3. Castration in young male
animals prevented further
growth of the prostate,
whereas in the adult it
caused atrophy
JOHN HUNTER 1756-1832
4. Charles Huggins
1901-1997
Premio Nobel 1966
Huggins C, Hodges CV.
Cancer Research 1941;1(4):293–297.
Las células de cáncer de próstata:
sensibles a andrógenos
5. Despite regressions of great
magnitude, it is obvious that
there are many failures of
endocrine therapy to control
the disease
Nobel lecture
December 13, 1966
7. DiseaseBurden
Castration
Local Ttx
PCa natural history. Old scenario
Asymptomatic
CRPC
Metastatic
Hormone-sensitive
Symptomatic
Time
Non-metastatic
Docetaxel2nd line
Hormonal Ttx
Bicalutamide
Flutamide
8. DiseaseBurden
Why mCPRC is so interesting? Scenario is changing
Time
Cabazitaxel
Abiraterone
Enzalutamide
Radium-223
mCPRC
Post-QT
Symptomatic
mCPRC
Pre-QT
Asymptomatic or
minimally
symptomatic
Abiraterone
Enzalutamide
Castration
Local Ttx
Docetaxel2nd line
Hormonal Ttx
Bicalutamide
Flutamide
9. New & future scenario...?
DiseaseBurden
Asymptomatic
CRPC
Metastatic
Hormone-sensitive
Symptomatic
Time
Non-metastatic
Local Ttx
Surgery
RT
Docetaxel
Abiraterone
Enzalutamide
Abiraterone
Enzalutamide
Cabazitaxel
Radium-223
10. New & future scenario...?
DiseaseBurden
Asymptomatic
CRPC
Metastatic
Hormone-sensitive
Symptomatic
Time
Non-metastatic
Local Ttx
Surgery
RT
ADT
+
Docetaxel
Docetaxel
Abiraterone
Enzalutamide
Abiraterone
Enzalutamide
Cabazitaxel
Radium-223
11. New & future scenario...?
DiseaseBurden
Asymptomatic
CRPC
Metastatic
Hormone-sensitive
Symptomatic
Time
Non-metastatic
Local Ttx
Surgery
RT
Docetaxel
Abiraterone
Enzalutamide
Abiraterone
Enzalutamide
Cabazitaxel
Radium-223
Abiraterone ?
Enzalutamide ?Abiraterone ?
Enzalutamide ?
ADT
+
Docetaxel
12. New & future scenario...?
DiseaseBurden
Asymptomatic
CRPC
Metastatic
Hormone-sensitive
Symptomatic
Time
Non-metastatic
Local Ttx
Surgery
RT
Docetaxel
Abiraterone
Enzalutamide
Abiraterone
Enzalutamide
Cabazitaxel
Radium-223
Surgery ?
RT ?
ADT
+
Docetaxel
Abiraterone ?
Enzalutamide ?Abiraterone ?
Enzalutamide ?
13. E3805 – CHAARTED Treatment
Stratification
Extent of Mets
-High vs Low
Age
≥70 vs < 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CAB> 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant
ADT
≤12 vs > 12
months
ARM A:
ADT + Docetaxel
75mg/m2 every 21
days for maximum 6
cycles
ARM B:
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate every
3 weeks while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate every
12 weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy at
investigator’s
discretion at
progression
• ADT allowed up to 120 days prior to randomization.
• Intermittent ADT dosing was not allowed
• Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Sweeney CJ; N Eng J Med. 2015;373(8):737–46
15. OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volumeVolumen altoVolumen bajo
En pacientes con volumen alto de enfermedad metastásica, hay 17 meses de
mejoría en la mediana de supervivencia global, de 32.2 meses a 49.2 meses
Sweeney CJ; N Eng J Med. 2015;373(8):737–46
16. ADT + Docetaxel Benefited All Subgroups
Group N HR 95% CI
(0.47-0.80)
(0.50-0.91)
(0.23-0.78)
(0.34-1.17)
(0.45-0.81)
(0.23-0.99)
(0.46-0.91)
(0.47-0.83)
(0.17-1.60)
(0.21-0.80)
(0.43-0.84)
(0.50-0.89)
(0.23-1.31)
(0.49-0.99)
(0.34-0.79)
(0.34-0.79)
(0.45-0.96)
0.61
0.68
0.43
0.63
0.60
0.48
0.65
0.62
0.53
0.41
0.60
0.66
0.55
0.69
0.52
0.58
0.65
790
612
178
276
514
125
387
674
92
220
480
575
214
459
331
443
347
All patients
Age <70
Age ≥70
Low-volume disease
High-volume disease
Visc mets ± bone mets (BM)
High volume (BM only)
Race - white
Race - other
Gleason score <8
Gleason score ≥8
Prior local therapy - no
Prior local therapy - yes
CAB >30 days - no
CAB >30 days - yes
SRE - no
SRE - yes
0 0.5 1.0 1.5
Favor ADT+T Favor ADT Alone
17. Molecular states framework for androgen receptor (AR)
activation in prostate cancer.
Nelson P S JCO 2012 feb ;30:644-646
19. Definición Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl.
Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana,
resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con un PSA > 2
ng/ml
Antiandrógenos interrumpidos en las 4 semanas previas o una
segunda manipulación hormonal hecha, con progresión del PSA (a
pesar de manipulaciones hormonales consecutivas)
Progresión ósea por gammagrafía ósea (2 lesiones o más) o
progresión de las lesiones de tejidos blandos según RECIST
Mottet et al. Eur Urol 2011
Asociación Europea de Urología (EAU)
20. Los niveles de andrógenos tras la castración tienen
relevancia clínica
Impacto en supervivencia.
A menor niveles de testosterona sérica
mayor supervivencia
21. Tras la TDA los andrógenos de las glándulas adrenales pasan a ser la fuente
principal de andrógenos.
Posteriormente y en fases más avanzadas de la enfermedad son las propias
células tumorales las productoras de andrógenos que nutren su crecimiento.
Persistencia de andrógenos a pesar de la TDA
Las células tumorales
usan precursores de
andrógenos de su
entorno para convertirlo
en testosterona y DHT.
También pueden
producir de novo
andrógenos para motivar
su crecimiento y
proliferación.
Tras el bloqueo
androgénico persiste un
40% de DHT en el tejido
prostático
22. Intratumoral androgens and AR function persist in CRPC
Montgomery R B et al. Cancer Res 2008;68:4447-4454
23. Persistencia de andrógenos a pesar de la DEPRIVACIÓN
ANDROGÉNICA
Metastatic tissue samples (3 sites of metastasis from 4 patients) were
acquired from patients with castrate T levels
Mostaghel et al. Urol Oncol 2009; 27(3): 251-257
25. Expresión enzimática de las principales
enzimas esteroidogénicas en CPRC frente a
tumor primario
Montgomery, R.B. et al.
Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.
¿Cómo se consigue el aumento de síntesis de
andrógenos intratumoral?
26. • CYP17 enzima clave para la androgénesis
• CYP17 como diana de tratamiento: Bloquearla
• Bloquear la síntesis de andrógenos a 3 niveles:
• Testicular
• Glándula suprarrenal
• Intratumoral
Necesidad médica en mCPRC
Reducir los niveles de andrógenos a indetectables
27. Acetato Abiraterona: mecanismo acción
Inhibición de la síntesis de andrógenos a 3
niveles:
Testicular
Glándula suprarrenal
Intratumoral
Actividad dirigida al hueso
Bloqueo del receptor androgénico
Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009
Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008
Iulani et al. Oncotarget 2015
Li et al. Nature 2015
28. Biological and clinical effects of abiraterone on anti-
resorptive and anabolic activity in bone microenvironment
Iulani; Oncotargets 2015;6(14):12520-8)
• Inhibe de manera
significativa la
diferenciación de
osteoclastos y
promueve la
diferenciación de
osteoblastos
• Nuevo mecanismo:
actuando de manera
directa en la
actividad anabólica y
anti-resortiva del
hueso
30. Fase III
COU-AA-301
Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los beneficios
clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de
próstata metastásico que han progresado tras uno o dos regímenes de
quimioterapia
Abiraterona 1000 mg día
Prednisona 10 mg
N=797
Objetivo principal
•OS
Objetivos sec
• TTPP
• rPFS
• Respuesta PSA
Placebo
Prednisona 10 mg
n=398
ALEATORIZACIÓN
2:1
•N=1195
•1 o 2 regímenes de QT
previa, uno de ellos
docetaxel
Pacientes
de Bono, J.S. et al. NEJM 2011;364(21):1995-2005.
31. Mediana de seguimiento: 20.2 meses
Mediana de duración de tratamiento: 8 meses (Abiraterona) vs. 4 meses (control)
COU-AA-301:
Supervivencia global (análisis final)
Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000.
100
80
60
40
20
6 12 18 24 30
HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86)
P<0.0001
AA median oS
15.8 months
Placebo median OS
11.2 months
Survival(%)
Time to death (months)
0
0
33. COU-AA-302: Diseño del estudio
Análisis final : 96% de los eventos, 741 exitus
Progressive mCRPC
without prior
chemotherapy;
Asymptomatic or
mildly symptomatic
Patient
Population
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
1:1a
Abiraterone 1000 mg daily
+
Prednisone 5 mg BID
(actual n = 546)
Placebo daily
+
Prednisone 5 mg BID
(actual n = 542)
Co-primary end points:
• rPFS (central review)
• OS
Secondary end points:
• Time to opiate use
• Time to initiation of
chemotherapy
• Time to ECOG PS
deterioration
• Time to PSA progression
a
Stratification by ECOG PS 0 vs 1.
IA3
FA
Unblinding
IA2IA1
2008 2009 2010 2011 2012 20142013
FPI LPI
34. Tiempo seguimiento estudio
Abiraterone
(n = 542)
Prednisone
(n = 540)
Median duration of follow-up 49.2 months
Median no. of cycles of therapy, range 15.0 (1-62) 9.0 (1-54)
Treatment discontinued 92.3% 100%
Reasons for discontinuation
Progression 68% 69%
Radiographic only 30% 32%
Unequivocal clinical progression onlya
26% 26%
Radiographic and clinical 13% 10%
Adverse event 9% 6%
Withdrew consent 8% 10%
Other 8% 6%
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530
35. Características basales equilibradas
Abiraterone
(n = 546)
Prednisone
(n = 542)
Median age, years (range) 71 (44-95) 70 (44-90)
Median time from initial diagnosis to first
dose (years) 5.5 5.1
Median PSA (ng/mL) 42.0 37.7
Gleason score (≥ 8) at initial diagnosis 54% 50%
Extent of disease
Bone metastases 83% 80%
> 10 bone metastases 49% 47%
Soft tissuea
49% 50%
Pain (BPI-SF)
0-1 66% 64%
2-3 32% 33%
a
Excludes visceral metastases.
BPI-SF, Brief Pain Inventory-Short Form (scale 0-10).
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530
36. Abiraterona aumenta de forma significativa la SG
Reducción del riesgo de muerte: 19%
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530
37. Abiraterona dobla el tiempo de SLPr
Rathkopf DE et al. Eur Urol 2014; [Epub ]
Reducción del riesgo de progresión radiológica: 48%
38. PACIENTE CPRC M+
Rathkopf D et al. ASCO GU2013.
Updated Interim Analysis of COU-AA-302
Paciente ASX u OLIGOSX
Cuanto antes se inicie el tratamiento, mayor beneficio terapéutico
39. Cuando una medicina no hace daño deberíamos
alegrarnos y no exigir además que sirva para algo
PA de Beaumarchais
42. Mejoría significativa en objetivos secundarios
Rathkopf D et al. ASCO GU 2013 #05
AA (m) P (m) HR (95% CI) p
rPFS 16.5 8.3 0.53 (0.45, 0.62) <0.0001
OS 35.3 30.1 0.79 (0.66, 0.96) 0.0151
Time to opiate use (cancer-
related)
NR 23.7 0.71 (0.59, 0.85) 0.0002
Time to CT initiation 26.5 16.8 0.61 (0.51, 0.72) <0.0001
Time to ECOG-PS
deterioration
12.3 10.9 0.83 (0.72, 0.94) 0.0052
Time to PSA progression 11.1 5.6 0.50 (0.43, 0.58) <0.0001
Time to BPI-SF pain
interference progression
10.3 7.4 0.80 (0.68, 0.93) 0.0049
Time to degradation in
FACT-P (total score)
12.7 8.3 0.79 (0.67, 0.93) 0.0046
44. Abiraterona retrasa tiempo hasta uso de opiáceos
At the time of IA3, the median time to opiate use had not been reached for abiraterone
All secondary end points showed significant improvement with abiraterone
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
45. Beneficio clínico con Abiraterona independiente del tiempo
previo con tratamiento hormonal
Oudard S et al. ASCO GU 2014
Radiographic Progression-Free Survival
46. Gleason ≥8 ó < 8 no es factor predictivo de respuesta a Abiraterona
Fizazi K et al. ASCO GU 2014
47. Eficacia de Abiraterona en paciente ≥ y < 75 años
Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932
SG SLPr
49. Mejoría. Rapidez
Progresión. Retraso
• Los pacientes en el brazo de abiraterona mejoraban la intensidad y la
interferencia de la fatiga más rápidamente que los del grupo control.
• Los pacientes en tratamiento con abiraterona conseguían retrasar en el
tiempo la progresión de la interferencia y la intensidad de la fatiga.
50. Efecto de Abiraterona en la calidad de vida de los pacientes
Time to Intensity
Improvement
59 days 194 days 57 days 113 days
Time to Interference
Improvement
51.
52.
53.
54.
55. En pacientes con CPRC metastásico asintomático o
levemente sintomático naïves a quimioterapia el
tratamiento con Abiraterona + prednisona:
Reduce del riesgo de progresión radiológica
Disminuye significativa del riesgo de muerte
Retrasa del inicio del uso de opiáceos y
quimioterapia
Beneficio tanto en el retraso de la aparición de fatiga
como en la disminución de su intensidad
Notas del editor
Castration in young male animals prevented further growth of the prostate, whereas in the adult it caused atrophy
Las 2 de arriba:
Las 2 de arriba:
This graphic summarizes the disease continuum in prostate cancer from hormone-sensitive/non-metastatic/asymptomatic disease to metastatic/symptomatic CRPC.
The burden of disease increases with time.
Different treatment options are employed as the disease progresses.
Reference
Heidenreich A, Pfister D, Merseburger A, Bartsch G. Castration-resistant prostate cancer: where we stand in 2013 and what urologists should know. Eur Urol. 2013;64(2):260-265.
This graphic summarizes the disease continuum in prostate cancer from hormone-sensitive/non-metastatic/asymptomatic disease to metastatic/symptomatic CRPC.
The burden of disease increases with time.
Different treatment options are employed as the disease progresses.
Reference
Heidenreich A, Pfister D, Merseburger A, Bartsch G. Castration-resistant prostate cancer: where we stand in 2013 and what urologists should know. Eur Urol. 2013;64(2):260-265.
This graphic summarizes the disease continuum in prostate cancer from hormone-sensitive/non-metastatic/asymptomatic disease to metastatic/symptomatic CRPC.
The burden of disease increases with time.
Different treatment options are employed as the disease progresses.
Reference
Heidenreich A, Pfister D, Merseburger A, Bartsch G. Castration-resistant prostate cancer: where we stand in 2013 and what urologists should know. Eur Urol. 2013;64(2):260-265.
Molecular states framework for androgen receptor (AR) activation in prostate cancer. Four discrete states of prostate carcinoma can be defined on the basis of sources of androgenic ligands and the activity of AR. In state 1 (endocrine androgen dependent and AR dependent), prostate carcinoma cells are dependent on high levels of circulating testosterone (T) synthesized in the testis. In state 2 (intracrine androgen dependent and AR dependent), after the suppression of circulating T, androgenic ligands can be found in tumor cells through de novo synthesis or the conversion of adrenal precursors such as DHEA. In state 3 (androgen independent and AR depentent), the AR remains active in the absence of ligands through crosstalk with other signal transduction pathways that may include HER2/neu, IL-6, Src kinase, and others, or through the expression of ligand-independent AR splice variant (ARSV). In state 4 (androgen independent and AR independent), AR signaling is abolished, and complete responses are achieved, or tumor progression is driven by other oncogenic programs yet to be determined. Ablating the AR program should be objective of the successful combinatorial applications of emerging AR therapeutics. DHEA, dehydroepiandrosterone; DHT, dihydrotestosterone; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IL-6, interleukin 6.
Tras la TDA los andrógenos de las glándulas adrenales pasan a ser la fuente principal de andrógenos.
Posteriormente y en fases más avanzadas de la enfermedad son las propias
células tumorales las productoras de andrógenos que nutren su crecimiento.
Quantitation of tissue androgens in primary and castration-resistant metastatic prostate tumors. Testosterone (A) and DHT (B) levels were evaluated by MS in paired benign and cancer prostate tissues from four eugonadal patients undergoing prostatectomy (P1–P4), in benign prostate tissue from two patients undergoing cystoprostatectomy for bladder cancer (P5 and P6), and in multiple metastatic tumor deposits obtained at autopsy from each of eight patients with castration-resistant prostate cancer (M1–M8). Control tissues not involved by tumor were simultaneously obtained from a subset of patients during the autopsy procedure (C1–C3). Each tissue sample was subdivided into triplicate samples that were separately processed. Points, mean of each triplicate.
Estratificación de acuerdo al (ECOG) performance status (0-1 vs. 2), peor dolor en las pasadas 24 h (BPI)-Short Form (0-3 [absent] vs. 4-10 [present]), número de regímenes de quimioterapia previos (1 vs. 2), y tipo de progresión (PSA only vs. radiographic progression with or without PSA progression).
El tratamiento se prolongó hasta progresión de los siguientes tipos 1) PSA, 2) radiológica 3) sintomática o clínica, o toxicidad inaceptable
Efficacy analysis set: ITT (intent-to-treat).
SE
Abiraterona presenta un beneficio clínico (SLPR) independiente del tiempo previo con tratamiento hormonal
Abiraterona es eficaz independientemente del índice Gleason que presente el paciente, por lo que el índice Gleason no es un factor predictivo de respuesta a Abiraterona.