2. HISTORIA
• Furchgott y Zawadzki 1980 factor relajante derivado del
endotelio
– Estimulado por actilcolina y bradicinina
• Palmer, Ferrige, moncada Et. Al 1987 FRDEON
• Salvador Moncada 1990: descripcion del ON y su importancia
cardiovasuclar
• 1993: molecula del año
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
3. INTRODUCCION
• El NO es un gas incoloro un mediador químico endógeno cuyo efecto predominante es la
vasodilatación
• es producido en la naturaleza a partir de combustibles fósiles, siendo rápidamente oxidado a óxido
nitroso.
• En la naturaleza: aproximadamente 10 partes por billón
• NO un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno.
• Carece de carga
• reacciona con el oxígeno de la atmósfera bióxido de nitrógeno (NO2 ).
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
4. SINTESIS
• Se libera por la conversión del aminoácido Larginina en L-citrulina
– Presencia de calmodulina (CaM)
– 4 cofactores: flavin mononucleótido (FMN), flavin adenina dinucleótido (FAD)
tetrahidrobloptenina (TBH) y de nicotinamida adenina dinucleotidofosfato (NADPH)
• Esta reacción es catalizada por la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS)
• Ausencia deCaMlos electrones donados por el NAPDH no fluyen por el sistema
oxido-reduccion
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
5. SINTESIS
óxido nítrico un gas tóxico que actúa como regulador de la presión sanguínea josep j. centellesa , cristina estebanb y santiago imperial. offarm. vol 23 núm
11. 2004
6. SINTESIS
• En presencia de la calmodulina los electrones donados por el NADPH son
transportados por el FAD y por FMN hacia el grupo hemo.
• La L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina.
• la NOS produce una mezcla de aniones superóxido (O2 - ) y óxido nítrico que
reacciona con peroxinitritos (ONCO- )
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
7. SINTESIS
• En ausencia de TBH la NOS genera peróxido de hidrógeno (H2O2), superóxido y óxido
nítrico
• Los productos finales del NO "in vivo" son:
– nitrito (NO2 - ) y nitrato (NO3 - ).
– La relación de nitrito/nitrato puede ser medida a través de sistemas colorimétricos que tiene
un valor normal de 1.0 µm.
óxido nítrico un gas tóxico que actúa como regulador de la presión sanguínea josep j. centellesa , cristina estebanb y santiago imperial. offarm. vol 23 núm
11. 2004
8. MECANISMO DE ACCION
óxido nítrico un gas tóxico que actúa como regulador de la presión sanguínea josep j. centellesa , cristina estebanb y santiago imperial. offarm. vol 23 núm
9. CLASIFICACION DE LA ONS
• isoformas constitutivas calcio-dependientes (cNOS):
– Endotelial (eNOS) o tipo III
– Neural (nNOS) o tipo I
• (lNOS) o tipo II. o inducible
– macrófagos, hepatocitos, neutrófilos, músculo liso,
– Inducidos por estímulos inmunológicos tales como: IFN-g, TNF-a y LPS
– Generan gran cantidad de NO
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
10. OXIDO NITRICO Y HOMEOSTASIS
CARDIOVASCULAR
• Acción del NO como posible regulador de la presión arterial – Palmer Et Al.
• El principal factor responsable de la liberación del óxido nítrico El aumento de la
velocidad o pulso del flujo sanguíneo
– a partir de la eNOS.
– mecanorreceptores de la pared vascular
• En la hipertensión arterial, la relajación dependiente del endotelio está reducida o
alterada
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
11. OXIDO NITRICO Y HOMEOSTASIS
CARDIOVASCULAR
• inhibidores de la eNOS, y observaron un incremento de la resistencia vascular entre
30-45 %.
– existencia de un desequilibrio entre los agentes vasoconstrictores y el óxido nítrico.
• la actividad de la NOS se incrementa pero resulta ineficaz, probablemente por
aumentar la desactivación del óxido nítrico
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
12. OXIDO NITRICO, SISTEMA NERVIOSO
• la liberación de óxido nítrico puede ser controlada por el Sistema Nervioso
– Fibras parasimpáticas extenderse hasta la capa de músculo liso
– presencia de nNOS en los núcleos del tracto solitario (NTS) neuromodulador (Lewis Et. Al)
– papel del tallo cerebral neuromodulador sobre el control cardiovascular
– la frecuencia de las descargas tónicas de las neuronas del NTS disminuían cuando se inhibía
la síntesis de óxido nítrico.
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
13. OXIDO NITRICO Y ACTIVIDAD
PLAQUETARIA
• presencia de una eNOS en plaquetas generar óxido nítrico
• La liberación basal de NO = más o menos 20 nmol/L de sangre normalmente
• La activación de la eNOS se inicia durante
– la adhesión de las plaquetas a la colágena de la pared del vaso sanguíneo y
– la agregación plaquetaria inducida por esta colágena,
– ADP y ácido araquidónico
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
14. OXIDO NITRICO Y ACTIVIDAD
PLAQUETARIA
• En 1987 se demostró, en cultivo de células endoteliales, que al estimularlas con
bradicinina la cantidad de NO liberado era suficiente para inhibir la adhesión
plaquetaria.
• El NO intraluminal elevo los niveles intraplaquetarios de GMPc
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
15. OXIDO NITRICO Y ACTIVIDAD
PLAQUETARIA
• El óxido nítrico y las prostaciclinas inhiben
– la proteína 1 quimiotáctica de macrófagos (MPC-1) y la adhesión de monocitos
– El GMPc inhibe la fosfolipasa C y A2 en las plaquetas, lo que regula la función de algunos
receptores de plaquetas tales como el receptor del fibrinógeno IIb/IIIa y P-selectinas
• Se concluye que la activación de la eNOS sobre las plaquetas inhibe su adhesión e
induce a su desagregación
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
16. OXIDO NÍTRICO LEUCOCITOS Y
PROCESOS INFLAMATORIOS
• Macrófagos y linfocitos activados pueden mantener altos niveles de NO durante largos
períodos INOS.
• activación de citocinas u otros mediadores inflamatorios como el NO, consideran el mayor
mediador de las funciones inmunes y desórdenes autoinmunes. Kato y Zorunski
• niveles elevados de óxido nítrico
– Esclerosis múltiple
– Lupus eritematoso sistémico
– Artritis reumatoidea.
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
17. OXIDO NÍTRICO LEUCOCITOS Y
PROCESOS INFLAMATORIOS
• actividad adversa o de citotoxicidad del NO
– reacción con intermediarios reactivos del oxígeno (ROI)
– formación de peroxinitritos (ONOO- )
• En las enfermedades inflamatorias los macrófagos activados secretan ROI y NO, lo cual
puede resultar en la producción de peroxinitritos y/o radicales de OH
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
18. OXIDO NÍTRICO LEUCOCITOS Y
PROCESOS INFLAMATORIOS
• En esta reacción de NO con el grupo hemo en sitios catalíticos de las mitocondrias,
enzimas citoplasmáticas y nucleares, pueden formar uniones covalentes irreversibles
• Macrófagos y otros tipos celulares que pueden inducir
– interferon gamma (IFNg)
– factor de necrosis tumoral (TNF-a)
– lipopolisacárido bacteriano (LPS)
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
19. OXIDO NÍTRICO LEUCOCITOS Y
PROCESOS INFLAMATORIOS
• Sepsis y el choque hay una desregulacion NO
• La inhibición de su producción puede ser beneficiosa para el tratamiento del choque
séptico.
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
20. USO TERAPEUTICO DEL NO
• Indicaciones terapéuticas
– HTP del recién nacido,
– Falla cardíaca derecha,
– EPOC)
– Fibrosis pulmonar
– SDRA
– Trasplante de pulmón
– Diagnóstico de reversibilidad de la HTP previo al trasplante de corazón
– Corrección de cardiopatías congénitas en recién nacidos
– Administración preventiva de la HTP, en pacientes de alto riesgo después de la circulación
extracorpórea.
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
21. FARMACOCINETICA
• Imposibilidad de administracion sistemica
• Mil a 3 mil veces mas afin que el O2
• se administra por vía inhalatoria produciendo vasodilatación a dicho nivel
• Tiene una vida media de 3 a 6 segundos y su duración de acción es de 2 a 8 minutos
• Se excreta por vía renal siendo sus metabolitos nitratos y nitritos.
óxido nítrico. importancia biológica y participación en algunas funciones cardiovasculares y hematológicas. ferrer. garcía. martínez. medisan
1998;2(3):45-53
22. FARMACOCINETICA
• Su inicio de acción en la HTP es de 1 a 15 minutos.
– La mejoría PAP y SatO2 puede ser abrupta o gradual (postoperatorios de pacientes con
cardiopatías congénitas)
• Se metaboliza en tres formas:
• 1) mediante la formación de NO2 al reaccionar con el O2 de la sangre
• 2) al reaccionar con la hemoglobina para formar metahemoglobina
• 3) al combinarse con la deoxihemoglobina y formar nitrosohemoglobina
persistiendo sus efectos
óxido nítrico un gas tóxico que actúa como regulador de la presión sanguínea josep j. centellesa , cristina estebanb y santiago imperial. offarm. vol 23 núm
11. 2004
23. SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN
• Se aconseja el empleo de respiradores de flujo continuo y bombas
• Bombas de NO contar con caudalimetro de alta precisión
• Conectar el tubo de teflón a la rama inspiratoria del ventilador (<12 cm de la conexión
del TET)
• El tiempo de exposicion de NO y O2 debe ser el mínimo posible continuamente
monitorizado
Mecanismo de acción del óxido nítrico en el organismo y su acción como agente terapéutico. Sánchez Hernández. Revista mexicana de enfermería
cardiológica Vol. 11, Núm. 2 Mayo-Agosto 2003 pp 72-76
24. SISTEMAS DE ADMINISTRACION
• Se utilizan aparatos de electroquímica que son suficientemente fiables para los rangos
que se utilizan de 5 a 50 ppm
• Quimioluminiscencia mayor exactitud
• Formula:
– (NO)INSP= VNO X NO BAL / VM
Mecanismo de acción del óxido nítrico en el organismo y su acción como agente terapéutico. Sánchez Hernández. Revista mexicana de enfermería
cardiológica Vol. 11, Núm. 2 Mayo-Agosto 2003 pp 72-76
25. SISTEMAS DE ADMINISTRACION
• Cualquier sistema de ventilacion debe de cumplir 2 requisitos
– Sincronico con el flujo del respirador
– Se debe regular el flujo de NO proporcional al flujo del Gas del respirador
• Se consideran seguros concentraciones
– NO2 <5ppm
– Metahemoglobina <3%
Mecanismo de acción del óxido nítrico en el organismo y su acción como agente terapéutico. Sánchez Hernández. Revista mexicana de enfermería
cardiológica Vol. 11, Núm. 2 Mayo-Agosto 2003 pp 72-76
26. INEFECTIVIDAD DEL OXIDO NITRICO
• Hipoinsuflacion pulmonar
• Neumopatia grave
• Hipoplasia pulmonar
• Atelectasias progresivas
• Lesion pulmonar por NO/NO2
• Alteracion hemodinamica grave
Mecanismo de acción del óxido nítrico en el organismo y su acción como agente terapéutico. Sánchez Hernández. Revista mexicana de enfermería
cardiológica Vol. 11, Núm. 2 Mayo-Agosto 2003 pp 72-76
27. EFECTOS SECUNDARIOS
• Se buscarán signos y síntomas
– Falla cardíaca secundaria al incremento de la precarga del ventrículo izquierdo,
– signos de diátesis hemorrágica
• Hemorragia pulmonar
• Gastrointestinal
• Intracraneana
• Sitios de punción
– Metahemoglobinemia: flujos >10L/min y NO dosis recomendada
– Estrés Oxidativo lesion alveolar
Mecanismo de acción del óxido nítrico en el organismo y su acción como agente terapéutico. Sánchez Hernández. Revista mexicana de enfermería
cardiológica Vol. 11, Núm. 2 Mayo-Agosto 2003 pp 72-76