Inmunología y marcadores de protección contra SARS-Cov 2. Prof. Francisco Espinosa Rosales
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Inmunología y marcadores de protección contra SARS-Cov 2 Prof. Francisco Espinosa Rosales
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Inmunología y marcadores de protección contra SARS-Cov 2. Prof. Francisco Espinosa Rosales
- 1. Inmunología y Marcadores de Protección contra SARS-CoV2 Dr. Francisco Espinosa Rosales Fundación Mexicana para Niñas y Niños con Inmunodeficiencias Primarias, A.C. Centro de Inmunología, Alergia y Pediatría Hospital Ángeles Lomas espinosa_francisco@yahoo.com.mx
- 2. Dosis acumulada de exposición al virus por el “donador” al “recipiente” depende de carga viral y esparcimiento de virus por el donador, el tiempo y distancia del contacto, número de contactos que el recipiente tiene con otros enfermos Balance entre inmunidad natural (nIgM, nIgA, MBL) y dosis de exposición viral es importante para capacidad del virus de penetrar a VA inferiores. En niños y adultos jóvenes normalmente la inmunidad innata predomina Anticuerpos naturales e inmunidad innata en saliva y secreciones bloquean al virus en VAS especialmente si inóculo es pequeño
- 3. Los anticuerpos limitan la diseminación viral pero Acs. no-neutralizantes pueden activar el complemento, de coagulación y ocasionar una tormenta de citocinas, al empeorar la infección y llevar a complicaciones graves Carga viral masiva rebasa los anticuerpos naturales e inmunidad innata y virus penetra a VA inferiores Carga viral baja puede rebasar anticuerpos naturales e inmunidad innata en adultos mayores y penetra a VA inferiores
- 4. Agenda • Componentes del Sistema Inmune y Respuesta Inmune Normal • Respuesta inmune a Coronavirus • Normal (asintomáticos y casos leves) • Innata • Adaptativa • Anormal (casos graves) • ¿Cómo saber si estoy protegido contra SARS-CoV2?
- 5. Respuestas: innata y adaptativa
- 6. Oberdan L, Cunningham A, Stern PL. Understanding Modern Vaccines: Perspectives in Vaccinology. 2011;1:25-59 Sitios donde se lleva a cabo la Respuesta Inmune
- 7. Macrófago IL-2 LB IL-1,6, TNF-a LT CD4+ IL-4 IL-10 NK CD8+ Muerte por apoptosis Célula infectada por virus IL-2 IFN- IL-12 IL-2 Th1 LBa Th1/Th2 IgG Th2 Célula cebada IL-4 IL-5 IgE Eosinofilia TGF IL-10 Tolerancia IgA mucosas Th3 Treg Th17 Infiltrado por neutrófilos Respuesta immune normal IL-1 IL-6 TGF-
- 8. Respuesta inmune a Virus •Respuesta innata: • Interferones tipo I (a,) y II () • Activación de complemento • Macrófagos, células dendríticas, • Linfocitos NK •Respuesta adaptativa: • Linfocitos Th (Th1, Th2, Th17) • Linfocitos Tc • Linfocitos B g anticuerpos: • Anticuerpos naturales IgA, IgM • Neutralizantes, opsonizantes, facilitadores
- 9. Respuesta Epitelio Respiratorio ante Infecciones Clinical Immunology (2014) 151, 1–15 ACE 2
- 10. Respuesta Inmune Innata: interferón tipo I 10 Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
- 11. Respuesta inmune innata: interferon tipo I Abbas, Abul K.,Lichtman, Andrew H. H.,Pillai, Shiv. Cellular and Molecular Immunology. Eight Edition 2015
- 12. Activación de complemento amplifica respuesta inmune pero favorece vasculitis y trombosis 12 Pediatr Allergy Immunol. 2020 May 2. doi: 10.1111/pai.13271
- 13. Infección por SARS-CoV2 induce activación mieloide y cambios en función de células NK Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
- 14. ¿Cómo identifican las NK a células infectadas por virus?
- 15. Sistema Inmune Innato “Regula” la respuesta antiviral contra SARS-CoV2 15 J. Experimental Medicine 2020. doi.org/10.1084/jem.20200678
- 16. Sinapsis Inmunológica TCR Célula dendrítica Linfocito T Cortesía Dr. José Antonio Ortega Martell Diapositiva cortesía de Dr. José Antonio Ortega Martell
- 17. memoria Citocinas (IL-2, IFN-) memoriamemoriamemoriamemoria mitosis Muerte celular Activación expresión de MHC-II y presentación de antígeno Citocinas (IL-2, IFN-) Perforina / Granzima
- 18. Citotoxicidad Mediada por LTc Péptido de SARS-CoV-2
- 19. Respuesta Inmune Humoral a COVID-19 LTh2 TNFa, IL-12 IL-4, 6, 10, 13 LTh1 IL-10 TGF- IL-2, 12, IFN- Citotoxicidad LT y NK 1. Activación complemento 2. Opsonización y citotoxicidad IgM 1. Activación complemento 2. Opsonización y citotoxicidad 3. Neutralización viral IgG Bloqueo adherencia en mucosas y union a receptor (ACE2) en epitelio IgA
- 20. Inmunidad T y B contra Virus Eliminación por apoptosis de células infectadas Inmunidad mucosas y prevención de re- infección Inmunidad sistémica prevención de viremia Tormenta de Citocinas
- 21. Tipos de Ab inducidos por infecciones virales. • Reconocimiento de las proteínas virales con la producción de Ab’s. • Solo unos cuantos son Ab’s neutralizantes. Mecanismos neutralizantes. • Se requiere de alta afinidad y/o avidez una estructura expuesta del virus. • Dene impedir la unión al receptor y su entrada a la célula. • La gran mayoría se dirigen a proteínas virales internas provenientes de células muertas. Nature Reviews Immunology 2020. doi.org/10.1038/s41577-020-0321-6
- 22. Respuesta Inmune Adecuada a COVID-19 • Respuesta inmune innata de interferón-I (a y ) rápida y eficiente que disminuya carga viral inicial • Activación de macrófagos con producción moderada de citocinas inflamatorias y predominio de IL-12 (induce Th1) • Citotoxicidad mediada por NK eficiente • Respuesta Th1 rápida y eficiente con producción de interferón-, y activación de citotoxicidad mediada por LTc (CD8+) y NK • Respuesta Th2 equilibrada con Th1 que permita producción de IgM y posteriormente IgG e IgA neutralizantes. • Activación de complemento por vía clásica (IgM, IgG) para favorecer opsonización y citotoxicidad mediada por anticuerpos.
- 25. Subpoblaciones de linfocitos y marcadores de inflamación en 60 pacientes hospitalizados por COVID-19/neumonía en Wuhan J Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/infdis/jiaa150
- 26. Subpoblaciones de linfocitos y marcadores de inflamación en 60 pacientes hospitalizados por COVID-19/neumonía en Wuhan J Infect Dis. 2020. doi: 10.1093/infdis/jiaa150
- 27. Med Virol. 2020;1–6. https://doi.org/10.1002/rmv.2107 Fisiopatología de formas graves de COVID-19 Linfopenia • Linfopoyesis alterada • Apoptosis incrementada • Redistribución de linfocitos a tejidos J. Experimental Medicine 2020. doi.org/10.1084/jem.20200678
- 28. Síndrome de Activación de Macrófagos Clásico vs. COVID-19 Autoimmunity Reviews 2020. doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102537
- 29. Disregulación inmune compleja en pacientes con falla respiratoria grave y COVID-19 Cell Host & Microbe (2020) https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.04.009 Formas graves de COVID-19 tienen SAM o Disregulación immune Formas graves se asocian a disminución de HLA-DR en monocitos/Macrófagos Citopenias de CD3 (CD4 y CD8), CD19 y NK Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
- 30. Potenciación de infección por anticuerpos “facilitadores” • Anticuerpos no neutralizantes de baja calidad y en baja cantidad • FcR en monocitos y macrófagos se une a fracción Fc y facilitan entrada de virus e infección • FcR-Fc activan señalización por ITAMs e inducen producción de citocinas pro-inflamatorias e inhiben producción de citocinas anti-inflamatorias • Complejos inmunes y RNA viral en enodosomas inducen activación de TLR (3,7,8) activando células del hospedero y causando inmunopatología Nature Reviews Immunology 2020. doi.org/10.1038/s41577-020-0321-6
- 31. Complicaciones cardiovasculares en pacientes con COVID-19:consecuencia de la toxicidad viral y la respuesta inmune del huésped Current Cardiology Reports (2020) 22:32 https://doi.org/10.1007/s11886-020-01292-3 Daño miocardio • Entrada de virus ACE2 • Hipoxia • Daño microvascular endotelial • Daño por citocinas proinflamatorias Miocarditis Troponina
- 32. Mecanismos de Coagulopatía y Trombosis en COVID-19 Journal of the American College of Cardiology 2020 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031
- 33. https://www.aebm.org/comites-main/comite-de-calidad-gestion-seguridad-y-evidencia/743-covid-19-perspectiva-desde-el-laboratorio-cl%C3%ADnico.html Detección de Ag SARS-Cov-2 y serología IgM e IgG Respuesta serológica individual • Tipos de respuesta de anticuerpos y trayectorias en el tiempo • Durabilidad de respuesta de anticuerpos neutralizantes y protección immune • Variación en RI por edad, gravedad de la enfermedad y co-morbilidades • Potenciación de gravedad dependiente de anticuerpos no neutralizantes
- 34. Inmunomodulación en pacientes con COVID-19 34 J. Experimental Medicine 2020. doi.org/10.1084/jem.20200678
- 35. Participación de diferentes tipos de células inmunes de acuerdo a la evolución Wen et al. Cell Discovery (2020) 6:31 Page 10
- 36. Marcadores de Protección contra SARS-CoV2 36 Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
- 37. Comportamiento longitudinal de anticuerpos contra SARS- CoV2 en 112 pacientes hospitalizados en Wuhan, China 37 J Infect Dis. 2020 May 2. pii: jiaa229. doi: 10.1093/infdis/jiaa229.
- 38. Niveles de Anticuerpos y Gravedad en Infecciones por Coronavirus 38
- 39. Modelos de Duración de la Protección 39 medRxiv 2020.04.14.20065771; doi:https://doi.org/10.1101/2020.04.14.20065771 Modelo 1. Inmunidad homóloga completa Modelo 2. Inmunidad homóloga completa por 5 años y reversión asusceptibilidad parcial Modelo 3. Inmunidad parcial homóloga de por vida después de la primera infección Modelo 4. Inmunidad de por vida genotipo-específica dentro de una cepa pero no reacción cruzada con otras.
- 40. Cómo saber si tengo protección contra COVID? • Escenario 1 – Ya se que tuve COVID leve/moderado/severo • Estás protegido! • Aunque se han reportado personas que vuelven a tener PCR + son asintomáticas o con cuadros leves, no se reportan hospitalizaciones ni muertes • Duración de la inmunidad? • Inmunidad contra mutantes de COVID-19 ???? • Escenario 2 – No he tenido síntomas pero estuve en contacto íntimo o prolongado con pacientes con COVID sin protección efectiva • Muy probable tendrás IgM e IgG y protección probablemente prolongada • Determinación de IgM e IgG • Urgen pruebas rápidas aprobadas por COFEPRIS • Escenario 3 – No he tenido síntomas ni contacto con COVID-19 • Asume que no tienes protección y no salgas de casa!!! • IgM, IgG para corroborar ausencia de protección. 40
- 41. Tratamientos disponibles Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity 2020. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002 Antiviral Research, published online April 3, 2020; doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787
- 42. Conclusiones • COVID-19 es enfermedad potencialmente grave especialmente en grupos de riesgo • Gravedad relacionada con riesgo de inflamación no controlada y presencia de SAM, tormenta de citocinas y trombosis • Determinada por edad y factores de riesgo • Factores genéticos • Protección depende de adecuada inmunidad adaptativa • IgA en mucosas • IgG en suero • Células T cooperadoras y citotóxicas de memoria • Urgen pruebas de IgG, IgM en suero para conocer seroprevalencia / seroprotección en población Mexicana.
Notas del editor
- antagonism. Overview of innate immune sensing (left) and interferon signaling (right), annotated with the known mechanisms by which SARS-CoV-1 and MERS-CoV antagonize the pathways (red).
- The classical pathway of Complement can be activated by immunocomplexes formed by SARSCoV- 2 and specific IgG or IgM (A) Complement activation causes the release of pro-inflammatory, vasoactive and chemoattractant components that increase local inflammation. The lectin pathway of Complement may be activated by by Virus-IgA immunocomplexes, through MBL binding to both viral N-Glycan and IgA (B). Activation of MBL-associated MASP may cause thrombin activation and triggering of coagulation. Both Classic and Lectin pathways of Complement activation on the external membrane of infected cells releasing viruses, may cause deposition of late complement factor and formation of the membrane attack complex (MAC) causing cell damage (C) and release of cellular components.
- IL-6, IL-1β and IFN-I/III from infected pulmonary epithelia can induce inflammatory programs in resident (alternate) macrophages while recruiting inflammatory monocytes as well as granulocytes and lymphocytes from circulation. Sustained IL-6, and TNF-ɑ by incoming monocytes can drive several hyperinflammation cascades. Inflammatory monocyte-derived macrophages can amplify dysfunctional responses in various ways (listed in top left corner) . The systemic CRS- and sHLH-like inflammatory response can induce neutrophilic NETosis and microthrombosis, aggravating COVID-19 severity. Other myeloid cells such as pDCs are purported to have an IFN-dependent role in viral control. Monocyte-derived CXCL9/10/11 might recruit NK cells from blood. Preliminary data suggest that the antiviral function of these NK cells might be regulated through cross-talk with SARS-infected cells and inflammatory monocytes. Dashed lines: pathways to be confirmed. Arg1: Arginase 1; iNOS: inducible-Nitric oxide synthase; Inflamm.: Inflammatory, Mono.: Monocytes; Macs: Macrophages; Eosino: Eosinophils; Neutro: Neutrophils; NETosis: Neutrophil extracellular trap-cell death; SHLH: secondary Hemophagocytic lymphohistiocytosis
- A) Sars-COV-2 infection activates an inflammatory response, leading to release of inflammatory mediators. Endothelial and hemostatic activation ensues, with decreased levels of TFPI and increased tissue factor. The inflammatory response to severe infection is marked by lymphopenia, and thrombocytopenia. Liver injury may lead to decreased coagulation and antithrombin formation. B) COVID-19 may be associated with hemostatic derangement and elevated troponin. C) Increased thromboembolic state results in venous thromboembolism, myocardial infarction, or in case of further hemostatic derangement; disseminated intravascular coagulation. COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CRP: creactive protein; FDP: fibrin degradation product; HF: heart failure; TFPI: tissue factor pathway inhibitor; IL: interleukin; LDH: lactate dehydrogenase; PT: prothrombin time.
- Available therapeutic options to manage COVID-19 immunopathology and to deter viral propagation. A. Rdrp inhibitors (Remdesivir, Favipiravir), protease inhibitors (Lopinavir/Ritonavir), and anti-fusion inhibitors (Arbidol) are currently being investigated in their efficacy in controlling SARS-CoV-2 infections. B. CQ and HCQ increase the pH within lysosomes, impairing viral transit through the endolysosomal pathway. Reduced proteolytic function within lysosomes augments antigen processing for presentation on MHC complexes and increases CTLA4 expression on Tregs. C. Antagonism of IL-6 signaling pathway and of other cytokine-/chemokine-associated targets has been proposed to control COVID-19 CRS. These include secreted factors like GM-CSF that contribute to the recruitment of inflammatory monocytes and macrophages. D. Several potential sources of SARS-CoV-2 neutralizing antibodies are currently under investigation, including monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, and convalescent plasma from recovered COVID-19 patients. Abbreviations: GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; CQ, chloroquine; HCQ, hydroxychloroquine; RdRp, RNA-dependent RNA polymerase.