO FUNCIONAL CEL T REGULADORAS
DAÑO TISULAR INFLAMATORIO MEDIADO SISTEMA INMUNE
Curr Opin Infect Dis 2012, 25:312–320

22. Citoquinas y su implicación en el IRIS
Eur Respir J. 2011 May ; 37(5): 1248–1259
Clinical Infectious Diseases 2012;55(7):1004–11

23. Citoquinas y su implicación en el IRIS
MTB estimula una abundante
transcripción in vitro
MTB estimula la inducción de
genes in vitro
MTB estimula la secreción in
vitro de citoquinas
Detección de citoquinas in vivo
Corticoides modulan in vivo
Eur Respir J. 2011 May ; 37(5): 1248–1259
Clinical Infectious Diseases 2012;55(7):1004–11

24. Cómo la terapia HAART restaura la respuesta inmune contra MTB
AIDS 2005, 19:1113–1124

25. TB-IRIS
Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

26. TB-IRIS
Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

27. DESENMASCARAMIENTO TB-IRIS
Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

28. Tratamiento de la TB Resultado Definición del caso
TB diagnosticada Reacción IRIS asociado a TB
y en TTO antes de paradójica paradójica
inicio de ART dentro de tres
meses
Inicio de
la ART
TB sin TTO TB activa TB asociada a ART
cuando la ART diagnosticada (IRIS
es iniciada durante ART asociado a
desenmascaramiento
de TB)
Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

29. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:96–107

30. Acta Neurol Colomb 2009;25:257-261)

31. Criptococosis asociada a HAART y desenmascaramiento de IRIS-criptococosis
Criptococosis asociada a ART
•Pacientes que toman ART
•Enfermedad criptococósica no reconocida al inicio de la ART
•Empeoramiento clínico causado posterior al inicio, reintroducción o cambio de régimen
de ART (soportado por microbiología, histología, serología)
•Infección criptococósica caracterizada por meningitis, complicaciones SNC, lesiones piel
y tejidos blandos, linfadenopatía, enfermedad pulmonar o diseminada
IRIS –criptococosis (desenmascaramiento)
•Criterios para criptococosis asociada a ART
•Manifestaciones inusuales, exageradas, inflamación aumentada:
Meningitis con leucocitos>50, presión apertura >20cmH2O
Linfadenopatía dolorosa y supurativa
Criptococomas, LOE rapidamente expansivas
Focos inusuales
Inflamación granulomatosa
Neumonitis (cavitada, necrotizante)
•Eventos que ocurren temprano inicio de ART
•Excluir falla de ART
Lancet Infect Dis 2010; 10: 791–802

32. Linfadenitis granulomatosa necrotizante
MJA 2012; 196: 318–321

33. Estimación global de meningitis criptococósica - IRIS
AIDS 2012, 26:1851–1855

34. Probabilidad de muerte
tras inicio del tratamiento anti-TB
J Acquir Immune Defic Syndr 2012;60:377–383

35. PREVENTIVO
•Valorar la endemicidad de la EI
•Identificar co-infecciones múltiples
•Dx las IO subclínicas en los individuos marcadamente
inmunodeprimidos
•Profilaxis secundaria en algunas infecciones con independencia del
estado inmunológico en regiones de elevada endemicidad
•Disminuir la carga de microorganismos en las IO bajo tratamiento antes
de iniciar la terapia HAART
•Retardar el inicio de la terapia HAART en ciertas IO bajo tratamiento
específico con potencialidad de empeoramiento.
Curr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

36. TRATAMIENTO DEL IRIS CONSTITUTIVO
1. Mantener o no la terapia HAART
•Siempre que sea posible.
•Valorar riesgo superposición toxicidades
2. Mantener el tratamiento específico de la IO
•Especialmente en el IRIS temprano (3 primeros meses) de inicio
de la terapia antiretroviral
3. Criterios para uso de corticoides y AINES
Curr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

37. INDICACIONES USO DE CORTICOIDES EN IRIS
• Poliserositis tuberculosa • Meningitis asépticas con
hipertensión endocraneana asociada
• Linfadenitis por MTB o por MAC
refractarias al TTO específico • Encefalitis y encefalomielitis agudas
o subagudas asociadas al TAR
• Insuficiencia respiratoria aguda
grave por P.jirovecii • Algunas formas de IRIS tardíos (C.
neoformans y vitritis por CMV)
• Obstrucción de las vías respiratorias
por adenopatía o masa inflamatoria • Formas graves de IRIS con
independencia de la etiología
• Empeoramiento paradójico de
tuberculomas • IRIS autoinmunitario
• LMP por virus JC • IRIS sarcoideo
Curr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

38. Efectos adversos potenciales de los corticoides en HIV
Complicaciones infecciosas potenciales
Reactivación herpes virus (HVS 1,2, CMV)
Desarrollo o progresión sarcoma Kaposi
Hiperinfección por estrongiloides
Empeoramiento clínico y bioquímico por hepatitis B crónica
Candidiasis oral, vaginal o esofágica
Incremento del riesgo de otras infecciones como TB
Complicaciones metabólicas y otras potenciales
Disglicemias
Hipertensión arterial y retención de fluidos
Necrosis ósea avascular y osteoporosis (riesgo asociado al HIV)
Rasgos cushingoides
Hipermania o depresión
Gastritis hemorrágica
Interacción farmacocinética con IP (incrementa concentración
corticoides)
Curr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250

39. Graeme Meintjes, et al AIDS 2010, 24:2381–2390

40. Salim S. Abdool Karim, et al. 2010;362:697-706
P = 0.003

41. Diane V. Havlir, M.D., et al. 2011;365:1482-91
P = 0.45

42. François-Xavier Blanc, M.D., et al.

43. CONCLUSIONES
IRIS es consecuencia de una excesiva reacción de
recuperación inmune patógeno-específica
Los mas importantes factores de riesgo para el IRIS son
el bajo recuento de CD4 y el corto tiempo entre el
tratamiento de la IO y el inicio de la terapia HAART
La aproximación general al tratamiento del IRIS es
continuar con la terapia ART y proveer manejo
antimicrobiano a la infección asociada

44. CONCLUSIONES
 La mayoría de casos se autolimitan
 Mayores tasas de morbi-mortalidad se presentan particularmente
cuando el IRIS-TB, IRIS-CRIPTOCOCOSIS afecta al SNC
 Terapia con corticoides debe ser considerada en ciertas formas de
IRIS después de la exclusión de otras condiciones que pudieran
explicar las manifestaciones inflamatorias del paciente
 Dado que un menor recuento de células CD4+ es un mayor factor
de riesgo para el desarrollo de IRIS, comenzar la terapia ART con
CD4+>350/μL podría prevenir muchos casos

45. Gracias!