1. El Enigma de laEl Enigma de la
Reconstitución InmuneReconstitución Inmune
Dr Jorge O. GalíndezDr Jorge O. Galíndez
Servicio de Clínica MédicaServicio de Clínica Médica
Hospital Escuela Eva PerónHospital Escuela Eva Perón
La visión del ClínicoLa visión del Clínico

2. AZT
ddI
ddC
d4T
3TC
SQV
RTV
IDV
NVP
NFV
DLV
EFV
ABC
APV
LPV/r
TDF
ENF
ATV
FTC
FPV
0
5
10
15
20
25
1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003
NúmerodeARVaprobados
TPV
ZDV
ddI
ddC
d4T
3TC
ABC
Tenofovir
Emtricitabina
Nucleoside/Nucleotide RTI
Nevirapine
Delavirdine
Efavirenz
Non-nucleoside RTI
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/rit.
Atazanavir
Fosamprenavir
Tipranavir
Protease inhibitors
Enfuvirtide
Fusion inhibitors
DarunavirDarunavir
2007
DRV
RGV
Integrase Inhibitors
Raltegravir

3. HAARTHAART
INTR
Zidovudina
Stavudina
Didanosina
Lamivudina
Abacavir
Tenofovir
Emtricitabina
INNTR
Nevirapina
Efavirenz
Delaverdina
Etravirina IP
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir
Fosamprenavir
Atazanavir
Darunavir
Tipranavir
Inh. Fusión
Enfuvirtide
Antag. CCR5
Maraviroc
Inh. Integrasa
Raltegravir
Inh.
Maduración
Bevirimac

4. Menor
mortalidad
Menor
morbilidad
Menor
hospitalización
Mejor calidad
de vida
Beneficios de la TerapiaBeneficios de la Terapia
AntirretroviralAntirretroviral

5. 0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Meses
%depacientesenprogresión
JAMA 1998 & CMAJ 1999
Sin terapia
Monoterapia
Doble terapia
Triple terapia
Progresión al SIDA/MUERTEProgresión al SIDA/MUERTE

6. Percentage of Patient-days on HAAR
Deaths per 100 Person-Years
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Deathsper100Person-Years
0
25
50
75
100
PercentageofPatientDaysonHAART
DEATHS
USE OF HAART
Mortality vs. HAART Utilization
Palella F. et al, HOPS Study
Variación de la mortalidad por SIDAVariación de la mortalidad por SIDA
después de la introducción del HAARTdespués de la introducción del HAART
MUERTES
USO DE HAART
1
2
3

7. Relación entre la progresión clínica yRelación entre la progresión clínica y
los marcadores de laboratoriolos marcadores de laboratorio
El desarrollo del SIDA es como la inminente
caída
de un tren hacia un abismo
Carga viral = Velocidad del tren
Recuento de CD4 = Distancia hacia el abismo

8. Evidencias de la Reconstitución Inmune inducidaEvidencias de la Reconstitución Inmune inducida
por HAARTpor HAART
 Laboratorio:Laboratorio:
Aumento actividad linfoproliferativa (4-6 sem).
Descenso de Carga Viral (2 sem).
 Clínica:Clínica:
Mejor resolución de eventos oportunistas.
 Epidemiológica:Epidemiológica:
Descenso de morbimortalidad.

9. Datos a tener en cuentaDatos a tener en cuenta
 CD4+ en pacientes sin VIH:CD4+ en pacientes sin VIH:
VN: 700-1200 cell/UIVN: 700-1200 cell/UI
 CD4+ en pacientes VIH sin HAART:CD4+ en pacientes VIH sin HAART:
disminución promedio: 4% anual.disminución promedio: 4% anual.
 CD4+ en pacientes VIH con HAART:CD4+ en pacientes VIH con HAART:
aumento promedio 50 cell/UI durante lasaumento promedio 50 cell/UI durante las
primeras dos semanas y posteriormente 50-100primeras dos semanas y posteriormente 50-100
cell/UI anuales.cell/UI anuales.

12.  La recuperación inmune inducida por laLa recuperación inmune inducida por la
supresión sostenida de la replicación viral vasupresión sostenida de la replicación viral va
disminuyendo progresivamente el riesgo dedisminuyendo progresivamente el riesgo de
muerte y de complicaciones oportunistas.muerte y de complicaciones oportunistas.
 El requisito básico para obtener una satisfactoriaEl requisito básico para obtener una satisfactoria
recuperación inmune es la supresión de larecuperación inmune es la supresión de la
replicación viral, pero una vez obtenida ésta, noreplicación viral, pero una vez obtenida ésta, no
existe garantía que ello lleve invariablemente aexiste garantía que ello lleve invariablemente a
una recuperación inmunológica.una recuperación inmunológica.
10% a 20% de los pacientes con niveles de
CargaViral persistentemente indetectables
(<50 copias /mL) no evolucionan
con aumento de su inmunidad celular
(linfocitos T CD4+)

13. EstaEsta DISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICADISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICA
puede depender de:puede depender de:
 Factores asociados al Virus.Factores asociados al Virus.
 Factores asociados al Huésped (coinfecciones,Factores asociados al Huésped (coinfecciones,
neolinfopoyesis, bajos CD4+).neolinfopoyesis, bajos CD4+).
 Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP,Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP,
Maraviroc, baja adherencia).Maraviroc, baja adherencia).

14. 1.1. ““Limited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-1 replicationLimited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-1 replication
in patients with moderately advanced disease”.in patients with moderately advanced disease”. Valdez H, Connick E, SmithValdez H, Connick E, Smith
KY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RSKY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RS et al for the AIDS Clinical Trials Groupet al for the AIDS Clinical Trials Group
Protocol 375 Team.Protocol 375 Team. AIDSAIDS 2002; 16: 1859-66. 2002; 16: 1859-66.
2.2. ““CD4+ responses in the setting or suboptimal virological responses toCD4+ responses in the setting or suboptimal virological responses to
antiretroviral therapy: features, outcomes, and associated factors”.antiretroviral therapy: features, outcomes, and associated factors”. Collazos JCollazos J,,
AsensiAsensi VV,, Cartón JACartón JA;;
Grupo Español para el Estudio Multifactorial de la Adherencia (Grupo Español para el Estudio Multifactorial de la Adherencia (GeemaGeema)) InfectiousInfectious
Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Vizcaya, Spain.Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Vizcaya, Spain. 2009 Jul;25(7):647-2009 Jul;25(7):647-
55.55.
3.3. ““Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ cells in VIH-Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ cells in VIH-
1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have
prolonged undetectable plasma viral loads”.prolonged undetectable plasma viral loads”. BenvenisteBenveniste OO,, FlahaultFlahault AA,, RollotRollot FF
,, ElbimElbim CC,, EstaquierEstaquier JJ,, PédronPédron BB,, Duval XDuval X,, Dereuddre-BosquetDereuddre-Bosquet NN,, ClayetteClayette PP,,
SterkersSterkers GG,, Simon ASimon A,, AmeisenAmeisen JCJC,, LeportLeport CC.... Service de Médecine Interne, HôpitalService de Médecine Interne, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, Paris, France.Pitié-Salpêtrière, Paris, France. 2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 Apr 5.2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 Apr 5.
4.4. “Discordant immunological and virological responses to antiretroviral“Discordant immunological and virological responses to antiretroviral
therapy”.therapy”. SchechterSchechter MM,, TuboiTuboi SHSH. Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,. Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,
Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha doUniversidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha do
Fundão, Rio de Janeiro 21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.Fundão, Rio de Janeiro 21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.

15. 5.5. ““Valoración del efecto inmunomodulador de los PolipéptidosValoración del efecto inmunomodulador de los Polipéptidos
Linforeticulares en un grupo de pacientes con SIDALinforeticulares en un grupo de pacientes con SIDA”.”. Jiménez, M. CarlosJiménez, M. Carlos
Alberto. M. DAlberto. M. D. Hospital de la Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó. Hospital de la Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó
a cabo durante el año de 2007-2008.a cabo durante el año de 2007-2008.
6.6. ““Estudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA sometidos aEstudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA sometidos a
tratamiento con el inmunomodulador CANOVA asociado contratamiento con el inmunomodulador CANOVA asociado con
antirretrovirales”.antirretrovirales”. Alair A. Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G.Alair A. Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G.
Feliú(3), Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5).Feliú(3), Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5). Universidad Estatal de Londrina.Universidad Estatal de Londrina.

16. Qué hace el Clínico anteQué hace el Clínico ante
ésta circunstancia?ésta circunstancia?

17.  El manejo clínico de pacientes conEl manejo clínico de pacientes con
respuesta inmunológica discordante enrespuesta inmunológica discordante en
tratamiento HAART, sólo está basado entratamiento HAART, sólo está basado en
conductas observacionales y datos basadosconductas observacionales y datos basados
en estudios no controlados.en estudios no controlados.

18.  Continuar o instituir profilaxis primaria.Continuar o instituir profilaxis primaria.
 Dejar que el sistema inmune se repareDejar que el sistema inmune se repare
asimismo.asimismo.
 Intensificar los controles clínicos,Intensificar los controles clínicos,
inmunológicos y virológicos.inmunológicos y virológicos.

19.  Para pacientes que se encuentren en tratamientoPara pacientes que se encuentren en tratamiento
con un nuevo esquema, que hayan logrado lacon un nuevo esquema, que hayan logrado la
indetectabilidad de sus niveles de HIV-1 RNA, yindetectabilidad de sus niveles de HIV-1 RNA, y
su nivel de CD4+ no mejore, se recomiendasu nivel de CD4+ no mejore, se recomienda
mantenerlo.mantenerlo.
 Cambiar o intensificarlo no ha demostrado tenerCambiar o intensificarlo no ha demostrado tener
efectos en el recuento de células CD4+, exceptoefectos en el recuento de células CD4+, excepto
en aquellos casos en que dentro de los fármacosen aquellos casos en que dentro de los fármacos
se encuentren algunos cuyos efectos tóxicosse encuentren algunos cuyos efectos tóxicos
están relacionados con leucopenia (AZT, ddI).están relacionados con leucopenia (AZT, ddI).

20.  Sólo en la asociación de ddI + TNFdf haSólo en la asociación de ddI + TNFdf ha
sido debidamente confirmado el bruscosido debidamente confirmado el brusco
descenso de los CD4.descenso de los CD4.
 Hay estudios que comprueban que elHay estudios que comprueban que el
Maraviroc presenta una acciónMaraviroc presenta una acción
inmunomoduladora protectorainmunomoduladora protectora
independientemente de su eficacia ante laindependientemente de su eficacia ante la
replicación del VIH.replicación del VIH.

21.  Un estudio controlado ha mostrado que laUn estudio controlado ha mostrado que la
administración de hormona recombinanteadministración de hormona recombinante
de crecimiento puede beneficiar lade crecimiento puede beneficiar la
respuesta inmune en pacientes VIH+.respuesta inmune en pacientes VIH+.

22.  En pacientes que reciben paralelamenteEn pacientes que reciben paralelamente
medicación asociada a toxicidad de médulamedicación asociada a toxicidad de médula
ósea debe considerarse su interrupción oósea debe considerarse su interrupción o
sustitución.sustitución.

23.  El uso de inmunomoduladores tales como:El uso de inmunomoduladores tales como:
 Interleukina 2.Interleukina 2.
 Transferencia celular.Transferencia celular.
 Expansión celular.Expansión celular.
 Terapia genética.Terapia genética.
no han demostrado hasta ahora efectosno han demostrado hasta ahora efectos
beneficiosos y su potencial de toxicidad no losbeneficiosos y su potencial de toxicidad no los
hace recomendables, excepto en estudios dehace recomendables, excepto en estudios de
investigación controlados.investigación controlados.

24. ConclusionesConclusiones
 Hay una limitada información en la patogénesis,Hay una limitada información en la patogénesis,
factores de riesgo, pronóstico y manejo clínicofactores de riesgo, pronóstico y manejo clínico
de la respuesta inmunológica discordante a pesarde la respuesta inmunológica discordante a pesar
que es frecuente su observación.que es frecuente su observación.
 Es preciso desarrollar definiciones más exactas,Es preciso desarrollar definiciones más exactas,
universales y estandarizadas de este tipo deuniversales y estandarizadas de este tipo de
situaciones para permitir comparar y desarrollarsituaciones para permitir comparar y desarrollar
nuevos estudios, así como nuevas estrategiasnuevos estudios, así como nuevas estrategias
terapéuticas.terapéuticas.

25. CD4 T Cells From "Elite
Controllers" Resist Infection by HIV
Mathias Lichterfeld, MD, PhD,
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School.
Joel Gallant, MD,
Johns Hopkins University School of Medicine
Vancouver, Octubre 22, 2010

26. Objetivos
 OBSERVACION DE LA REPLICACION DE
LOS LINFOCITOS T CD4 EN PACIENTES :
 Controladores de élite (n = 15).
 VIH-1 negativos (n = 14).
 SIDA (n = 16).
 Bajo HAART (n = 10).

27. CONTROLADORES DE ELITE
 Constituyen el 0,3% al 1,0% de todas las personas
infectadas por el VIH.
 Su recuento de células CD4 son comparables a las personas
no infectadas.
 Alrededor del 5% con el tiempo disminuyen el número de
LinfocitosTCD4 y requieren un tratamiento anti-VIH.

28. Material y Métodos
 Análisis de Linfocitos T CD4, tanto activos
como en reposo, luego de haber sido infectados
ex vivo con el VIH-1.
 Cuantificación del:
 ADN extra e intracromosomal.
 ARNm.
 gen p21.

29. RESULTADOS
 Las células de los controladores de élite fueron:
 Significativamente menos susceptibles a la infección con el VIH-1 que las
células de las poblaciones de referencia (P <.01).
 La transcripción reversa fue menos fue eficaz de ARN viral a ADN.
 La replicación viral fue menos eficiente.
 La expresión de p21 fue 10 - 20 veces más que en las células de las
poblaciones de referencia. (P <0.001 ).

30. RESULTADOS
 La concentración del p21 es de 10 a 100 veces
más alta que en otros pacientes.

31. CONCLUSIONES
 La regulación al alza de p21 probablemente explica la
relativa resistencia de las células CD4 de los controladores
de élite para el VIH-1.
 Esta resistencia no es completa aunque su sensibilidad esta
muy reducida.
 Potencialmente se podrá ofrecer una manera alternativa de
mejorar la resistencia al VIH en la población general.

32. Muchas Gracias por suMuchas Gracias por su
atención!!!atención!!!