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- 1. 20/04/2016 1 Alejandra Scazziota Prof. Dpto. Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica. UBA Jefe del Laboratorio de Hemostasia Hospital de Clínicas Jose de San Martin. UBA XIII Curso de Actualización en Bioquímica Clínica Practicas innovadoras en Bioquímica Clínica NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Enfoque de las Terapéuticas Antitrombóticas Función Plaquetaria Antiplaquetarios Lesión Vascular Control de los Factores de Riesgo Generación de Trombina Anticoagulantes Trombo Formado Tromboliticos TROMBOSIS HEPARINAS ANTITROMBÍNICOS DIRECTOS Plaquetas Trombina ANTICOAGULANTES ORALES ANTI VITAMINA K ANTIAGREGANTES DROGAS ANTITROMBÓTICAS Antiplaquetarios Aspirina Clopidogrel Antitrombínicos Orales directos Anticoagulantes Orales anti vitamina K Antitrombínicos directos parenterales Heparina regular Heparina de bajo PM Pentasacáridos ANTICOAGULANTESS INDIRECTOS ORALES PARENTERALES ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K ACENOCUMAROL WARFARINA ANTI IIa ANTI Xa RIVAROXABANDABIGATRAN APIXABAN DIRECTOS DOACs EDOXABAN INDIRECTOS DIRECTOS ANTI IIa ANTI Xa ANTI IIa HIRUDINA BIVALIRUDINA ARGATROBAN PENTASACARIDO FONDAPARINUX HIDRAPARINUX HEPARINA REGULAR HBPM ANTICOAGULANTES ORALES ANTI VITAMINA K
- 2. 20/04/2016 2 Factor CH2 CH COO- Factor CH CH COO-COO- Fosfolípido Gama glutamil Carboxilasa Vitamina K quinona Anti vitamina K Epóxido de Vit. K Vitamina K reducida (hidroquinona) ANTICOAGULANTES ORALES ANTI VITAMINA K GLU γ carboxi GLU epoxidasa Quinona reductasa epóxido reductasa Informacion Genética Aminoácidos Síntesis Proteica Pro-Factores II, VII, IX, X, PC, PS, etc. Carboxilasa FACTORES K DEPENDIENTES VITAMINA K Informacion Genética Aminoácidos Síntesis Proteica Pro-Factores II, VII, IX, X, PC, PS, etc. Carboxilasa PIVKA de los factores VITAMINA K DICUMARINICOS Cal PreCal=QAPM XII XIIa QAPM=XI XIa IX VIIIa Calcio Fosfolip. X Va Calcio Fosfolip. XIII a XIII FIBRINOGENO VII F.Tisular Calcio VIIa IXa Xa Lesión Vascular F. Tisular TROMBINAII FIBRINA Soluble FIBRINA Insoluble ANTICOAGULANTES ORALES INDIRECTOS ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K Clasificación de acuerdo a duración del efecto anticoagulante RAPIDOS: de rápida metabolización y acción corta Biscumacetato de etilo T½: 2 hs MODERADOS: Acenocumarol T½: 9 hs LENTOS: de acción prolongada. Warfarina T½:42 hs ULTRALENTOS: de acción muy prolongada. Fenprocumón T½: 160 hs DICUMARÍNICOS • Son anticoagulantes orales, que interfieren en el ciclo de óxido reducción de la vitamina K. • Disminuyen la actividad procoagulante de los factores de la coagulación vitamina K dependientes • Dificultan la formación y crecimiento de los trombo • Se emplean en la profilaxis y el tratamiento de complicaciones tromboembólicas
- 3. 20/04/2016 3 Cal PreCal-QAPM XII XIIa QAPM-XI XIa IX VIIIa Calcio Fosfolípidos. X Va Calcio Fosfolípidos XIIIa FIBRINOGENO VII F.Tisular Calcio VIIa IXa Xa Lesión Vascular F. Tisular TROMBINAII FIBRINA Soluble FIBRINA insoluble EXPRESIÓN DE LOS RESULTADOS EN PACIENTES ANTICOAGULADOS • Razón Internacional Normatizada (INR o INR) TP del paciente (seg) INR= TP media geométrica N(seg) ISI Permite comparar los resultados de los TP aunque se realicen con distintos reactivos ó instrumentos INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS QUE POTENCIAN O ANTAGONIZAN A LOS DICUMARINICOS 1. ABSORCION 2. TRANSPORTE PLASMATICO 3. METABOLISMO 4. RECEPTORES Intensidad de la Anticoagulacion EventosClinicos Ventana Terapeutica 50 El anticoagulante ideal • Alto indice de eficacia y seguridad • Oral • Inicio rapido de acción • Farmacodinamica y farmacocinetica predecibles • Minimas interacciones con alimentos y drogas • Dosis fijas • Amplia ventana terapeutica • Reversible-Antidoto • Monitoreo posible sin ser obligatorio • Costo ANTICOAGULANTESS INDIRECTOS ORALES PARENTERALES ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K ACENOCUMAROL WARFARINA ANTI IIa ANTI Xa RIVAROXABANDABIGATRAN APIXABAN DIRECTOS DOACs EDOXABAN
- 4. 20/04/2016 4 ¿Nuevos anticoagulantes? • NOAC (Novel oral anticoagulants) • NOAC (New oral anticoagulants) • NOAC (Non vitamina K oral anticoagulants) • TSOAC (Target specific oral anticoagulants) • DOAC (Direct oral anticoagulants) • ODI (Oral direct inhibitors) • SOFA (Specific oral direct anticoagulants) NoAC: No Anticoagulant Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2015;13:1-3 Cal PreCal=QAPM XII XIIa QAPM=XI XIa IX VIIIa Calcio Fosfolip. X Va Calcio Fosfolip. XIII a XIII FIBRINOGENO VII F.Tisular Calcio VIIa IXa Xa Lesión Vascular F. Tisular TROMBINAII FIBRINA Soluble FIBRINA Insoluble DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS DOAC El anticoagulante ideal • Alto indice de eficacia y seguridad • Oral • Inicio rapido de acción • Farmacodinamica y farmacocinetica predecibles • Minimas interacciones con alimentos y drogas • Dosis fijas • Amplia ventana terapeutica • Monitoreo posible sin ser obligatorio Reversible-Antidoto • Costo DOAC no necesitan monitoreo de laboratorio para ajustar la dosis… • Dosis fija por tener PD y PK predecible • Amplia ventana terapéutica • Rápido comienzo de acción • Vida media corta • Pocas interacciones medicamentosas Pero…. Alta variabilidad interindividual Baja biodisponibilidad de la droga Interacciones medicamentosas Adherencia al tratamiento!! Falta de antídoto!! Costo!! Antes de comenzar el tratamiento Pacientes con disfunción renal Durante eventos adversos Frente a procedimientos invasivos Posible interacción con otras drogas Sospecha de sobredosis Revertir anticoagulación EVALUAR el efecto anticoagulante Es necesario Recomendaciones sobre aspectos prácticos Subcomité de Control de Anticoagulación del Comité Científico y de Estandardización. ISTH Estudios clínicos en fase III no representan la vida real Pacientes en tratamiento serían excluidos en la randomización de un estudio clínico Edad media: 71.5 años (RELAY) 73años (ROCKET AF) Nefropatías Dabigatrán excreción renal 80% Cl Cr < 30 mL/min contraindicado Cl Cr 30-50 mL/min reducir la dosis Rivaroxaban excreción renal 33% Cl Cr < 30 mL/min poca experiencia Cl Cr 30-50 mL/min reducir la dosis Edad 18% pacientes con FA tienen >85 años Hepatopatías Contraindicado en pacientes con transaminasas que duplican el valor normal
- 5. 20/04/2016 5 Evaluar el efecto anticoagulante Antes de comenzar el tratamiento • Clearance de Creatinina: antes y durante el tratamiento la función renal puede deteriorarse en pacientes añosos • Screening de coagulación: Identificar pacientes con defectos moderados congénitos o adquiridos Para interpretar los resultados cuando sea necesario • En pacientes con pesos extremos Tripodi A. Hematology Education: the education program of the annual congress of the Hematology Association.2014;8:391-4 Clearance de creatinina= [ ](1.40- edad) x peso 72 x creatinina X 0.85 Si es mujer fórmula de Cockroft-Gault Evaluar el efecto anticoagulante Durante eventos adversos (hemorragia o trombosis) Para determinar: - si el evento ocurrió dentro o fuera de la anticoagulación terapéutica - En el caso de necesitar trombolisis: evitar hemorragia según los parámetros hemostáticos - si hubo sobredosis Tripodi A. Hematology Education: the education program of the annual congress of the Hematology Association.2014;8:391-4 Evaluar el efecto anticoagulante Frente a procedimientos invasivos Para suspender la droga el tiempo necesario antes del procedimiento, es necesario conocer: Clearance de creatinina Horario de la ingesta de la droga Dosis justa y verdadera que está tomando Evaluar el efecto sobre pruebas de coagulación Tripodi A. Hematology Education: the education program of the annual congress of the Hematology Association.2014;8:391-4 QUE AFECTAN LOS MECANISMOS MEDIADOS POR CYP3A4 o gp-P u otros desconocidos Pruebas de coagulación antes y después de 2 semanas de iniciada la droga adicional Evaluar el efecto anticoagulante Posible interacción de drogas Identifican interferencias y potencial riesgo de hemorragia Entoncies MEDIR el efecto anticoagulante • En qué momento • Cómo • Cómo informar los resultados • Cómo interpretarlos resultados DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN prodroga Si no no no Frecuencia diaria Dos 1 con la cena Dos Una Vida media (hs) 12-14 7-13 8-15 9-10 T máximo (hs) 2 1.5-4 3 1-3 Unión a proteínas plasmáticas (%) 35 >90 87 Interacción con drogas gp P gp P CYP3A4 gp P CYP3A4 gp p
- 6. 20/04/2016 6 31 Farmacología clínica: apixabán, rivaroxabán y dabigatrán. dabigatrán3 rivaroxabán2 apixabán1 Biodisponibilidad vo absoluta ~6.5% 100%hasta 10 mg, ~66 % 15-20 mg ~50% Eliminación renal 80% ~35 % ~27% Ajuste de dosis s/ClCr 30-49ml/m ( 110 2v/d) 15-49ml/m (15 mg/d) 15-29ml/m (2.5mgc/12hs) Tolerancia Gastrointest Dispepsia 11% Buena Buena 1. apixabán SmPC June 2011; 2. rivaroxabán SmPC March 2011;3. dabigatrán SmPC August 2011 PRUEBAS DE LABORATORIO ¿en qué momento? FASE VALLE (12 o 24 hs, previo a la próxima toma) Guías prácticas de European Heart Rhythm Association 2013 Variable, depende de la absorción de la droga PICO MÁXIMO DE ACTIVIDAD (2 hs) Más estable Para evaluar adherencia Para evaluar comportamiento de la droga y riesgos Evaluar el efecto anticoagulante Una vez alcanzada la anticoagulación crónica • Para determinar valores característicos p/c/individuo debido a la variabilidad inter individual : pacientes con la misma dosis tienen distintas cc plasmáticas de la droga • Evaluar interferencia de nuevas drogas • Evaluar adherencia al tratamiento • En caso de revertir el efecto anticoagulante, evaluar la efectividad de la reversión En Argentina la ANMAT aprobó su uso para las siguientes situaciones: • Fibrilación auricular (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) • Enfermedad trombo-embólica venosa (Dabigatran , Rivaroxaban, Apixaban) • Prevencion tromboembolica en cirugia ortopedica (rodilla, cadera) Distintos esquemas terapeuticos según la patologia FA o TEV 1. NEJM 2012; 366: 1287-1297 2. NEJM 2010; 363: 2499-2510 3. NEJM 2013; 369: 799-808 Dabigatran 150 /110mg 2 x día Rivaroxaban 20/15 mg xdía Apixaban 5/2.5 mg 2 x día Warfarina RIN 2-3 Heparina Dabigatran 150 mg 2 x día Rivaroxaban 15 mg x2 x 21 días Dp 20 mg x día Apixaban 10mg x 2 x 7 días Dp 5 mg x 2 x día Heparina + warfarina RE-LY ROCKET ARISTOTELES COMPARADOR RE-COVER I-II 1 EINSTEIN TVP/EP 2 AMPLIFY3 COMPARADOR Tromboembolismo venoso/Trombosis venosa profunda Fibrilacion Auricular Concentraciones esperadas de Dabigatrán, Rivaroxaban y Apixaban en distintas indicaciones Concentración pico ng/mL Media (perc 5 y 95) Concentración valle ng/mL Media (perc 5 y 95) Rivaroxaban 20 mg/24 hs 22-535 6-239 Apixaban 2.5 mg/12 hs 68 (38-98) 57 (18-97) Apixaban 10 mg/12 hs 267 (122-412) 221 (30-412) Dabigatrán 220 mg/24 hs 183 (62-477) 37 (10-96) Dabigatrán 150 mg/12 hs 184 (64-443) 80 (31-225) European Medicines Agency. www.ema.europa.eu
- 7. 20/04/2016 7 Guías europeas para vigilancia de los DOAC (EHRA 2013) • Seguimiento clínico cada 3 meses • Estudiar función renal antes y durante el tratamiento • Anualmente: función renal o hepática y hemoglobina • Cada 6 meses: función renal si: ClCr 30-60 mL/min o Dabigatrán en >75 años • Cada 3 meses si ClCr 15-30 mL/min No recomendado en pacientes con: ClCr<30 mL/min y pac con severa disfunción hepática Contraindicado en pacientes en diálisis SELECCIONAR PRUEBAS DE LABORATORIO SENSIBLES Y VALORES DE CORTE PARA CADA UNA DE ELLAS Fontanella A. Monitoring strategies for patients treated with the new oral anticoagulants and the need for laboratory evaluation of hemostasis. Italian J of Medicine 2013; 7:59-64. PRUEBAS DE LABORATORIO INDEPENDIENTES DEL MOMENTO DE INGESTA DEL DOAC!! NECESARIAS PARA ACTUAR EN LA URGENCIA Elegir conducta frente a un Procedimiento invasivo Demorar en el tiempo Evaluar en fase aguda pacientes con hemorragia No hay evidencia que la corrección de una prueba se asocie con respuesta clínica No hay umbrales de riesgo para hemorragia DETERMINACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DEL DOAC Gold Standard Cromatografía líquida de alta presión Espectrometría de masa (HPLC-MS) EXACTO SENSIBLE NO DISPONIBLE EN LA CLINICA DIARIA Necesitamos medir el efecto anticoagulante a través de pruebas de laboratorio • Sensibles • Reproducibles • Disponibles las 24 horas • Estandarizadas • Con valores de corte definidos Comparar resultados entre laboratorios Cal PreCal=QAPM XII XIIa QAPM=XI XIa IX VIIIa Calcio Fosfolip. X Va Calcio Fosfolip. XIII a XIII FIBRINOGENO VII F.Tisular Calcio VIIa IXa Xa Lesión Vascular F. Tisular TROMBINAII FIBRINA Soluble FIBRINA Insoluble DABIGATRANANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS DOAC Para evaluar la actividad anticoagulante del Dabigatrán • APTT • TP • TT PRUEBAS ESPECÍFICAS • TTd (Hemoclot) • ECT: Tiempo de coagulación con Ecarín • ECE: Ensayo cromogénico de Ecarín • Medición de la actividad anti IIa (sin agregado de AT) coagulométrico o cromogénico OTRAS • Generación de trombina • PICT
- 8. 20/04/2016 8 APTT Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 Cut off en el valle ortopedia FA APTT y APTT cociente P/N en función de la cc de Dabigatrán Prolongación dosis dependiente relación curvilínea. Menos sensibilidad en cc altas. Reactivo dependiente Sensibilidad (TCx2): 83 ng/mL con Actin FS Pero Reproducibilidad CV: 8.5% 83 Sensibilidad de distintos reactivos de APTT LINDAHL Y COL 2011 DOUXFILS Y COL 2012 ng/mL DABIGATRAN NECESARIA PARA DUPLICAR EL TC APTT ACTIN FS (fl soja/ac elágico) * ---- 83 ACTIN FSL 279 ----- APTT DG 227 ---- ÀPTT SP 281 ---- CEPHASCREEN * --- 107 CK PREST * --- 120 PTT A * 253 112 SYNTHASIL (fl sintético/sílica micronizada) --- 110 TRINICLOT 286 --- * Empleados por Harenberg J con resultados similares (Semin Thromb 2012;38:16-22) Influencia del equipo de medición Tiempo de protrombina influencia de los distintos reactivos y aparatos Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 TP en función de la cc de Dabigatrán, relación no lineal. Baja sensibilidad a bajas cc y en el rango terapéutico Reactivo dependiente TP diluído (dilución 1/64 o 1/256) relación no lineal más sensible a bajas cc Reactivo dependiente Tiempo de trombina TIEMPO DE TROMBINA Harenberg J, Semin Thromb 2012;38:16-22 Demasiado sensible Alta variabilidad en cc>25 ng/mL Baja reproducibilidad Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 Incoagulable aún con cc subterapéuticas Trombina 12 U/mL 6 U/mL3 U/mL Determinación de fibrinógeno por método de Clauss Influencia del Dabigatrán sobre distintos reactivos comerciales Hemosil Hemosil QFA Dade thrombin STA fibrinógeno trombina humana Dabigatrán 443 ng/mL La sensibilidad de cada ensayo varía drásticamente Dependiendo de la concentración de trombina y la dilución del plasma IIa h 80U/mL dil plasma 1/20 IIa bovina 35 U/mL dil 1/10 Stang L, Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014 Distintos reactivos comerciales emplean trombina de distinto origen, distinta concentración, distinta dilución del plasma También influye el equipo de medición
- 9. 20/04/2016 9 TT prolongado Dabigatránhipofibrinogenemia Stang L, Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014 Tiempo de reptilasa <50 ng/mL Paciente con hemorragia en tratamiento con Dabigatrán TT< 30 seg<10 ng/mL TT≈ 30 seg <50mg/dL fibrinógeno TT<120 seg Determinación de fibrinógeno con mayor dilución de plasma, Trombina más concentrada Normal Puede ser Dabigatrán Prolongado Pruebas de laboratorio para evaluar la actividad anticoagulante de los inhibidores de trombina • APTT • TP • TT PRUEBAS ESPECÍFICAS • TTd (Hemoclot) • ECT: Tiempo de coagulación con Ecarín • ECE: Ensayo cromogénico de Ecarín • Medición de la actividad anti IIa (sin agregado de AT) coagulométrico o cromogénico OTRAS • Generación de trombina • PICT Inhibición del TT diluído (DTI) Hemoclot thrombin inhibitor (HTI) TROMBINA HUMANA CONCENTRADA MUESTRA DILUIDA EN PLASMA NORMAL CALIBRADORES Y CONTROLES LINEAL DE 50-1000 ng/mL EXCELENTE LINEALIDAD EN EL RANGO TERAPÉUTICO DE DABIGATRAN Correlación con HPLC/MS Fabricado por Hyphen Biomed, Francia Distribuido por Aniara, EU Àprobado por la FDA, equipo comercial disponible con calibradores Sensibilidad: 8 ng/mL : 2 x TC Prolongación lineal dosis dependiente. Buena reproducibilidad. 500 1000 1500 ng/mL Dabigatrán Inhibición del TT diluído (Hemoclot) Prolongación lineal dosis dependiente. Buena reproducibilidad. CV intraensayo: 0.9%. CV interensayo: 2.5% Mayor de 65 seg > 200 ng/mL ortopedia Cut off en el valle FA Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 Arg323- Ile 324 ECARIN Ecarin Veneno de la vibora Echis Carinatus TIEMPO DE ECARIN TIEMPO DE ECARIN protrombina fibrina meizotrombina S-2238fibrinógeno p.Nitro anilina Tpo de coagulación DO 405 nm DABIGATRAN
- 10. 20/04/2016 10 Tiempo de coagulación con Ecarin (TCE) Prolongación dosis dependiente, Sensibilidad: 15 ng/mL : 2 x TC Reproducible hasta 470 ng/mL . Desventaja: varía con cada lote de reactivo Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 ortopedia FA TCE se prolonga más que el Hemoclot Pero plateau con cc>800 ng/mL Harenberg J, Semin Thromb 2012;38:16-22 Ecarin 5 U/mL Ensayo cromogénico con Ecarin (ECE) Relación dosis dependiente lineal desde 47 a 943 ng/mL: permite medir sobredosis Sensibilidad buena. Desventaja: transformar los resultados de DO/min al tpo necesario para alcanzar DO=1 Cut off en el valle ortopedia FA Ensayo cromogénico mide el tiempo necesario para obtener DO= 1 Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 Generación de trombina en paciente tratado con Dabigatrán Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 Prolonga la fase de iniciación de la GT inducida por FT Disminuye la ETP y el pico de trombina Lag time t máximo - Disminuye la Cmáx y el ETP Puntos de corte para riesgo de hemorragia y nivel subterapéutico en prevención primaria en FA Douxfils J, Thromb Haemost 2012 TC en nivel subtera péutico en valle 10 ng/mL TC medio en el valle 37 ng/mL TC en riesgo hemorrá gico en valle 67 ng/mL TC en nivel subtera péutico en valle 43 ng/mL TC medio en el valle 80 ng/mL TC en riesgo hemorrá gico en valle 200ng/mL Puntos de corte para riesgo de hemorragia en el valle - Cada lab debe calibrar su APTT con cada lote de reactivo y con cada equipo, empleando calibradores de Dabigatrán en rango de 0 a 1000ng/mL. - Tener en cuenta variables preanaliticas y variables biológicas de cada paciente Si los puntos de corte son inapropiados puede haber mal interpretación * Government A. Australian Public Assessment Report for Dabigatran etexilate. 2011 Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 . - indicación Dosis Dabigatrán cc media en valle APTT medio en valle cc en Riesgo hemorrágico APTT con riesgo hemorrágico Prevención primaria 220 mg/día 37 ng/mL Entre 33 y 40 seg con ≠ rvos 67 ng/mL *> 45 seg (36.2-44.3)† FA 150 mg 2/día 80 ng/mL Entre 37.5 y 46.3 seg con ≠ rvos 200 ng/mL *> 80 seg (48.6-62.5)† † dependiendo del reactivo Pruebas útiles para determinar los efectos farmacodinámicos del Dabigatrán Douxfils J, Thromb Haemost 2012; 107:985-997 En muestras de plasma normal con el agregado de Dabigatrán Sensibilidad: concentración necesaria para duplicar el parámetro evaluado (tiempo o DO) Reproducibilidad: CV=(DS/media).100 de un triplicado para c/concentración y c/prueba Rango de concentraciones: 4.7-943 ng/mL
- 11. 20/04/2016 11 DABIGATRÁN APTT Pac/Normal TT ECT Pac/Normal HEMOCLOT TT dil sensibilidad Dep de cada rvo. Relación curvilínea h/200ng/mL. Lineal entre 200-400ng/mL demasiado sensible, poco útil 15 ng/mL lineal entre500- 800 ng/mL 8 ng/mL lineal entre 50- 2000 ng/mL Pico Ausencia de DOAC 2 1 normal --- --- Valle Riesgo hemorrág 1.5 ≥ 2 >3 >65 seg o >200ng/mL No hay datos umbrales por debajo de los cuales existiría seguridad quirúrgica Recomendaciones ISTH. XXIX Congreso Nacional de la SEHT Para cuantificar Se aconseja: Si el APTT > al valor límite de hemorragia, medir la cc de droga con Hemoclot, • Sería de utilidad en la urgencia Calibrar la dupla reactivo instrumento de APTT local contra la cc de Dabigatrán obtenida por HPLC-MS, Hemoclot o Tiempo de coagulación con Ecarín para estimar el rango de concentración de Dabigatrán a partir del resultado del APTT Government A. Australian Public Assessment Report for Dabigatran etexilate.2011. Fosfolip. X Va Calcio Fosfolípidos FIBRINOGENO Xa TROMBINAII FIBRINA Rivaroxaban Apixaban HPLC Para detección y cuantificación de niveles bajos de rivaroxaban (<30 ng/mL) PRUEBAS PARA EVALUAR EL RIVAROXABAN en urgencias para determinar la intensidad relativa de anticoagulación. Mala correlación con la cc plasmática de Rivaroxaban No es buen reflejo de la intensidad de anticoagulación Para determinar la cc de la droga Actividad anti FXa calibrado Buena correlación con HPLC para cc>30 ng/mL Tiempo de protrombina EFECTO DEL RIVAROXABÁN SOBRE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN TP seg Actividad anti Fxa Sustratos cromogénicos sensibilidad Dep de cada rvo. Relación lineal con la cc de Rivaroxaban. Se aconseja calibrar la técnica con calibrador de rivaroxaban Sensibilidad adecuada en amplio espectro de cc. No usar reactivos con agregado de AT Usar calibradores específicos Pico Si TP Normal: excluye exceso de Rivaroxabán, pero no excluye actividad que se asocie a sangrado quirúrgico Riesgo hemorrágico No existe evidencia que correlacione niveles con riesgos No hay datos umbrales por debajo de los cuales existiría seguridad quirúrgica Recomendaciones ISTH. XXIX Congreso Nacional de la SEHT TP no correlacionó bien con las cc plasmáticas medidas por HPLC (r2 0.60). Alta variabilidad interindividual TPsegTPcocienteP/N TP Correlación con HPLC en plasma de pacientes tratados con Rivaroxaban Douxfils J.. Thromb Haemost 2013
- 12. 20/04/2016 12 Sensibilidad de distintas tromboplastinas frente al Rivaroxaban tromboplastina Concentración ng/mL Triniclot PT Excel S 198 Recombiplastin 219-642 Neoplastin C1+ 229-546 Neoplastin R 252 Neoplastin 420-580 Thromborell S 500-885 Technoplastin HIS 557 Innovin 700-828 Nycotest PT 1300 Concentración de Rivaroxaban necesaria para duplicar el TP con distintas tromboplastinas Actividad anti FXa Correlación con HPLC-MS en plasma de pacientes tratados con Rivaroxaban Correlación lineal anti FXa y HPLC-MS para todas las cc de rivaroxaban (r2 = 0.95). Las cc estimadas por anti Xa son comparables con las medidas por HPLC. R2: 0.95 n: 52 R2: 0.80 n: 24 HPLC: curva de calibración en plasma: lineal entre 5-500 ng/ml límite de detección 3 ng/ml. anti Xa Biophen: Límite de cuantificación 30 ng/ml Correlación con HPLC Reproducibilidad Pequeña variabilidad inter-individual Para rivaroxaban >30 ng/ml: anti FXa <30 ng/ml: HPLC Douxfils J.. Thromb Haemost 2013 Samama MM, Contant G, Spiro TE, et al. Evaluation of the anti-factor Xa chromogenic assay for the measurement of rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls. Thromb Haemost 2012; 107: 379-387. Estudio multicéntrico con 24 laboratorios Actividad anti FXa por método cromogénico usando calibradores de Rivaroxaban y controles Indicado para medir concentraciones de Rivaroxaban en un rango entre 20 y 660 ng/mL Fosfolip. X Va Calcio Fosfolípidos FIBRINOGENO Xa TROMBINAII FIBRINA dRVVT Tiempo de veneno de víbora Russell diluído dRVVT-PNP Tiempo de veneno de víbora Russell diluído con fosfolípidos en exceso dRVVT o dRVVT-PNP se afectan igualmente en alteraciones de la vía final común Rivaroxaban Apixaban Dabigatrán dRVVT • Sensible a alteraciones de la cascada por debajo de la activación del FX • Sensible a la presencia de inhibidor lúpico • Sensible a la presencia de DOAC tanto anti trombínicos como antiXa Alta variabilidad interensayo STACLOT SCREEN STACLOT CONFIRM CVintraensayo 1.5-4.2% dRVVT confirm LA sure dRVVT confirm IL Respuesta de distintos reactivos de dRVVT frente a los DOACs Curvilínea buena sensibilidad CVintraensayo 1.1-2.6% Exner, 2013
- 13. 20/04/2016 13 Concentración de DOAC necesaria para duplicar el valor basal de dRVVT-PNP Concentración ng/mL Dabigatrán Apixabán Rivaroxabán 180 270 300 Exner T; Ellwood L; Rubie J; Barancewicz A.Testing for new oral anticoagulants with LA-resistant Russells viper venom reagents. An in vitro study. Thromb and Haemost 109.4/2013 dRVVT basal/dRVVT fosfolípidos Hillarp A, 2014 Rivaroxaban Ki: 0.4 Apixaban Ki: 0.08 EN CONCENTRACIONES SEMEJANTES A LAS ALCANZADAS TERAPÉUTICAMENTE APIXABAN TIENE POCO EFECTO IN VITRO SOBRE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN Efecto del Apixabán sobre las pruebas de coagulación dRVVT APTT Actividad anti FXa Tiempo de protrombina alta variabilidad interindividual Apixaban y APTT Hillarp A. J of Thromb and Haemost. 2014;12:1545-53 Correlación no lineal amesetada Aún a cc terapéuticas el APTT se mantiene dentro del rango de referencia S APTT: 2300- 4700ng/mL (5 veces más droga comparado con Rivaroxaban) PTT automat Apixaban y TP Hillarp A. J of Thromb and Haemost. 2014;12:1545-53 Correlación lineal Baja Sensibilidad, dependiente del reactivo. Para Innovin: 4000 ng/mL Menos Sensibilidad a bajas dosis neoplastin Innovin EFECTO DE DOACs SOBRE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN TP APTT TT ECT HEMOCLOT ANTI Xa DABIGATRAN ↑ o no Baja sens, varía con rvo ↑ varía con rvo ↑ ↑ ↑ ---------- RIVAROXABAN ↑ o no varía con rvo ↑ o no Menos sens que TP --- --- --- ↑ S y E C/calibración APIXABAN ↑ o no ↑ o no ↑ S y E C/calibración Siegal D, Crowther M. Acute management of bleeding in patients on novel oral anticoagulants. Eur Heart J.2013;34:489-98b. cuantificación
- 14. 20/04/2016 14 Pruebas de rutina Dabigatrán Rivaroxaban Apixaban Sensibilidad de la prueba TP / / / Varía con el reactivo Riva>Dabi>Apixa APTT / / / Varía con el reactivo Dabi>Riva>Apixa TT Dabigatran Fibrinógeno / / / Clauss insensible (en casi todos los kits) dRVVT Reactivos sensibles a Dabi, Riva, Apixa Pruebas de cuantificación Dabigatrán Rivaroxaban Apixaban Sensibilidad de la prueba dTT/DTI Hemoclot® Sólo para DABIGATRAN ECT/ECA Sólo para DABIGATRAN Anti FXa Sensible para Riva y Apixa Elección de la prueba de laboratorio Distinta sensibilidad de los reactivos Variabilidad interlaboratorios DIFICULTAD PARA COMPARAR RESULTADOS DE DISTINTOS LABORATORIOS NO HAY RELACION PRECISA ENTRE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN DE RUTINA Y LA ACTIVIDAD ANTICOAGULANTE PROBLEMAS Elección de la prueba de laboratorio • Expresión de resultados - COCIENTE P/N disminuye la variabilidad interlaboratorios - CONCENTRACION DE DROGA de utilidad cuando se establezcan los valores de corte o rangos terapéuticos BUSCANDO SOLUCIONES… SOLO APLICABLE EN LABORATORIOS CON ESTANDARIZACIÓN CONFIABLE INTERFIEREN EN LA DETERMINACION DE • AT funcional • Fibrinógeno Clauss • PC/PS coagulométrico • RPCA • Inhibidor lúpico Interfieren con Dabigatrán Rivaroxaban Apixaban Factores vía extrínseca e intrínseca Afecta a la determinación de todos los factores DABI > RIVA Proteína C Afecta pruebas coagulometricas Proteína S Antitrombina Dabi afecta métodos IIa dep Riva/Apixa afecta métodos Xa dep APCR - / cociente aumentado - / cociente aumentado - / cociente aumentado AL Falso Positivo Falso Positivo Falso Positivo
- 15. 20/04/2016 15 European Heart Rhythm Association (EHRA) guías para el manejo práctico de NOACs. Heidbuchel H y col. 2013. European Heart Journal • El usuario debe conocer los detalles de su tratamiento anticoagulante • Farmacocinética del DOAC • Deben llevar un esquema para monitoreo clínico, con dosis y comedicaciones, peso, edad, función renal y reportar toda interacción medicamentosa nueva Tarjeta uniforme, para seguimiento del paciente y vigilancia Puede ser descargada del sitio www.NOACforAF.eu Interesante… PRUEBAS DE LABORATORIO ¿AYUDAN A MEDIR EL RIESGO DE HEMORRAGIA? Aún es un desafío para el laboratorio • Contar con pruebas seguras para conocer el efecto anticoagulante en circunstancias especiales • Establecer rangos de concentración y correlacionarlos con las pruebas básicas de coagulación • Pero … aún no hay evidencia que correlacione niveles de droga con riesgo hemorrágico Subterapéutico VALLE PICO Supraterapéutico Dabigatrán PT APTT TT ECT/ECA dTT/DTI Anti Fxa ACT dRVVT Resultado Normal Cuantificable Incuantificable Subterapéutico VALLE PICO Supraterapéutico Rivaroxaban PT APTT TT ECT/ECA dTT/DTI Anti FXa ACT dRVVT Resultado Normal Cuantificable Incuantificable Subterapéutico VALLE PICO Supraterapéutico Apixaban PT APTT TT ECT/ECA dTT/DTI Anti FXa ACT dRVVT Resultado Normal Cuantificable Incuantificable APTT prolongado droga presente APTT Normal no descarta TT Normal ausencia de droga DABIGATRAN • DTI cuantificar mejor estandarizado • ECT cuantificar En urgencia: Favaloro E, Lippi G. Semin Thromb Hemost 2015;41:208-227
- 16. 20/04/2016 16 TP es útil en urgencia (reactivo) dRVVT es muy sensible ….. RIVAROXABAN En urgencia: Anti FXa cuantificar Favaloro E, Lippi G. Semin Thromb Hemost 2015;41:208-227 APIXABAN En urgencia: dRVVT es más sensible que TP ó APTT pero----- Anti FXa cuantificar Favaloro E, Lippi G. Semin Thromb Hemost 2015;41:208-227 94 Comparación contra warfarina: apixabán, rivaroxabán y dabigatrán. dabigatrán3 rivaroxabán2 apixabán1 EFICACIA Reducción de ACV Embolia sistémica 35% No inferior a warfarina 21% SEGURIDAD Reducción de Sangrado Mayor No inferior a warfarina No inferior a warfarina 31% MORTALIDAD Tendencia a reducción Tendencia a reducción 11% Hemorragia Intracraneal 59% 34% 58% Sangrado Gastrointestinal AUMENTO Significativo AUMENTO significativo Tendencia a DISMINUCION 1. apixabán SmPC June 2011 2. rivaroxabán SmPC March 2011 3. dabigatrán SmPC August 2011 ¿VEMOS UN CASO CLÍNICO? •Paciente de 61 años hipertenso, sedentario, ex tabaquista, obeso, enolista, hipertenso, con antecedentes de episodios de FA por lo que fue internado y recibió tratamiento con Amiodarona revirtiendo a ritmo sinusal y Dabigatrán 150 mg cada 12 hs. •A los 4 meses reingresa por guardia presentado un episodio de debilidad en el hemicuerpo derecho. Por TAC de cerebro se constata hemorragia intracraneal tálamo capsular izquierdo. Laboratorio de guardia: TP: 22% RIN: 3.20 APTT: 45 seg •La familia refiere que el paciente toma Dabigatrán y Amiodarona. laTAC evidencia sangrado activo, se decide diálisis de urgencia. • Paciente no mejora. Se solicita nuevo coagulograma. TP: 30% RIN 2.60 APTT: 40 seg TT: 16 seg N:16 seg anti FXa: mayor 2 U aXa/mL Anti FXa: 7 UaXa/mL Inhibidor anti FXa
- 17. 20/04/2016 17 Con calibradores de Rivaroxaban y HBPM en pacientes que toman Rivaroxaban Correlación entre aXa expresado en ng/mL y aXa expresado en IU/mL 0 50 100 150 200 250 300 350 Rivaroxabanng/mlPICO 1.25 1.5 1.75 2 2.25 2.5 2.75 3 3.25 3.5 3.75 antiXa Heparina PICO Y = -63.435 + 88.263 * X; R^2 = .474 Regression Plot r 0.96 r 0.69 • Paciente en tratamiento con Dabigatrán, por error, continúa su tratamiento con otro DOAC con el mismo esquema de dosis 2 veces al día pero con Rivaroxabán, cuya indicación es una toma diaria !!!!! Conclusión diagnóstica Paciente con ACV hemorrágico en contexto de intoxicación con Rivaroxabán. Continúa en clínica de rehabilitación, por pedido de la familia sigue en tratamiento con anticoagulantes tradicionales. (Sintrom) KPTT prolongado droga presente KPTT normal no descarta presencia TT normal ausencia de droga Cuantificación con TCE o dTT TP prolongado droga presente TP normal no descarta presencia Cuantificar con AntiFXa TP y KPTT pueden ser normales Cuantificar con AntiFXa DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Favaloro E, Lippi G. Semin Thromb Hemost 2015;41:208-227 • Paciente mujer de 82 años que ingresa a la guardia por fractura de cadera anticoagulada con Dabigatrán 150 mg cada 12 hs por antecedentes de FA. • Se realiza coagulograma prequirúrgico. TP: 56% APTT: 111 seg TT >240 seg N: 16 seg Fibrinógeno: 426 mg/dL Clearance Creatinina: 20 ml/min Se suspende cirugía de cadera y la anticoagulación . Se debió esperar 7 días hasta normalización del TT para la cirugía. APTT seg TT seg TCE VALLE 50 ± 15 100± 56 2,8 ± 2,1 PICO 72 ± 15 189± 46 3,7± 1.3 p<0.0001 p<0.0001 p = 0.002 DABIGATRÁN Laboratorio Hemostasia-FFyB Hospital de Clínicas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Units ECT-RADIO Valle Pico Box Plot Split By: Momento de extracción Tiempo de Ecarin expresado en ratio P/N TCE : 9 Laboratorio Hemostasia-FFyB Hospital de Clínicas
- 18. 20/04/2016 18 Pacientes para W/A Pacientes para NOACS Buen nivel de control INR confiable Pac con FA valvular IRC clearence < 30 ml Otras indicaciones para ACO Edad >80 años Pobre compliance Cuando el costo de la droga es un problema Mal control con W, INR inestable, no pueden concurrir Pac que necesiten tomar medicación concomitante a menudo Pac con FA no valvular que puedan afrontar el gasto y no quieran controles periódicos Pac en plan de Cirugia Gracias por su atención