6 crecimiento fetal

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6
Alteraciones del crecimiento fetal
REBECCA SIMMONS
PUNTOS CLAVE
• Las gráficas de crecimiento personalizadas continúan siendo
controvertidas.
• El principal determinante del crecimiento intrauterino es el aporte
placentario de nutrientes al feto.
• Los factores fetales que restringen el crecimiento intrauterino son el
sexo del feto, la herencia genética familiar y anomalías cromosómicas o
síndromes dismórficos.
• El crecimiento fetal difiere en mujeres de diversas etnicidades:
las mujeres latinas y blancas tienen tasas más altas de lactantes
grandes para la edad gestacional (GEG), mientras que las mujeres
afroamericanas y las procedentes del sur de Asia tienen una mayor
incidencia de lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG).
• La alteración del crecimiento fetal está vinculada con la aparición
ulterior de enfermedades, como diabetes de tipo 2 y cardiopatía.
E
l crecimiento fetal normal depende de una serie de factores,
como el potencial genético, la capacidad de la madre de aportar
suficientes nutrientes, la capacidad de la placenta de transferir
nutrientes, y hormonas y factores de crecimiento intrauterinos. El
patrón de crecimiento fetal normal consiste en un rápido aumento del
peso, la longitud y el perímetro cefálico del feto en la última mitad
de la gestación. Durante el último trimestre, el feto humano acumula
cantidades significativas de grasa. El peso para las mediciones ges-
tacionales entre poblaciones ha mostrado aumentar con el tiempo y,
por consiguiente, los patrones de crecimiento fetal normal requieren
una revaluación periódica para que sean relevantes desde el punto de
vista clínico. Estos aumentos del peso para la edad gestacional a lo
largo del tiempo se atribuyen a mejoras de las condiciones de vida y
la nutrición materna, y a cambios del tratamiento obstétrico. Se han
identificado variaciones del crecimiento fetal en diversas poblaciones
que se asocian con lugares geográficos (nivel del mar frente a grandes
altitudes), poblaciones (afroamericana, latina), factores constitucionales
maternos, paridad, desnutrición materna, sexo del feto y gestaciones
múltiples. En este capítulo analizamos con mayor detalle estos factores
y revisamos de manera crítica los efectos a largo plazo de la alteración
del crecimiento fetal.
Definición de crecimiento fetal
La duración del embarazo es un componente integral de la valoración
del crecimiento prenatal, y todas las definiciones de crecimiento fetal
prevalentes en la actualidad son específicas para la edad gestacional
(EG). Sin embargo, a veces resulta difícil determinar con exactitud la
EG, y cualquier error en la asignación de la fecha puede llevar a una
clasificación errónea del lactante, lo que puede tener implicaciones
clínicas significativas. En muchos casos, el método de determinación
de la EG ha contribuido a variaciones de las curvas de crecimiento de
referencia específicas de EG. Por ejemplo, algunos nomogramas se
basan en aproximar la EG a la semana más cercana, mientras que otros
utilizan las semanas finalizadas. Los gráficos de peso al nacer también
se ven afectados por otras variables que pueden limitar su fiabilidad.
Muchos de estos factores, como el sexo del feto, la raza, la paridad, el
orden de nacimiento, el tamaño de los padres y la altitud, contribuyen
a las variaciones biológicas normales del crecimiento fetal humano.
Existe una controversia persistente respecto de si se deben personali-
zar las gráficas de crecimiento de referencia por múltiples variables o se
deben crear a partir de la población general. El enfoque personalizado
predice el crecimiento óptimo en un embarazo individual y, por lo
tanto, define de manera específica un crecimiento subóptimo para ese
embarazo. Sin embargo, se ha argumentado que un enfoque de este
tipo puede determinar una profusión de patrones y que, quizás, no
contribuya a mejorar el pronóstico de los lactantes pequeños para la
edad gestacional (PEG). En 1991, al reconocer la utilidad de un patrón
nacional, se elaboró en EE. UU. una gráfica de referencia basada en
la población para el crecimiento fetal de todos los partos únicos (más
de 3 millones) (Alexander et al., 1999). Más recientemente, se ha
creado en Italia una gráfica nacional de crecimiento fetal similar, que
también es específica del sexo. En un estudio transversal multicéntrico,
se utilizaron 8.070 ecografías de embarazos únicos de bajo riesgo entre
las semanas 16 y 40 de gestación para elaborar curvas de crecimiento
basadas en el diámetro biparietal (DBP), el perímetro cefálico (PC),
el perímetro abdominal (PA) y la longitud del fémur (LF). Se aplicó
la regresión de cuantiles para examinar la repercusión del sexo del feto
en todos los percentiles biométricos de mediciones fetales, considerada
junto con la talla, el peso, la paridad y la raza de los padres (Rizzo
et al., 2016) (fig. 6.1).
La evidencia es insuficiente para determinar si un enfoque es supe-
rior al otro para mejorar el pronóstico perinatal.
No hay un consenso universal sobre la clasificación de un lactante
PEG. En la literatura médica aparecen distintas definiciones, lo que
dificulta las comparaciones entre los estudios. Además, los investiga-
dores han mostrado que la prevalencia de restricción del crecimiento
fetal varía según la curva de crecimiento fetal empleada (Alexander
et al., 1996). La definición más frecuente de PEG hace referencia a un
peso por debajo del percentil 10 para la EG o a un peso al nacer inferior
a dos desviaciones estándar respecto de la media. Algunos investigado-
res utilizan mediciones por debajo del tercer percentil para definir el
concepto de PEG. Sin embargo, estas definiciones no distinguen entre
los lactantes que son constitucionalmente pequeños, los que tienen
restricción del crecimiento y son pequeños, y los que no son pequeños
pero presentan crecimiento restringido respecto de su potencial. Por
ejemplo, hasta el 70% de los fetos cuyo peso al nacer está por debajo del
percentil 10 para la EG son pequeños, debido, simplemente, a factores
constitucionales, como sexo femenino o etnicidad, paridad o índice
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Crecimiento y desarrollo fetal
62 PARTE II
de masa corporal (IMC) de la madre; estos no presentan alto riesgo de
morbimortalidad perinatal. En cambio, la restricción del crecimiento
fetal verdadera se asocia con numerosos trastornos perinatales. Esto
tiene relevancia clínica para los perinatólogos, dado que es probable
que muchos de los neonatos prematuros más pequeños de las unidades
de cuidados intestinos neonatales presenten restricción del crecimien-
to. McIntire et al. (1999) comunicaron un «umbral» de aumento de
resultados adversos en lactantes nacidos con mediciones inferiores al
tercer percentil y señalaron que este grado de restricción representa una
medición clínicamente relevante. Otros investigadores han hallado tasas
más altas de complicaciones neonatales cuando se utiliza como valor
límite el percentil 15 de peso al nacer (Seeds y Peng, 1998).
Es importante distinguir el feto que presenta restricción del cre-
cimiento intrauterino (RCIU) del feto que es constitucionalmente
pequeño (PEG). La RCIU hace referencia a un cuadro en el que un feto
es incapaz de alcanzar su tamaño potencial genéticamente determinado,
y representa una desviación y una reducción del patrón de crecimiento
fetal esperado. La RCIU complica alrededor del 5-8% de los embarazos
y el 38-80% de los neonatos con bajo peso al nacer (BPN). Esta discre-
pancia destaca el hecho de que no hay ninguna definición uniforme de
RCIU. Aun cuando se establece un patrón de crecimiento intrauterino
normal para una población, los criterios empleados para definir la res-
tricción del crecimiento son algo arbitrarios.
Patrones de alteración del crecimiento
Los neonatos con RCIU se pueden clasificar según muestren crecimien-
to simétrico o asimétrico. Los lactantes con RCIU simétrica presentan
• Figura 6.1 Comparación de los percentiles 5 (línea inferior), 50 (línea media) y 95 (línea superior) de
las mediciones biométricas entre el sexo masculino (línea azul) y el sexo femenino (línea discontinua
verde) en un feto con talla paterna de 180 cm, talla materna de 160 cm, peso materno de 60 kg, y madre
nulípara y de raza caucásica. A. Diámetro biparietal. B. Perímetro cefálico. C. Perímetro abdominal.
D. Longitud del fémur. DBP, diámetro biparietal; LF, longitud del fémur; PA, perímetro abdominal;
PC, perímetro cefálico. (Datos tomados de Rizzo G, Prefumo F, Ferrazzi E, et al. The effect of fetal sex on
customized fetal growth charts. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29:3768–3775.)

CAPÍTULO 6 Alteraciones del crecimiento fetal 63
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reducción del peso, la longitud y el PC en el momento del nacimiento.
En los lactantes con restricción del crecimiento asimétrica está afectado
el peso (y después la longitud), con un PC relativamente normal o
patrón de crecimiento «que preserva la cabeza». Por lo general, factores
fetales intrínsecos causan RCIU asimétrica, mientras que afecciones
médicas maternas, como preeclampsia, hipertensión crónica y ano-
malías uterinas, causan RCIU simétrica. Los patrones de crecimiento
fetal asimétrico suelen aparecer durante el tercer trimestre, un período
de crecimiento fetal rápido. Sin embargo, ahora que la vigilancia fetal
es más frecuente, a menudo se diagnostica restricción del crecimiento
asimétrica en el segundo trimestre.
Causas fetales de restricción del crecimiento
Los factores bien reconocidos que limitan el crecimiento tanto del
cerebro como del cuerpo del feto son las anomalías cromosómicas
(p. ej., trisomías), las infecciones congénitas (toxoplasmosis, otros
microorganismos, rubéola, citomegalovirus y herpes simple [TORCH],
paludismo, VIH y parvovirus), las displasias esqueléticas y algunas
metabolopatías congénitas. Las anomalías estructurales cardíacas y rena-
les son afecciones frecuentes asociadas con fetos PEG. Estas afecciones
restringen el crecimiento fetal fundamentalmente por alteración de la
proliferación celular. La tabla 6.1 enumera las causas reconocidas de
RCIU. En un estudio poblacional de gran envergadura, la frecuencia
de RCIU en lactantes con malformaciones congénitas fue del 22%.
La mayoría de los lactantes afectados tenían anomalías cromosómicas.
De modo similar, otros estudios han observado que la restricción del
crecimiento fetal es más frecuente en lactantes con malformaciones.
El sexo del feto también influye en el tamaño: los lactantes de sexo
masculino muestran mayor crecimiento intrauterino que los de
sexo femenino (Glinianaia et al., 2000; Skjaerven et al., 2000; Thomas
et al., 2000).
Causas placentarias de restricción
del crecimiento
En los mamíferos, el principal determinante del crecimiento intrauteri-
no es el aporte placentario de nutrientes al feto (Fowden et al., 2006).
De hecho, en muchas especies, el peso fetal cerca del término guarda
una correlación positiva con el peso placentario, como parámetro sus-
tituto de la superficie para el transporte materno-fetal de nutrientes.
El peso fetal cerca del término se correlaciona positivamente con el
peso de la placenta, y la capacidad de transferencia de nutrientes de la
placenta depende de su tamaño, morfología, flujo sanguíneo y abun-
dancia de transportadores (Fowden et al., 2006). Además, la síntesis
y el metabolismo placentario de nutrientes y hormonas clave influyen
en la velocidad de crecimiento fetal (Fowden y Forhead, 2004). En
consecuencia, los cambios de cualquiera de estos factores placentarios
pueden afectar al crecimiento intrauterino. Sin embargo, el feto no
es solo un receptor pasivo de nutrientes de la placenta. El genoma
fetal ejerce un impulso adquisitivo significativo para los nutrientes
maternos mediante adaptaciones de la placenta, en particular cuando
se ve afectado el potencial de crecimiento fetoplacentario.
La maduración placentaria al final del embarazo se asocia con un
aumento de la transferencia de sustratos, un enlentecimiento (pero no
detención) del crecimiento placentario y una meseta del crecimiento
fetal cerca del término (Fox, 1997). El tamaño del feto y el creci-
miento placentario están directamente relacionados, y las placentas de
embarazos que dan por resultado lactantes con crecimiento restringido
muestran una incidencia más alta de pequeñez y anomalías que las de
embarazos de los que nacen lactantes con crecimiento adecuado. La
diferencia de tamaño se observa aun cuando se comparan placentas
asociadas a lactantes con crecimiento restringido y placentas asociadas
a lactantes adecuados para la edad gestacional (AEG) del mismo peso
al nacer (Heinonen et al., 2001). Las afecciones clínicas asociadas con
reducción del tamaño de la placenta (y la consiguiente reducción del
peso del feto) son vasculopatía materna, anomalías uterinas (fibroides,
anatomía uterina anormal), infartos placentarios, inserciones inusuales
del cordón y anomalías de placentación.
Las gestaciones múltiples se asocian con mayor riesgo de restricción
del crecimiento fetal. El riesgo más alto deriva del hacinamiento y las
anomalías de placentación, comunicaciones vasculares e inserciones
del cordón umbilical. La divergencia del crecimiento fetal aparece
desde alrededor de las semanas 30-32 en los embarazos gemelares
en comparación con los embarazos únicos (Alexander et al., 1996;
Glinianaia et al., 2000; Skjaerven et al., 2000), aunque esto puede
ocurrir en etapas gestacionales más tempranas (Devoe y Ware, 1995).
Asimismo, las anomalías de placentación son más frecuentes en caso de
gestaciones múltiples (Benirschke, 1995). Los gemelos monocoriónicos
pueden compartir comunicación vascular placentaria (transfusión
intergemelar), que causa restricción del crecimiento fetal durante la
gestación. La «competencia» fetal por la transferencia placentaria de
nutrientes aumenta la incidencia de restricción del crecimiento y dis-
cordancia del crecimiento entre los fetos. La tasa de peso por debajo
del percentil 5 al nacer es más alta en los gemelos monocoriónicos.
El crecimiento placentario intrauterino está restringido debido a la
limitación de espacio, lo que determina una incidencia más alta de
placenta previa en los embarazos múltiples. Además, las anomalías
de inserción del cordón (inserciones marginales y velamentosas) y la
existencia de una arteria umbilical única son más frecuentes en las
gestaciones múltiples.
Los investigadores han mostrado un efecto de la altitud sobre el
crecimiento fetal, y los lactantes nacidos a grandes altitudes tienen pesos
de nacimiento más bajos (Moore et al., 2011). Cuando las embarazadas
residen a altitudes mayores a los 4.000 m, se detectan diferencias del
crecimiento fetal desde alrededor de la semana 25 de gestación. En estos
embarazos a gran altitud, el PA es el más afectado (Krampl et al., 2000).
Interesa destacar que los investigadores han mostrado que también
TABLA
6.1

Causas de restricción del crecimiento
intrauterino
Genéticas Herencia, anomalías cromosómicas, sexo del feto
Efectos
constitucionales
maternos
Bajo peso materno previo al embarazo, escaso
aumento de peso durante el embarazo, etnia,
nivel socioeconómico, antecedentes de RCIU
Nutrición Bajo peso (índice de masa corporal) materno previo
al embarazo, escaso aumento de peso durante
el embarazo, desnutrición (macronutrientes,
micronutrientes), anemia materna
Infecciones Infecciones TORCH
Menor capacidad
de transporte
de O2
Grandes altitudes, cardiopatía congénita materna,
hemoglobinopatías, anemia crónica, asma
materna
Anatomía uterina/
placentaria
Anatomía uterina anormal, fibroma uterino,
anomalías vasculares (arteria umbilical única,
inserción velamentosa del cordón umbilical,
transfusión intergemelar), placenta previa,
desprendimiento prematuro de la placenta
Función uterina/
placentaria
Vasculitis materna (lupus eritematoso sistémico),
hipoperfusión uteroplacentaria, enfermedad
materna (preeclampsia, hipertensión crónica,
diabetes, nefropatía)
Tóxicos Tabaco, etanol, plomo, arsénico
RCIU, restricción del crecimiento intrauterino; TORCH, toxoplasmosis, otros microorganismos,
rubéola, citomegalovirus y herpes simple.

64 PARTE II
es posible la adaptación a grandes altitudes durante el embarazo. Los
lactantes tibetanos tienen un peso al nacer más alto que los lactantes
de inmigrantes de etnia china más recientes que viven en la misma
región del Tíbet de gran altitud (2.700-4.700 m) (Moore et al., 2001).
Asimismo, los lactantes tibetanos tienen menos RCIU que los lactantes
nacidos de inmigrantes más recientes en la zona.
Causas maternas de restricción del crecimiento
Las afecciones de la salud materna que causan reducciones crónicas del
flujo sanguíneo uteroplacentario (vasculopatías maternas, preeclampsia,
hipertensión, tabaquismo materno) se asocian con deficiente crecimien-
to y nutrición del feto. La preeclampsia ha mostrado asociarse con res-
tricción del crecimiento fetal (Spinillo et al., 1994; Xiong et al., 1999;
Ødegård et al., 2000). Los investigadores han observado que el grado
de restricción del crecimiento se correlaciona con la gravedad y el inicio
durante el embarazo de la preeclampsia. Ødegård et al. (2000) mos-
traron que los fetos expuestos a preeclampsia desde etapas gestacionales
tempranas presentaron la restricción de crecimiento más grave, y más
de la mitad de ellos nacieron PEG. Las enfermedades maternas crónicas
(cardíacas, renales) pueden reducir el flujo sanguíneo uteroplacentario
normal hacia el feto y, por consiguiente, también se pueden asociar con
deficiente crecimiento fetal (Spinillo et al., 1994).
Los factores constitucionales maternos ejercen un efecto significati-
vo sobre el crecimiento fetal. El peso materno (previo al embarazo), la
talla materna y el aumento de peso de la madre durante el embarazo se
asocian directamente con la nutrición materna y se correlacionan con
el crecimiento fetal (Goldenberg et al., 1997; Clausson et al., 1998;
Mongelli y Gardosi, 2000; Doctor et al., 2001). Numerosos estudios
muestran que factores culturales y socioeconómicos altamente asocia-
dos suelen confundir estos hallazgos. La mujer con un recién nacido
PEG anterior tiene un riesgo más alto de dar a luz, después, a otro
recién nacido pequeño (Robinson et al., 2000). Los investigadores
han observado que los niveles más bajos de educación materna se
asocian con una incidencia más alta de recién nacidos PEG (Clausson
et al., 1998). La paridad de la madre también influye en el tamaño del
feto, y la incidencia de recién nacidos PEG es más alta en las mujeres
nulíparas (Cnattingius et al., 1998). Un gran estudio poblacional de
Suecia comunicó que las mujeres mayores de 30 años, nulíparas o con
enfermedad hipertensiva presentaban mayor riesgo de tener recién
nacidos a término y prematuros con restricción del crecimiento.
Hay estudios que han mostrado diferencias del crecimiento fetal en
mujeres de diversas etnicidades, con tasas más altas de recién nacidos
grandes para la edad gestacional (GEG) en las latinas y las blancas,
y tasas más altas de recién nacidos PEG en las afroamericanas y las
procedentes del sur de Asia (Fuentes-Afflick et al., 1998; Alexander
et al., 1999; Collins y David, 2009). Estas diferencias étnicas y por sexo
del peso al nacer se tornan pronunciadas después de la semana 30 de ges-
tación (Thomas et al., 2000). Investigadores de California han mostrado
que las mujeres de raza negra nacidas en EE. UU. tienen tasas más altas
de prematuridad y recién nacidos de BPN que las mujeres de raza negra
nacidas en el extranjero. Otros investigadores han hallado que, aun entre
mujeres con un riesgo muy bajo de recién nacidos de BPN (casadas,
20-34 años de edad, 13 o más años de estudios, asistencia prenatal
adecuada y ausencia de factores de riesgo de salud materna y de consumo
de tabaco o alcohol), el riesgo de dar a luz un recién nacidos PEG es, aun
así, más alto en las mujeres afroamericanas que en las blancas (Collins
y David, 2009; Alexander et al., 1999). No se ha esclarecido si estas
diferencias del crecimiento fetal se deben a diferencias inherentes o a
distinta exposición a factores ambientales, incluido el estrés.
La nutrición materna repercute de manera considerable en el creci-
miento fetal, sobre todo en países en desarrollo (Godfrey et al., 1996;
Neggers et al., 1997; Robinson et al., 2000; Doctor et al., 2001; Zeitlin
et al., 2001). Se asume que, en estos países, la desnutrición materna es
una causa importante de RCIU, si bien numerosos factores interactúan
con el desarrollo fetal y lo afectan.
El embarazo adolescente representa una condición especial en la
que el peso del feto está muy influenciado por la nutrición materna.
Se ha observado que las madres adolescentes ( 15 años) tienen un
riesgo más alto de dar a luz a un recién nacido con restricción del
crecimiento (Ghidini, 1996). Los embarazos adolescentes se com-
plican por las necesidades nutricionales adicionales de la embarazada,
que todavía está creciendo, así como por el nivel socioeconómico de
las adolescentes embarazadas en los países desarrollados (Scholl y
Hediger, 1995).
Se han estudiado menos los efectos de los micronutrientes sobre la
evolución del embarazo y el crecimiento fetal. La ingesta materna de
ciertos micronutrientes ha mostrado incidir en el crecimiento fetal. La
deficiencia de cinc se ha asociado con restricción del crecimiento fetal,
así como con otras anomalías, como infertilidad y aborto espontáneo
(Jameson, 1993; Shah y Sachdev, 2001). Además, la ingesta dietética
de vitamina C en etapas gestacionales tempranas ha mostrado asociar-
se con un aumento del peso al nacer (Mathews et al., 1999). Otros
médicos han observado sólidas asociaciones entre la ingesta materna de
hierro y folato, y el peso de la placenta (Godfrey et al., 1996). En los
países en desarrollo, las deficiencias nutricionales durante el embarazo
son más prevalentes y más fáciles de detectar. Rao et al. (2001) han
estimado que un tercio de los recién nacidos de la India nacen con un
peso inferior a 2.500 g, principalmente por desnutrición materna. Estos
investigadores han detectado asociaciones significativas entre el peso al
nacer de los recién nacidos y la ingesta materna de leche, verduras de
hoja verde, frutas y folato durante el embarazo.
Si bien los tóxicos, como el humo de tabaco y el alcohol, ejercen
un efecto directo sobre la función placentaria, estos también pueden
afectar al crecimiento fetal mediante un deterioro asociado de la nutri-
ción materna. Otros tóxicos ambientales (plomo, arsénico, mercurio)
se asocian con RCIU, y se considera que inciden en el crecimiento fetal
por ingresar en la cadena alimentaria y por agotamiento de los depósitos
corporales de hierro, vitamina C y, posiblemente, otros nutrientes
(Iynengar y Nair, 2000; Srivastava et al., 2001).
Numerosos estudios han revelado asociaciones entre peso al nacer e
ingesta materna de macronutrientes y micronutrientes, pero los efectos
sobre el crecimiento fetal de los suplementos nutricionales usados
durante el embarazo son equívocos (de Onis et al., 1998; Jackson
y Robinson, 2001; Rush, 2001; Say et al., 2003). Esto se pone en
evidencia por los resultados de un estudio doble ciego, aleatorizado y
controlado, de gran envergadura, que incluyó 1.426 embarazos y se
llevó a cabo en la región rural de Burkina Faso (Roberfroid, 2008).
Se asignó aleatoriamente a embarazadas a recibir hierro y ácido fólico
o el preparado internacional de UNICEF/OMS/ONU de múltiples
micronutrientes (UNIMMAP) en forma diaria hasta 3 meses después
del parto. El peso al nacer solo aumentó en 52 g, y la longitud al nacer,
en 3,6 mm. Inesperadamente, el riesgo de muerte perinatal presentó
un aumento marginal, pero significativo, en el grupo UNIMMAP
(cociente de posibilidades: 1,78; intervalo de confianza al 95%: 0,95-
3,32; P = 0,07).
Asimismo, se ha observado que el nivel socioeconómico y la etnici-
dad de la madre son factores de riesgo de RCIU y trastornos de salud
de los recién nacidos en países tanto en desarrollo como desarrollados
(Wilcox et al., 1995). En EE. UU., los escasos niveles de educación
materna y paterna, ciertas ocupaciones maternas y paternas, y los
bajos ingresos familiares se asocian con peso al nacer más bajo en
hijos de mujeres afroamericanas, hispanas y blancas (Balcazar, 1994;
Parker et al., 1994). En un estudio poblacional grande de Suecia, los
investigadores han mostrado, de manera similar, una incidencia más
alta de restricción del crecimiento fetal en asociación con madres sin
estudios (Clausson et al., 1998). La incidencia de RCIU también es
más alta en las mujeres sin seguro médico (Collins y Butler, 1997;
Frisbie et al., 1997; Thomas et al., 2000). Interesa destacar que la
evolución perinatal (incluido el peso al nacer) es mejor en las muje-
res nacidas en México que inmigran a California que en las mujeres
afroamericanas y las de ascendencia mexicana nacidas en EE. UU.

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un
delito.
(Fuentes-Afflick et al., 1998). No se han esclarecido las razones de
esta aparente paradoja, pero se postula la tendencia de los inmigrantes
recientes a mantener las características nutricionales y conductuales
favorables de su país de origen (Guendelman y English, 1995). Estos
estudios respaldan la especulación de que las diferencias de crecimiento
fetal entre grupos no reflejan diferencias inherentes al crecimiento fetal,
sino más bien desigualdades de nutrición, asistencia sanitaria y otros
factores ambientales (Keirse, 2000; Kramer et al., 2000).
Por último, múltiples estudios han mostrado una asociación
entre tecnología de reproducción asistida (TRA) y BPN (Hansen y
Bower, 2014). Metaanálisis recientes de recién nacidos después de
TRA en comparación con embarazos únicos sin intervención de TRA
indican aumento de los casos de BPN, parto prematuro y recién nacidos
PEG. Si bien los datos recientes han señalado pequeñas reducciones,
las probabilidades asociadas con estos desenlaces aún son más altas para
los embarazos únicos logrados con TRA. Por lo general, se considera
que tanto los procedimientos de TRA como la infertilidad de base
contribuyen a estos mayores riesgos.
Tabaquismo materno
Se observa de manera sistemática que el tabaquismo afecta al creci-
miento intrauterino en todos los estudios que consideran este factor.
En los países desarrollados es la causa individual más importante de
crecimiento fetal deficiente (Kramer et al., 2000). Se estima que la
incidencia de RCIU es 3-4,5 veces más alta en las fumadoras que en
las no fumadoras (Nordentoft et al., 1996; Bernstein et al., 2000).
Lieberman et al. (1994) comunican que el tabaquismo también parece
ejercer un efecto dependiente de la dosis sobre la incidencia de RCIU,
y este efecto se observa especialmente en quienes fuman mucho o
fuman durante el tercer trimestre. Estos investigadores han mos-
trado que, si las mujeres dejan de fumar durante el tercer trimestre,
el peso al nacer de sus hijos es indistinguible del de los nacidos de la
población normal. Otros investigadores han observado que incluso
una reducción del tabaquismo se asocia con mejor crecimiento fetal
(Li et al., 1993; Walsh et al., 2001). Se han propuesto numerosas
causas potenciales de los efectos del tabaquismo sobre el crecimiento
fetal, como efectos directos de la nicotina sobre la vasoconstricción
placentaria, menor flujo sanguíneo uterino, concentraciones más
altas de carboxihemoglobina fetal, hipoxia fetal, ingesta nutricional
materna adversa, y alteración del metabolismo materno y placentario
(Pastrakuljic et al., 1999; Andres y Day, 2000).
Consecuencias a corto plazo de la restricción
del crecimiento fetal
La RCIU modifica numerosas funciones fisiológicas y metabólicas
del feto y el neonato, lo que causa morbilidad diversa. Un estudio
de cohortes grande de 37.377 embarazos observó un riesgo cinco o
seis veces mayor de muerte perinatal en fetos prematuros y a término
con RCIU (Cnattingius et al., 1998; Mongelli y Gardosi, 2000;
Lackman et al., 2001). Respecto de los factores predictivos de mor-
talidad perinatal en fetos prematuros con RCIU, de todos los factores
prenatales examinados, solo el oligohidramnios y los estudios Dop-
pler anormales de la arteria umbilical, con ausencia o inversión del
flujo diastólico, fueron predictivos de mortalidad perinatal (Scifres
et al., 2009). Si bien el feto con restricción del crecimiento puede
mostrar crecimiento simétrico o asimétrico en el momento del
nacimiento, no se ha esclarecido si la proporcionalidad del feto
con RCIU afecta verdaderamente a la evolución o si está relacio-
nada con la cronología o la gravedad de la lesión. Lin et al. (1991)
observaron que la RCIU simétrica causaba grados más altos de
prematuridad y tasas más altas de morbilidad neonatal. En cambio,
Villar et al. (1990) han mostrado que los recién nacidos con RCIU
asimétrica tienen tasas de morbilidad más altas en el momento del
nacimiento. Observaron que el riesgo de puntuaciones de Apgar
bajas, hospitalización prolongada, hipoglucemia y asfixia en el parto
era más alto en los recién nacidos con bajas mediciones del índice
ponderal (que definieron como peso/longitud3
) que en los recién
nacidos con RCIU simétrica. Otros investigadores proponen que la
RCIU representa un continuo, y que la RCIU asimétrica aparece a
medida que aumenta el retraso de crecimiento. Asimismo, hay datos
que señalan que, cuanto más grave es la restricción de crecimiento,
peor es la evolución neonatal, incluido riesgo de mortinatalidad;
sufrimiento fetal; hipoglucemia, hipocalcemia, policitemia neonata-
les; bajas puntuaciones de Apgar, y mortalidad (Kramer et al., 1990;
Spinillo et al., 1995).
La restricción del crecimiento fetal se asocia con muerte intra
uterina. Casi el 40% de los mortinatos a término y el 63% de los
mortinatos prematuros son PEG (Mongelli y Gardosi, 2000). Se
han descrito efectos a corto plazo y a largo plazo de las alteraciones
en fetos PEG. La mortalidad perinatal de recién nacidos PEG en
la vida intrauterina es globalmente más alta que la de recién naci-
dos a término y prematuros con crecimiento adecuado (Clausson
et al., 1998). Se estima que el riesgo de muerte perinatal es cinco o
seis veces mayor en fetos prematuros y a término con RCIU (Lack-
man et al., 2001). En términos generales, la muerte intrauterina,
la asfixia perinatal y las anomalías congénitas son los principales
factores contribuyentes a la tasa de mortalidad más alta de los recién
nacidos PEG. Los efectos de la hipoxia fetal aguda se pueden sobre-
añadir a la hipoxia fetal crónica, y la insuficiencia placentaria puede
ser un factor etiológico importante de estos desenlaces. En recién
nacidos PEG, los investigadores han comunicado incidencias más
altas de bajas puntuaciones de Apgar, acidosis en la arteria umbilical,
necesidad de intubación en el momento del parto, convulsiones el
primer día de vida y sepsis (Villar et al., 1990; McIntire et al., 1999).
La incidencia de efectos perinatales adversos se correlaciona con la
gravedad de la restricción de crecimiento, las tasas más altas de sín-
drome de dificultad respiratoria, alteraciones metabólicas y sepsis
observadas en los recién nacidos con restricción del crecimiento más
grave (Spinillo et al., 1995).
Los recién nacidos prematuros con alteraciones del crecimiento pre-
sentan un riesgo mucho más alto de evolución adversa. La incidencia de
una serie de complicaciones, como sepsis, hemorragia intraventricular
grave, síndrome de dificultad respiratoria, enterocolitis necrosante, icte-
ricia colestásica y muerte, es más alta en los recién nacidos prematuros
PEG que en los recién nacidos prematuros con crecimiento normal
(Gortner et al., 1999; McIntire et al., 1999; Simchen et al., 2000;
Robinson y Ehrenkranz, 2008). Además, los recién nacidos PEG tienen
una incidencia más alta de enfermedad pulmonar crónica a las edades
gestacionales corregidas de 28 días y 36 semanas (Bose et al., 2009;
Mestan y Steinhorn, 2011; Morsing et al., 2012; Briana y Malamitsi-
Puchner, 2013).
La hipoglucemia y la hipotermia neonatales son más frecuentes en
recién nacidos con restricción del crecimiento (Doctor et al., 2001).
Presumiblemente, estas alteraciones metabólicas se deben a menores
depósitos de glucógeno, depósitos inadecuados de lípidos y alteración
de la gluconeogenia en los neonatos con restricción del crecimiento.
Estos tienen depósitos inadecuados de combustible y presentan mayor
riesgo de hipoglucemia durante el ayuno, y estos riesgos aumentan
en recién nacidos PEG prematuros. Los lactantes con RCIU también
tienen una incidencia más alta de hipocalcemia, lo cual guarda una
estrecha correlación con la gravedad de la restricción del crecimiento
(Spinillo et al., 1995).
Consecuencias de la restricción del crecimiento
fetal para el desarrollo: primera infancia
La restricción del crecimiento afecta a la evolución neurológica,
incluida la función intelectual y neurológica. Globalmente, la mor-

66 PARTE II
bilidad neurológica es más alta en los recién nacidos PEG que en los
recién nacidos AEG. Aun cuando no se identifican acontecimientos
perinatales, los recién nacidos PEG tienen una incidencia más alta
de deficiencias neurológicas o madurativas a largo plazo (Walker y
Marlow, 2008; Batalle et al., 2012; Llurba et al., 2013; Lohaugen
et al., 2013; Longo et al., 2013; Von Beckerath et al., 2013). Los recién
nacidos PEG a término parecen tener el doble o el triple de riesgo de
parálisis cerebral, entre 1-2 por cada 1.000 nacidos vivos y 2-6 por
cada 1.000 nacidos vivos (Goldenberg et al., 1998). La tasa de parálisis
cerebral también es más alta en los recién nacidos prematuros con res-
tricción del crecimiento que en los recién nacidos prematuros
con crecimiento fetal adecuado (Gray et al., 2001). A los 7 años de edad,
el riesgo de evolución neurológica adversa era más alto en los niños
cuyo nacimiento se asoció con factores relacionados con hipoxia. Se
observó un riesgo más alto en los recién nacidos con RCIU simétrica
(o, quizá, restricción más grave) que en aquellos con RCIU asimé-
trica. Otros investigadores han informado tasas más altas de trastornos
de aprendizaje, puntuaciones más bajas de CI y mayores problemas
conductuales en niños con antecedentes de restricción del crecimiento
fetal, aun a los 9-11 años de edad (Low et al., 1992).
Consecuencias a largo plazo de la restricción
del crecimiento fetal: orígenes de la patología
adulta durante el desarrollo
Programación
El período desde la concepción hasta el nacimiento es un tiempo de
crecimiento rápido, replicación y diferenciación celular, y maduración
funcional de órganos y sistemas. Estos procesos son muy sensibles
a las alteraciones del medio intrauterino. Programación describe los
mecanismos por los cuales un estímulo o una lesión en un período
crítico tiene efectos duraderos o de por vida. La hipótesis del «fenotipo
ahorrativo» postula que el feto se adapta a un medio intrauterino
adverso optimizando el uso de un aporte reducido de nutrientes para
garantizar la supervivencia, pero, como esta adaptación favorece el
desarrollo de ciertos órganos respecto de otros, induce alteraciones
persistentes del crecimiento y la función de los tejidos en desarrollo
(Hales y Barker, 1992). Asimismo, aunque las adaptaciones pueden
ayudar a que el feto sobreviva, estas se pueden volver una desventaja
en situaciones de abundancia nutricional.
Epidemiología
Durante más de 80 años se ha reconocido que el medio inicial en
el que un niño crece y se desarrolla puede ejercer efectos a largo
plazo sobre la salud y la supervivencia ulteriores (Kermack, 1934).
El estudio de cohortes de referencia de 300.000 hombres llevado a
cabo por Ravelli et al. (1976) reveló que los hombres con exposición
intrauterina durante la primera mitad de la gestación a los efectos
de la hambruna holandesa de 1944 y 1945 tenían tasas más altas
de obesidad a los 19 años de edad. Estudios posteriores demos-
traron una relación del BPN con la aparición ulterior de enfermedad
cardiovascular (Barker et al., 1989) y alteración de la tolerancia a la
glucosa (Fall et al., 1995) en hombres en Inglaterra. La probabilidad
de presentar alteración de la tolerancia a la glucosa o diabetes de
tipo 2 era casi siete veces mayor en los hombres que fueron más
pequeños al nacer (2.500 g) que en los que fueron más grandes al
nacer. Asimismo, Barker et al. (1993) hallaron una relación similar
entre peso al nacer más bajo, y presión arterial y concentraciones de
triglicéridos más altas.
Valdez et al. (1994) detectaron una asociación similar entre peso al
nacer e intolerancia a la glucosa, hipertensión e hiperlipidemia ulte-
riores en un estudio de hombres y mujeres adultos jóvenes mexicanos
estadounidenses y blancos no hispanos que participaron en el San Anto-
nio Heart Study. Los individuos normotensos, no diabéticos, cuyo peso
al nacer correspondió al tercil más bajo tenían tasas significativamente
más altas de resistencia a la insulina, obesidad e hipertensión que los
sujetos cuyo peso al nacer fue normal. En los aborígenes pima, una
población con tasas extraordinariamente altas de diabetes de tipo 2,
McCance et al. (1994) observaron que la aparición de diabetes en la
descendencia se relacionaba con ambos extremos de peso al nacer. En
su estudio, la prevalencia de diabetes en sujetos de 20-39 años fue
del 30% para los que pesaron menos de 2.500 g al nacer, del 17%
para los que pesaron 2.500-4.499 g y del 32% para los que pesaron
4.500 g o más. El riesgo de presentar diabetes de tipo 2 fue casi del
cuádruple para aquellos cuyo peso al nacer fue inferior a 2.500 g.
Otros estudios poblacionales de EE. UU. (Curhan et al., 1996), Suecia
(Lithell et al., 1996; McKeigue et al., 1998), Francia (Leger et al., 1997;
Jaquet et al., 2000), Noruega (Egeland et al., 2000) y Finlandia (Forsen
et al., 2000) han demostrado una correlación significativa entre BPN
y aparición ulterior de enfermedades de adultos.
Estudios que controlaron los factores de confusión de nivel socio
económico y estilo de vida han respaldado aún más la asociación del
BPN con riesgo más alto de enfermedad coronaria, accidente cere-
brovascular y diabetes de tipo 2 en la vida adulta. En 1976 se inició
el Nurses’ Health Study, y se estableció una gran cohorte de mujeres
estadounidenses nacidas entre 1921 y 1946. La asociación entre BPN
y mayores riesgos de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y
diabetes de tipo 2 continuó siendo sólida tras el ajuste por factores del
estilo de vida, como tabaquismo, actividad física, ocupación, ingresos,
hábitos dietéticos y nivel socioeconómico en la infancia (Rich-Edwards
et al., 1999).
Papel del crecimiento compensatorio
Muchos estudios han señalado que las asociaciones entre tamaño al
nacer y enfermedad ulterior pueden ser modificadas por el IMC en
la infancia. El riesgo más alto de diabetes de tipo 2 corresponde a
adultos que fueron pequeños al nacer, pero presentaron sobrepeso
durante la infancia (Eriksson et al., 2000). La resistencia a la insulina
es muy prominente en niños indios que fueron PEG, pero alcanzaron
una alta masa adiposa a los 8 años de edad (Bavdekar et al., 1999).
Se comunicaron resultados similares en niños de 10 años de edad del
Reino Unido (Whincup et al., 1997). En una cohorte finlandesa, la
hipertensión en adultos se asoció tanto con peso al nacer más bajo
como con crecimiento acelerado en los primeros 7 años de vida. En
cambio, en dos estudios preliminares del Reino Unido, el crecimiento
compensatorio en los primeros 6 meses de vida no mostró una relación
clara con la presión arterial en los primeros años de la adultez, aunque
sí lo hizo el peso al nacer (McCarthy et al., 2001).
La interpretación de los resultados de estos estudios se com-
plica por las definiciones imprecisas de crecimiento compensatorio.
El término, que puede abarcar solo los primeros 6-12 meses o
hasta los primeros 2 años de vida, suele referirse a la realineación
del propio potencial genético de crecimiento después de la RCIU.
Esta definición tiene en cuenta la restricción del crecimiento fetal
con cualquier peso al nacer; incluso fetos grandes pueden tener
crecimiento restringido respecto de su potencial genético. De todos
modos, es obvio que existen factores posnatales que pueden incidir
en el crecimiento del lactante durante los primeros meses de vida. Por
ejemplo, la lactancia materna parece proteger contra la obesidad en
etapas más tardías de la infancia, aunque la masa corporal durante el
primer año de vida suele ser más alta en los lactantes amamantados
que en los alimentados con leche artificial. Si bien es probable que
el crecimiento acelerado confiera un riesgo adicional al feto con
retraso de crecimiento, estos resultados contradictorios demuestran
la necesidad de realizar más estudios cuidadosamente planificados
solo para determinar de qué manera las velocidades de crecimiento
en la infancia inciden en la aparición ulterior de enfermedad car-
diovascular y diabetes de tipo 2.

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Tamaño al nacer, secreción de insulina y acción
de la insulina
No se conocen con claridad los mecanismos de base de la asocia-
ción entre tamaño al nacer y alteración de la tolerancia a la glucosa
o diabetes de tipo 2. Una serie de estudios en niños y adultos han
mostrado que los sujetos no diabéticos o prediabéticos con BPN son
resistentes a la insulina y, por consiguiente, están predispuestos a
presentar diabetes de tipo 2 (Phillips et al., 1994; Yajnik et al., 1995;
Lithell et al., 1996; Clausen et al., 1997; Hoffman et al., 1997;
Leger et al., 1997; McKeigue et al., 1998; Bavdekar et al., 1999; Fla-
nagan et al., 2000; Li et al., 2001). Se sabe que la RCIU modifica el
desarrollo fetal del tejido adiposo, que está estrechamente vinculado a
la aparición de resistencia a la insulina (Widdowson et al., 1979; Lapi-
llonne et al., 1997). En un estudio de casos y controles bien planificado
de adultos de 25 años de edad, Jaquet et al. (2000) demostraron que
los individuos que nacieron PEG a las 37 semanas o más tarde tenían
un porcentaje significativamente más alto de grasa corporal (15%). En
estos sujetos PEG se observó una marcada alteración de la sensibilidad a
la insulina, aun después del ajuste por IMC o masa adiposa total. No se
detectaron diferencias significativas entre los grupos PEG y control con
respecto a antecedentes parentales de diabetes de tipo 2, enfermedad
cardiovascular, hipertensión o dislipidemia. En estos sujetos, las causas
de RCIU fueron hipertensión gravídica (50%), tabaquismo (30%),
talla baja materna (7%), anomalías congénitas (7%) y desconocidas
(6%), lo que es importante para la generalización de los resultados a
otras poblaciones.
Originalmente, se consideró que el efecto adverso de la RCIU sobre
la homeostasis de la glucosa estaba mediado por programación del pán-
creas endocrino del feto. Los fetos y los recién nacidos con restricción
del crecimiento han mostrado tener una población reducida de células
β pancreáticas (Van Assche et al., 1977). Jensen et al. (2002) midieron
la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina en una población
bien emparejada de hombres blancos de 19 años de edad, tolerantes
a la glucosa, cuyo peso al nacer fue inferior al percentil 10 (PEG) o
se ubicó entre los percentiles 50 y 75 (controles). Para eliminar los
principales factores de confusión, como «genes de diabetes», los inves-
tigadores corroboraron que ninguno de los participantes tuviera ante-
cedentes familiares de diabetes, hipertensión o cardiopatía isquémica.
No hallaron ninguna diferencia entre los grupos con respecto al peso,
el IMC, la composición corporal ni el perfil lipídico actuales. Cuando
se controlaron los datos por sensibilidad a la insulina, se observó que la
secreción de insulina era un 30% menor. Sin embargo, la sensibilidad
a la insulina era normal en los sujetos PEG. Estos investigadores pos-
tularon que los defectos de secreción de insulina pueden preceder a
defectos en la acción de la insulina, y que una vez que los individuos
PEG acumulan grasa corporal, sí presentan resistencia a la insulina.
Desafíos epidemiológicos
Los datos descritos en el apartado precedente sugieren que el BPN se
asocia con intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 2 y enfermedad
cardiovascular. Sin embargo, persiste el interrogante de si estas asocia-
ciones reflejan nutrición fetal u otros factores que contribuyen al peso
al nacer y a la intolerancia a la glucosa observados. Dado el carácter
retrospectivo de la identificación de cohortes, no siempre se regis-
traron numerosas variables de confusión, como estilo de vida, nivel
socioeconómico, educación, edad materna, constitución parental,
orden de nacimiento, complicaciones obstétricas, tabaquismo y salud
materna. Por lo general, no se registró el estado nutricional de la madre,
ya sea directamente en forma de anamnesis dietética o indirectamente
en forma de IMC, talla y aumento de peso durante el embarazo. En
su lugar, se emplearon las medidas antropométricas en el momento
del nacimiento como sustitutas de la presunta desnutrición durante
el embarazo.
Imposibilidad de utilizar el tamaño al nacer
como sustituto del crecimiento fetal
El peso al nacer depende de la suma de múltiples factores conocidos y
desconocidos, como EG, edad materna, orden de nacimiento, gené-
tica, IMC materno previo al embarazo y aumento de peso durante el
embarazo, más múltiples factores ambientales, como tabaquismo, uso
de fármacos e hipertensión materna. Algunos de estos determinantes
pueden relacionarse con la propensión a enfermedades del adulto,
mientras que otros, no. Por el contrario, algunos determinantes pre-
natales de consecuencias para el adulto pueden no estar relacionados
con el crecimiento fetal. Un buen ejemplo de cómo, posiblemente, el
tamaño al nacer puede ser un sustituto de una vía causal subyacente
es la hipótesis de que la hipertensión esencial del adulto se debe a una
deficiencia congénita de nefronas (Brenner et al., 1993). En la actua-
lidad, un estudio ha mostrado que el volumen renal es más pequeño
en adultos que fueron más delgados en el momento del nacimiento,
tras el ajuste por tamaño corporal actual.
Genética frente a ambiente
Varios estudios epidemiológicos y metabólicos de gemelos y familia-
res directos de pacientes con diabetes de tipo 2 han demostrado un
componente genético importante de la diabetes (Vaag et al., 1995).
En algunos estudios, la asociación entre BPN y riesgo de diabetes de
tipo 2 se podría explicar, en teoría, por una menor velocidad de creci-
miento fetal genéticamente determinada. En otras palabras, el genotipo
responsable de la diabetes de tipo 2 puede reducir, por sí mismo, el
crecimiento fetal. Esta posibilidad forma la base de la hipótesis de la
insulina fetal, que postula que la resistencia a la insulina genéticamente
determinada podría causar baja velocidad de crecimiento intrauterino
mediada por insulina, así como resistencia a la insulina en la infancia
y la vida adulta (Hattersley y Tooke, 1999). La insulina es uno de los
principales factores de crecimiento durante la vida fetal, y los trastornos
monogénicos que afectan a la secreción de insulina o la resistencia a la
insulina del feto también afectan a su crecimiento (Elsas et al., 1985;
Froguel et al., 1993; Stoffers et al., 1997; Hattersley et al., 1998). Se
han detectado mutaciones del gen que codifica la glucocinasa, que
causan BPN y diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes. Si bien
estas mutaciones son raras y aún no se ha descubierto ninguna variación
alélica frecuente análoga, es probable que existan algunas variaciones
que, una vez identificadas, expliquen una proporción de los casos de
diabetes en sujetos con BPN.
Sin duda, existe una estrecha relación entre genes y ambiente. No
solo la expresión de genes maternos puede modificar el ambiente
fetal, sino que también el ambiente intrauterino materno incide en
la expresión de genes fetales. Es probable que un medio intrauterino
adverso ejerza profundos efectos a largo plazo sobre el organismo en
desarrollo que pueden no reflejarse en el peso al nacer.
Mecanismos celulares de programación
durante el desarrollo
La desnutrición fetal tiene dos causas principales: deficiente nutrición
materna e insuficiencia placentaria. En la extensa literatura médica
acerca de la hipótesis de los orígenes fetales no se han distinguido con
claridad estos dos conceptos. Sin embargo, una distinción de este tipo
es necesaria, porque es probable que la nutrición materna haya sido
adecuada en la mayoría de las poblaciones en las que se ha investigado la
hipótesis. Solo la desnutrición materna extrema, como la que sobrevino
en la hambruna holandesa, reduce el peso al nacer en un grado que
cabría esperar que elevase el riesgo de enfermedad en la vida adulta
(Lumey et al., 1995). Por consiguiente, es razonable considerar que
la insuficiencia placentaria ha sido la causa principal de BPN en estas

68 PARTE II
poblaciones. El oxígeno y los nutrientes que mantienen el crecimiento
y desarrollo fetal dependen de toda la línea de suministro de nutrientes,
que se inicia con el consumo y el tamaño corporal maternos, pero se
extiende también a la perfusión uterina, la función placentaria y el
metabolismo fetal. Las interrupciones de la línea de suministro en
cualquier punto podrían causar programación del feto para el riesgo
futuro de enfermedades adultas.
El ambiente intrauterino influye en el desarrollo del feto al modi-
ficar la expresión génica tanto de células pluripotentes como de célu-
las con diferenciación terminal que se replican en forma escasa. Los
efectos de largo alcance sobre la descendencia (hasta la vida adulta)
dependen de qué células se encuentran en proceso de diferenciación,
proliferación o maduración funcional en el momento de la alteración
de la economía de combustible materno. El feto también se adapta a
un aporte inadecuado de sustratos (p. ej., glucosa, aminoácidos, ácidos
grasos y oxígeno) mediante cambios metabólicos, redistribución del
flujo sanguíneo, y cambios de la producción de hormonas fetales y
placentarias que controlan el crecimiento.
La respuesta metabólica inmediata del feto a la insuficiencia pla-
centaria es el catabolismo, que consume sus propios sustratos para
obtener energía. Una reducción más prolongada de la disponibilidad
de sustratos induce un enlentecimiento del crecimiento. Esto mejora la
capacidad de supervivencia del feto al reducir la utilización de sustratos
y disminuir el índice metabólico. El enlentecimiento del crecimiento en
etapas gestacionales tardías induce una desproporción del tamaño de los
órganos, porque los órganos y tejidos que están creciendo con rapidez
en ese momento son los más afectados. La insuficiencia placentaria en
la gestación tardía puede, por ejemplo, inducir un menor crecimiento
del riñón, que presenta un desarrollo rápido en ese período. La menor
replicación de células renales puede reducir de manera permanente la
cantidad de células, porque no parece haber capacidad de división de
células renales para una compensación después del nacimiento.
La disponibilidad de sustratos ejerce intensos efectos sobre las
hormonas fetales y sobre las interacciones hormonales y metabólicas
entre el feto, la placenta y la madre. Estos efectos son más evidentes en
el feto de la madre diabética. Las concentraciones maternas más altas
de glucosa y aminoácidos estimulan la secreción de cantidades exage-
radas de insulina por el páncreas fetal y la producción de factores de
crecimiento similares a la insulina en concentraciones más altas por
el hígado fetal. El hiperinsulinismo fetal estimula el crecimiento del
tejido adiposo y de otros tejidos que responden a la insulina en el feto,
lo que suele causar macrosomía. Sin embargo, muchos hijos de madres
diabéticas con hiperinsulinismo fetal no muestran crecimiento excesivo
según los patrones habituales, y muchos con obesidad e intolerancia a la
glucosa ulteriores no fueron macrosómicos al nacer (Pettitt et al., 1987;
Silverman et al., 1995). Estas observaciones sugieren que el peso al
nacer no es un buen indicador de nutrición intrauterina.
Mecanismos moleculares de programación
durante el desarrollo: epigenética
La epigenética es el estudio de los cambios hereditarios de la expre-
sión génica o el fenotipo que se producen sin que haya cambios de la
secuencia del ADN, y tiene importancia crucial para la embriogenia y
el desarrollo fetal normal. El mejor ejemplo de la manera en que los
mecanismos epigenéticos pueden influir en el crecimiento fetal son los
trastornos de impronta, como el síndrome de Angelman y el síndrome
de Beckwith-Wiedemann. Las modificaciones epigenéticas del genoma
proporcionan un mecanismo que permite la propagación estable de
estados de actividad de genes de una generación de células a la siguiente.
Hay por lo menos dos clases distintas de información epigenética que se
pueden heredar con los cromosomas. Una clase de control epigenético
de la expresión génica implica cambios de las proteínas de la cromatina,
que suelen consistir en modificaciones de las colas de histonas. En los
eucariontes, el ADN se ensambla con histonas para formar el nucleoso-
ma, en el que el ADN se envuelve aproximadamente dos veces alrededor
de un complejo octamérico compuesto por dos moléculas de cada
una de las cuatro histonas H2A, H2B, H3 y H4. Los extremos amino
de las histonas pueden ser modificados por acetilación, metilación,
sumoilación, fosforilación, glucosilación y ribosilación del ADP.
La segunda clase de regulación epigenética es la metilación del
ADN, en la que una base citosina es modificada por una ADN metil-
transferasa en la posición C5 de la citosina, un reacción llevada a cabo
por diversos miembros de una sola familia de enzimas. Alrededor del
70% de los dinucleótidos CpG del ADN humano están constitutiva-
mente metilados, mientras que la mayoría de los CpG no metilados
se localizan en islas de CpG. Las islas de CpG son secuencias ricas
en CG localizadas cerca de secuencias de codificación y sirven como
promotores para los genes asociados. Aproximadamente la mitad de
los genes de mamíferos tienen islas de CpG. La metilación del ADN se
suele asociar con silenciamiento génico y contribuye a la desactivación
del cromosoma X, la impronta genómica, así como a la regulación de
la transcripción de genes específicos de tejido durante la diferenciación
celular (Gopalakrishnan et al., 2008). El estado de metilación de las
islas de CpG dentro de las secuencias promotoras actúa como un
elemento regulador esencial al modificar la afinidad de unión de los
factores de transcripción por los sitios de unión del ADN.
La mayoría de las islas de CpG permanecen no metiladas en las
células normales; sin embargo, en algunas circunstancias, por ejemplo,
cáncer (Klutstein et al., 2016) y estrés oxidativo, pueden presentar
metilación de novo. Se desconoce por qué determinados CpG son pro-
pensos a metilación aberrante. Un estudio de Feltus et al. (2003) señala
que hay una «firma de secuencia asociada con metilación aberrante».
El estado metabólico o nutricional del organismo ejerce una influen-
cia directa en las modificaciones epigenéticas, dado que, básicamente,
todas las modificaciones epigenéticas conocidas se basan en sustratos
derivados del metabolismo intermedio, como S-adenosilmetionina,
acetil-CoA, α-cetoglutarato y dinucleótido de nicotinamida y adenina
(Kaelin y McKnight, 2013).
Existen numerosos estudios en seres humanos que exploran la rela-
ción entre menor disponibilidad fetal de nutrientes y modificaciones
epigenéticas en la descendencia (Rakyan et al., 2011). En muchos de
ellos hay factores de confusión, como pequeño tamaño de la muestra,
heterogeneidad celular de los tejidos examinados y falta de validación.
Además, la mayoría de los análisis de metilación del ADN se realizan
en monocitos de sangre periférica total, donde los perfiles de meti-
lación singulares de los distintos linajes celulares complican la inter-
pretación de los datos. Más aún, la mayoría de los cambios parecen
ser estocásticos y no reproducibles en otras cohortes. Pese a estos
problemas, múltiples estudios en diversas poblaciones muestran de
manera reiterada cambios de la metilación del ADN asociados con
BPN o alteración de la disponibilidad de nutrientes. Por consiguiente,
es probable que un medio intrauterino adverso induzca, de hecho,
modificaciones epigenéticas en la descendencia, pero aún resta por
determinar si estas modificaciones tienen relevancia biológica. El campo
de la «epidemiología epigenética» continúa siendo un área de inves-
tigación activa y en crecimiento.
Macrosomía
En el 9-13% de los partos se observa crecimiento fetal excesivo
(macrosomía, es decir, GEG), que puede causar complicaciones signi-
ficativas en el período perinatal (Gregory et al., 1998; Wollschlaeger
et al., 1999). Los factores maternos asociados con macrosomía durante
el embarazo son paridad creciente, mayor edad materna y talla materna.
Además, el parto previo de un lactante macrosómico, el embarazo
prolongado, la intolerancia materna a la glucosa, el alto peso o la
obesidad antes del embarazo y el gran aumento de peso durante el
embarazo han mostrado elevar el riesgo de dar a luz a un recién nacido
macrosómico (Mocanu et al., 2000; Weissmann-Brenner et al., 2012;
Rossi et al., 2013).

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Las complicaciones maternas de la macrosomía consisten en morbili-
dad relacionada con el parto, como parto prolongado, detención del parto
y tasas más altas de cesárea e instrumentación durante el parto. Asimismo,
los riesgos de laceraciones y traumatismo maternos, desprendimiento
diferido de la placenta y hemorragia posparto son más altos en la mujer
que da a luz a un recién nacido macrosómico (Lipscomb et al., 1995;
Perlow et al., 1996). Las complicaciones del parto son más pronunciadas
en primíparas que en multíparas (Mocanu et al., 2000). Las complica-
ciones neonatales son episodios traumáticos, como distocia de hombro,
parálisis del nervio braquial, traumatismo obstétrico y asfixia perinatal
asociada. Otras complicaciones para el neonato son elevadas concen-
traciones de insulina y alteraciones metabólicas, como hipoglucemia e
hipocalcemia (Wollschlaeger et al., 1999). En un estudio poblacional de
gran envergadura de EE. UU. se detectó macrosomía (definida como peso
al nacer mayor de 4.000 g) en el 13% de los nacimientos. En el 11% de
estos, se observó distocia de hombro (Gregory et al., 1998).
A menudo no se detecta la macrosomía durante el embarazo y el
parto. La estimación clínica del tamaño fetal es difícil, con tasas signifi-
cativas de resultados falsos positivos y falsos negativos. Las estimaciones
ecográficas del peso fetal no siempre son exactas, y la literatura médica
comunica un amplio rango de estimaciones de sensibilidad para la
detección ecográfica de macrosomía. Además, existe controversia sobre
la manera de definir macrosomía y sobre cuál es la medición ecográfica
más sensible para su predicción. Smith et al. (1997) han demostrado
una relación lineal entre PA y peso al nacer. Mostraron que las ecuacio-
nes empleadas habitualmente para la estimación del peso fetal tienen
una mediana de tasa de error del 7%, con errores mayores observados
en recién nacidos más grandes. Utilizando curvas de eficacia diagnóstica
para medir la exactitud diagnóstica de la ecografía, O’Reilly-Green y
Divon (1997) comunicaron tasas de sensibilidad y especificidad del 85
y el 72%, respectivamente, para la estimación de peso al nacer superior
a 4.000 g. En su estudio, el valor predictivo positivo (es decir, un resul-
tado positivo de la prueba representa un recién nacido verdaderamente
macrosómico) es de alrededor del 49%. Chauhan et al. (2000) hallaron
una sensibilidad más baja para el uso de la medición ecográfica del PA,
el PC y la LF (sensibilidad del 72%), similar a la sensibilidad de las
determinaciones clínicas solas (73%). Otros investigadores han mos-
trado que la sensibilidad y la especificidad para predecir macrosomía
son más altas con la estimación clínica del peso fetal (sensibilidad del
43%) que con la evaluación ecográfica (Gonen et al., 1996). En un
estudio retrospectivo, Jazayeri et al. (1999) informaron de que una
medición ecográfica del PA de más de 35 cm predice macrosomía en
el 93% de los casos y que es superior a las mediciones de DBP o LF.
Otros investigadores han comunicado que un PA de más de 37 cm
o de más de 38 cm es un mejor factor predictivo (Gilby et al., 2000;
Al-Inany et al., 2001).
Asimismo, numerosos investigadores han cuestionado si el diagnós-
tico prenatal mejora el desenlace del parto en recién nacidos macrosó-
micos. Los investigadores señalan las bajas tasas de especificidad de las
pruebas prenatales, que tienen altas tasas de resultados falsos positivos
(O’Reilly-Green y Divon, 1997; Bryant et al., 1998). La detección
prenatal de macrosomía (o posible macrosomía) puede inducir una
tasa más alta de cesáreas practicadas en lactantes con peso al nacer
normal (Gonen et al., 2000; Mocanu et al., 2000; Parry et al., 2000).
La macrosomía es un factor de riesgo de distocia de hombro, pero
la mayoría de los casos de distocia de hombro y traumatismo obs-
tétrico corresponden a lactantes que no son macrosómicos (Gonen
et al., 1996). Un estudio retrospectivo de lactantes que pesan más
de 4.200 g al nacer mostró una tasa de cesárea del 52% en lactantes
con predicción prenatal de macrosomía, en comparación con el 30%
en lactantes sin dicha predicción prenatal. La predicción prenatal de
macrosomía fetal también se asocia con una incidencia más alta de
inducción fallida del parto y ausencia de reducción de la tasa de dis-
tocia de hombro (Zamorski y Biggs, 2001). Utilizando datos retros-
pectivos de un período de 12 años, Bryant et al. (1998) estimaron que
una política de cesárea sistemática en todos los lactantes con peso fetal
estimado superior a 4.500 g requeriría entre 155 y 588 cesáreas para
evitar un solo caso de parálisis permanente del nervio braquial.
Resumen
Se han identificado numerosos factores biológicos y genéticos asociados
con crecimiento fetal normal y anormal. Los médicos encuentran
limitaciones en su capacidad para identificar un agente causal en cada
caso. La modificación del crecimiento fetal es posible y sucede por
diversas influencias, como nivel socioeconómico, nutrición materna y
factores constitucionales maternos. La alteración del crecimiento fetal
influye no solo en la evolución perinatal, sino también en la salud
durante la lactancia, la infancia y, curiosamente, la vida adulta. En las
escuelas de salud pública se les enseña a los estudiantes a buscar «río
arriba» soluciones para los problemas sanitarios. Las soluciones de
problemas de salud en la vida adulta pueden residir en la identificación
de métodos para mejorar la salud del feto.
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69.e4 PARTE II
Resumen
El crecimiento fetal normal depende de una serie de factores, como
el potencial genético, la capacidad de la madre de aportar suficientes
nutrientes, la capacidad de la placenta de transferir nutrientes, y
hormonas y factores de crecimiento intrauterinos. El patrón de
crecimiento fetal normal consiste en un rápido aumento del peso,
la longitud y el perímetro cefálico del feto en la última mitad de
la gestación. Durante el último trimestre, el feto humano acumula
cantidades significativas de grasa. El peso para las mediciones ges-
tacionales entre poblaciones ha mostrado aumentar con el tiempo y,
por consiguiente, los patrones de crecimiento fetal normal requieren
una revaluación periódica para que sean relevantes desde el punto
de vista clínico. Estos aumentos del peso para la edad gestacional
a lo largo del tiempo se atribuyen a mejoras de las condiciones de
vida y la nutrición materna, y a cambios del tratamiento obstétrico.
Se han identificado variaciones del crecimiento fetal en diversas
poblaciones que se asocian con lugares geográficos (nivel del mar
frente a altitud), poblaciones (afroamericana, latina), factores cons-
titucionales maternos, paridad, desnutrición materna, sexo del feto
y gestaciones múltiples. En este capítulo analizamos con mayor
detalle estos factores y revisamos de manera crítica los efectos a
largo plazo de las alteraciones del crecimiento fetal.
Palabras clave
Crecimiento fetal
Pequeño para la edad gestacional
Grande para la edad gestacional
Diabetes en el embarazo
Desnutrición fetal

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