Perfiles de disolución

1. GUIA PARA TRABAJAR PERFILES DE DISOLUCIÓN
Para tabletas de Diazepam 10 mg. (según SCB Diazepam es tipo I)
1. MUESTRA
La muestra estuvo conformada por 50 tabletas de VALIUM® 10 mg (producto
referencia) y 50 tabletas de Diazepam multifuente de 10 mg de un laboratorio
nacional (producto problema).
2. MÉTODO:
2.1 Recolección de muestra
Se adquirieron 50 tabletas genéricas de Diazepam 10 mg del laboratorio
nacional; además 50 tabletas de VALIUM® 10 mg del laboratorio ROCHE;
registrando el correspondiente número de lote y fecha de expiración. La
adquisición de los medicamentos se hizo en un establecimiento
farmacéutico del distrito de Trujillo registrado y autorizado por la Dirección
Regional de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIREMID), cuya elección se
realizó al azar desde un listado de establecimientos proporcionado por la
entidad mencionada.
2.2 Preparación de las curvas de calibración
Para el medio pH 1,2 se prepararon soluciones estándar de Diazepam a
concentraciones de 0,996ug/mL; 1,494ug/mL; 1,992ug/mL; 2,49ug/mL;
2,988ug/mL; para pH 4,5 y pH 6,8 se prepararon soluciones estándar de
Diazepam a concentraciones de 3,32ug/mL; 4,98ug/mL; 6,64ug/mL;
8,3ug/mL, 9,96 ug/mL.
Las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 242 nm.
Los medios de disolución para cada tableta: buffer pH 1,2 900mL; pH 4,5
(buffer acetato) 900 mL y pH 6,8 (buffer fosfato) 900 mL; se prepararon de
acuerdo a lo descrito por la USP.
2.3 Ensayos de disolución
Se trabajaron 12 tabletas de cada formulación de Diazepam 10 mg, problema
(multifuente) y referencia (innovador VALIUM® 10 mg; para cada medio de
disolución, de acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II,75
rpm, volumen 900 mL, temperatura 37ºC +/- 0,5ºC.
Se tomaron alícuotas filtradas de 10 mL con reposición de medio fresco en
tiempos de 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 13 minutos para el medio pH1,2 y en tiempos
de 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210 minutos para los medios pH
4,5; y pH 6,8. Posteriormente se leyó en el espectrofotómetro UV a 242 nm.

2. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar
previamente elaboradas.
Para las muestras del pH 1,2 se realizó una dilución con la finalidad de
ajustar las lecturas al rango valido según la ley de Lambert y Beer. Para esta
dilución se tomó 3 mL de la muestra y utilizando el mismo medio se aforó a
10 mL.
2.4 Caracterización de las cinéticas de disolución
Los porcentajes de principio activo liberado en el tiempo para los lotes de los
medicamentos multifuente y el lote de medicamento innovador se evaluaron
según los modelos: Orden cero, Primer orden, Higuchi, Raíz cúbica y
Weibull.
Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determinó el
coeficiente de determinación (R2), y se aplicaron pruebas de ANOVA y DMS,
con un nivel de confianza del 95% ( = 0,05). Recuerde que se puede trabajar
con el Criterio de Información de Akaike. Se consideraron las constantes
de velocidad de disolución, correspondientes al mejor modelo cinético, para
cada tableta y pH.
2.5 Determinación de los parámetros de modelos independientes
En base a las cantidades disueltas de principio activo liberado a cada tiempo
correspondientes a las tabletas genéricas y tabletas del producto innovador,
se determinaron: Tiempo medio de disolución (TMD), la Eficiencia de
disolución (ED%) y el Tiempo de disolución 50% (t50%) ( para este caso se
asume una cinética de orden uno).
El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se realizó según
el modelo matemático independiente factor de similitud (f2).
2.6 Tratamiento y análisis de los datos
Los porcentajes temporales de las cantidades disueltas fueron
caracterizados mediante parámetros estadísticos descriptivos, media
aritmética y coeficiente de variación porcentual.
Los promedios de las cantidades disueltas de principio activo en cada pH,
para cada tiempo, de las tabletas multifuente y tabletas del producto
innovador fueron sujetos de un análisis de varianza (ANOVA) de un factor,
utilizando un nivel de significancia del 95%, α= 0,05.
Los promedios de las K, el TMD, ED% y el t50%, para cada formulación y para
cada pH fueron sujetos de análisis t de Student, con un nivel de confianza
del 95% ( = 0,05).

3. PARA FINES DIDÁCTICOS SE PRESENTA RESULTADOS PARA LA
DISOLUCIÓN A pH 1,2.
Se debe iniciar el trabajo preparando una curva de calibración la que permitirá
determinar las cantidades disueltas en cada tiempo para cada tableta.
3. MODELOS PARA TRATAMIENTO DE DATOS Y PRESENTACIÓN DE
RESULTADOS.
3.1 Curva de calibración para determinar las cantidades disueltas de
Diazepam en tabletas pH 1,2
Concentración en cada muestra (ug/mL) = Absorbancia – (0,0189)/0,1003.
Cantidad disuelta (mg) hasta el tiempo de un minuto en 900 mL=
= (( (1,3669 ug/mL x 10mL)/3 mL) x 900 mL)ug/1000ug/mg = 4.1007 mg.
1,3669 ug/mL: concentración de diazepam la solución muestreada al
minuto, diluida según curva estándar.
10 mL: Volumen de dilución.
3 mL: Volumen de solución muestreada, diluida hasta los 10 mL.
900 mL: Volumen de medio de disolución en el vaso.
1000 ug/mg:Equivalencia para conversión de ug en mg.

4. ¡TODOS LOS CALCULOS SE REALIZAN PARA CADA TABLETA DE CADA
FORMULACIÓN Y A CADA pH!
3.2 TRATAMIENTO DE DATOS: Tabletas VALIUM 10 mg - pH 1,2-
(tableta 1).
T (min) Absor.
ug/mL
Cant. (mg)
Alícuota
(mg)
(mg)
total
%
Disuelto % No disue. LN %no dis.
1.0 0.156 1.3669 4.1007 0 4.1007 41.007 58.993 4.07742
2.0 0.276 2.56331 7.68993 0.04556 7.73549 77.3549 22.6451 3.11994
3.0 0.292 2.72283 8.16849 0.13101 8.2995 82.995 17.005 2.83351
4.0 0.299 2.79262 8.37787 0.22177 8.59963 85.9963 14.0037 2.63932
5.0 0.289 2.69292 8.07876 0.31486 8.39362 83.9362 16.0638 2.77657
7.0 0.296 2.76271 8.28814 0.40462 8.69276 86.9276 13.0724 2.57051
10.0 0.302 2.82253 8.4676 0.49671 8.96431 89.6431 10.3569 2.33766
13.0 0.301 2.81256 8.43769 0.59079 9.02848 90.2848 9.71519 2.27369
Q∞-Q Q∞1/3
-(Q∞-Q)1/3
T. (min) 1/2
ln(t-t0) Q∞/(Q∞-Q) ln[ln(Q∞/(Q∞-Q))]
5.8993 0.34754 1.0000 0.0000 1.69512 -0.6391
2.26451 0.84125 1.4142 0.6931 4.41597 0.39557
1.7005 0.96083 1.7321 1.0986 5.88063 0.57192
1.40037 1.03565 2.0000 1.3863 7.14099 0.67593
1.60638 0.98327 2.2361 1.6094 6.22517 0.60355
1.30724 1.06102 2.6458 1.9459 7.64968 0.71033
1.03569 1.14268 3.1623 2.3026 9.65537 0.81868
0.97152 1.16402 3.6056 2.5649 10.2932 0.8465
3.3 Gráficas de las cinéticas de disolución encontradas para la tableta 1

5. La constante de orden cero es: 2,4812 %/min. Expresa que el 2,4812 por
ciento de la cantidad de diazepam presente en la tableta se disuelve cada
minuto. Se trabajó con la ecuación (2).
La constante de orden uno es: 0,1093 min-1. Expresa que cada minuto se
disuelve el 10,93 por ciento de la cantidad de diazepam que queda por
disolver. Se trabajó con la ecuación (5).
La constante de disolución con cinética raíz cúbica es: 1,3537 mg/min1/2. Se
trabajó con la ecuación (6).

6. La constante de disolución con cinética raíz cúbica es: 0,0464 mg1/3/min. Se
trabajó con la ecuación (7).
Se trabajó con la ecuación (8).
β = 0,4903
-β .lntd = -0,2131
lntd = -0,2131/-0,4903 = 0,4363
td = 1,547minutos
Expresa que, en 1,547 minutos se disolvió el 63.2% de la dosis.

7. 3.4 Presentación de perfiles temporales de disolución de Diazepam en
tabletas multifuente de 10 mg e innovador a pH 1,2.
Porcentajes
Promedio
Cantidades
Disueltas
TIEMPO
(min)
1 2 3 4 5 7 10 13
VALIUM®
36,137 64,141 80,059 86,123 86,933 87,019 88,267 88,546
Diazepam
multifuente
30,377 41,810 66,059 75,311 79,797 84,373 87,469 87,423

8. 3.5 Presentación del tratamiento estadístico (ANOVA y diferencia
mínima significativa: DMS) de los coeficientes de determinación
promedio (R2) de los diferentes modelos de disolución de Diazepam
en tabletas a pH 1,2; para elegir los mejores comportamientos
cinéticos.
Modelos de Disolución Orden
cero
(A)
Primer
Orden
(B)
Raíz
Cubica
(C)
Higuchi
(D)
Weibull
(E)
VALIUM® PROMEDIO R2 0,532 0,649 0,611 0,663 0,818
C.V.% 34,475 24,289 27,064 21,413 10,488
ANOVA gl:4-55 ;
α=0,05
5,801 p<0,05
DMS A B C D E
Diazepam
multifuente
PROMEDIO R2 0,669 0,808 0,763 0,776 0,908
C.V.% 16,171 14,182 15,122 14,685 5,761
ANOVA gl:4-55 ;
α=0,05
8,267 p<0,05
DMS A B C D E
Las letras subrayadas expresan similitud, por ejemplo para VALIUM, el R2
para orden cero
es semejante al de orden uno y al del modelo raíz cúbica. Además los coeficientes de
determinación del modelo Higuchi y Weibull son semejantes entre sí y semejantes al del
modelo Raíz cúbica, pero diferente al de orden cero y primer orden. Se elige el o los
modelos que tienen mayores R2
; en este caso se eligió: PRIMER ORDEN Y WEIBULL.
3.6 Ejemplos del tratamiento estadístico para el Criterio de Información de
Akaike (AIC) para elegir el mejor modelo de ajuste de las cinéticas.

9. 3.7 Presentación del tratamiento estadístico para inferir similitud entre las
constantes de velocidad de disolución, en este caso, td min (Weibull) a pH
1,2; para VALIUM® y Diazepam multifuente.
Muestra
td-pH 1,2
VALIUM® Diazepam
Promedio 2,0863 3,1498
D.E. 0,4785 0,9781
C.V.% 22,9331 31,0524
t Student
(g.l: 22; α = 0,05)
3,3835
P(< 0,05) Valor Teórico= 1,7171
3.8 Los valores del tiempo de disolución promedios a pH 1,2; según la función de
Weibull (td min) para VALIUM®
y Diazepam multifuente, son diferentes, porque P
es menor que 0,05.
Valores del Kmin
-1
a pH 1,2; para VALIUM® y Diazepam multifuente.
Muestra
K-pH 1,2
VALIUM® Diazepam
Promedio 0,19019 0,16641
D.E. 0,14205 0,03003
C.V.% 74,68607 18,04407
t Student
(g.l: 22; α = 0,05)
0,56753
P(< 0,05) Valor Teórico= 1,72

10. Los valores del Kmin
-1
promedio a pH 1,2; para VALIUM®
y Diazepam multifuente,
son diferentes, porque P es menor que 0,05.
3.9 Presentación de los porcentajes temporales disueltos de Diazepam en
tabletas de 10 mg: VALIUM® y multifuente; sus coeficientes de
variación porcentual (C.V.%) y el factor de similitud (f2) a pH 1,2.
Tiempo
(min)
VALIUM® Diazepam multifuente
% Promedio
Disuelto
C.V.% % Promedio
Disuelto
C.V.%
1 36,1366 19,3806 30,3766 18,3345
2 64,1409 13,7784 41,8101 17,3236
3 80,0593 5,8550 66,0587 12,6952
4 * 86,1229 3,3712 75,3115 8,4297
5 86,9331 2,9012 79,7968 5,4190
7 87,0188 2,1427 84,3726 3,3997
10 88,2670 2,0749 87,4688 2,0065
13 88,5463 2,5968 87,4226 2,6011
f2 49,3068%
(*) El f2 fue calculado hasta este tiempo.
A pH 1,2 ambas formulaciones según el factor de similitud no son equivalentes,
porque el f2 es menor de 50.

11. 3.10 Ejemplo de 0rganización de los porcentajes de disolución de Diazepam contenido en tabletas de 10mg
Tiempo
(min)
Cantidad disuelta por tableta de VALIUM®
(Porcentajes)
Promedio
% D.E. C.V.%
I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII
1 40,999 33,518 45,487 44,290 35,912 28,133 43,692 27,534 41,897 34,117 32,322 25,739 36,137 7,003 19,381
2 77,360 59,324 72,623 75,302 68,627 54,776 64,524 62,848 65,103 54,843 47,941 66,419 64,141 8,838 13,778
3 83,002 83,019 86,590 80,921 87,039 74,830 77,803 77,307 84,372 73,999 74,801 77,028 80,059 4,687 5,855
4 86,005 82,733 86,939 92,577 90,386 85,825 84,638 83,840 86,493 82,590 86,094 85,353 86,123 2,903 3,371
5 83,943 83,631 89,077 90,290 89,871 89,452 87,052 85,051 88,029 84,386 84,339 88,076 86,933 2,522 2,901
7 86,936 85,127 86,440 90,061 87,843 90,117 86,789 84,768 88,375 84,695 85,546 87,527 87,019 1,865 2,143
10 89,652 89,024 88,551 90,117 89,971 88,984 90,104 85,968 87,518 84,997 85,559 88,758 88,267 1,831 2,075
13 90,294 89,064 87,385 90,463 91,215 91,118 90,453 86,274 87,538 85,593 84,366 88,794 88,546 2,299 2,597

12. 3.11 TRATAMIENTO DE DATOS PARA DETERMINAR: TMD (ecuación 9), ED% (ecuación 10) y t50% (ecuación 12) ; tabletas
VALIUM 10 mg - pH 1,2 (tableta 1).
3.12 TRATAMIENTO DE DATOS PARA DETERMINAR: TMD, t50%, y ED%; tabletas Diazepam multifuente 10 mg - pH 1,2.
(Tableta 1).

13. 3.13 Presentación de datos luego del tratamiento estadístico ANOVA de las
cantidades disueltas a cada tiempo, de VALIUM® y Diazepam multifuente
a pH 1,2
Tiempo Muestra Mínimo Máximo Promedio C.V.%
ANOVA
F ,g.l:1-22
α = 0,05
Probabilidad
1 min
VALIUM®® 2,574 4,549 3,614 19,381
4,972 p<0,05
Diazepam 2,155 3,920 3,038 18,335
2 min
VALIUM® 4,794 7,736 6,414 13,778
45,831 p<0,05
Diazepam 3,023 5,128 4,181 17,324
3 min
VALIUM® 7,400 8,704 8,006 5,855
25,484 p<0,05
Diazepam 4,957 7,608 6,606 12,695
4 min
VALIUM® 8,259 9,258 8,612 3,371
28,782 p<0,05
Diazepam 6,537 8,348 7,531 8,430
5 min
VALIUM® 8,363 9,029 8,693 2,901
24,387 p<0,05
Diazepam 7,382 8,708 7,980 5,419
7 min
VALIUM® 8,469 9,012 8,702 2,143
7,179 p<0,05
Diazepam 7,970 8,772 8,437 3,400
10 min
VALIUM® 8,500 9,012 8,827 2,075
1,188 p>0,05
Diazepam 8,418 9,028 8,747 2,006
13 min
VALIUM® 8,437 9,121 8,855 2,597
1,449 p>0,05
Diazepam 8,378 9,094 8,742 2,601
3.14 Presentación de datos luego del tratamiento estadístico del Tiempo
medio de disolución (TMD) de tabletas de VALIUM® y Diazepam
multifuente a pH 1,2 .
Muestra
pH 1,2
VALIUM® Diazepam
Promedio 1,606 2,339
C.V.% 13,471 14,397
t Student
g.l:22; α=0,05
-6,34
p<0,05

14. 3.15 Presentación de datos luego del tratamiento estadístico del tiempo de
disolución 50% (t50%)de tabletas de VALIUM® y Diazepam multifuente a pH
1,2.
Muestra
pH 1,2
VALIUM® Diazepam
Promedio 4,879 4,301
C.V.% 39,347 19,485
t Student
g.l:22; α=0,05
0,96
p>0,05
3.16 Presentación de datos luego del tratamiento estadístico de la Eficiencia
de disolución ED% de tabletas de VALIUM® y Diazepam multifuente a pH
1,2.
Muestra
ED%(4 min) ED%(13 min)
VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam
Promedio 62,791 49,990 87,562 81,987
C.V.% 7,316 10,801 1,739 3,269
t student
g.l:22; α=0,05
6,3 6,3
p<0,05 p<0,05
Según los ejemplos:
Considerando que al comparar todos los parámetros de disolución de ambas
formulaciones de tabletas, con excepción del t50%, se encontraron diferencias
(P< 0,05); se concluye que para este pH (1,2) no son equivalentes.

15. ESQUEMA DEL INFORME DE INVESTIGACIÓN FORMATIVA
1. CARÁTULA: Debe contener:
- UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
- FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
- CURSO DE: BIOFARMACIA
- TITULO DEL TRABAJO: Debe ser el menor número posible de palabras que
describen adecuadamente el contenido del trabajo práctico realizado.
- NOMBRES Y APELLIDOS DE LOS ALUMNOS PARTICIPANTES
2. INTRODUCCIÓN: Comprende:
- Conocimientos previos del trabajo realizado, extraídos de fuentes bibliográficas
confiables, los cuales se deben describir de lo general a lo específico. Además
se debe destacar la importancia del trabajo. Debe incluir:
- EL PROBLEMA: planteado como proposición aseverativa de manera clara
e inequívoca.
- LA HIPÓTESIS: Cuando sea necesaria.
- LOS OBJETIVOS: Formulados de manera clara precisa y secuencial que
permita establecer los límites del problema a resolver.
Existe otra alternativa, propuesta por Robert Day, que dice: La finalidad de la
Introducción debe ser suministrar suficientes antecedentes para que el lector pueda
comprender y evaluar los resultados del estudio sin necesidad de consultar
publicaciones anteriores sobre el tema. Debe presentar también el fundamento
racional del estudio. Por encima de todo, hay que manifestar breve y claramente
cuál es el propósito al escribir el informe.
Se sugieren las siguientes reglas que debe observar una buena Introducción: 1)
Exponer primero, con toda la claridad posible, la naturaleza y el alcance del
problema investigado. 2) Revisar las publicaciones pertinentes para orientar al
lector. 3) Indicar el método de investigación; si se estima necesario, se expondrán
las razones para elegir un método determinado. 4) Mencionar los principales
resultados de la investigación. 5) Expresar la conclusión o conclusiones principales
sugeridas por los resultados. No hay que tener al lector en suspenso; es mejor que
siga el desarrollo de las pruebas.

16. 3. MATERIALES Y MÉTODOS:
En Materiales y métodos, hay que dar toda clase de detalles. La mayor parte de
esta sección debe escribirse en pasado. La finalidad principal es describir (y, en
caso necesario, defender) el diseño experimental, y dar luego detalles suficientes
para que un investigador competente pueda repetir los experimentos.
Comprende:
- MATERIALES: Detallar cada uno de los objetos que intervinieron en el trabajo
experimental, enumerados desde los principales a los complementarios
(muestra objeto de estudio, equipos, reactivos específicos).
- METODOS: Detallar ordenadamente, si es posible cronológicamente, cada una
de las actividades y sus respectivos procedimientos, que conducen a alcanzar
los resultados. Pueden incluir fórmulas utilizadas para realizar cálculos.
4. RESULTADOS:
Los resultados debe ser breves claros, presentados en forma descrita, en tablas o
figuras si fuera necesario, de acuerdo con los objetivos.
Aaronson (1977) opinó acerca de la presentación de los resultados: “La obsesión
por incluirlo todo, sin olvidar nada, no prueba que se dispone de una información
ilimitada, sino que se carece de capacidad de discriminación”.
John Wesley Powell, un geólogo que fue presidente de la American Association for
the Advancement of Science en 1888; estas fueron sus palabras: “El necio
colecciona hechos; el sabio los selecciona”.
Si se utilizan estadísticas para describir los resultados, deberán ser estadísticas con
un significado claro. Erwin Neter, el difunto redactor jefe de Infection and Immunity,
solía contar una historia típica para poner de relieve este aspecto. Mencionaba un
trabajo que supuestamente decía: “33 1/3% de los ratones utilizados en este
experimento sanaron con el medicamento ensayado; 33 1/3% de la población
experimental no resultó afectada por el fármaco y persistió en estado agónico; el
tercer ratón se escapó”.

17. 5. DISCUSIÓN:
Se debe mostrar los principios, relaciones y generalizaciones que los resultados
indican; los resultados se exponen. Se debe mostrar como concuerdan (o no) los
resultados e interpretaciones con trabajos ya publicados. No sea tímido, exponga
las consecuencias teóricas de su trabajo y sus posibles aplicaciones prácticas.
Muchas secciones de Discusión, por no decir que casi todas, resultan demasiado
largas y verbosas. Como dijo Doug Savile: “A veces me doy cuenta de que se ha
utilizado lo que yo llamo la técnica del calamar: el autor duda de sus datos o de su
argumentación y se refugia tras una nube de tinta protectora” (Tableau, septiembre
de 1972).
Se pueden proponer las siguientes características esenciales de una buena
discusión:
a. Trate de presentar los principios, relaciones y generalizaciones que los
Resultados indican. Y tenga en cuenta que, en una buena Discusión, los
resultados se exponen, no se recapitulan.
b. Señale las excepciones o las faltas de correlación y delimite los aspectos no
resueltos. No elija nunca la opción, sumamente arriesgada, de tratar de ocultar
o alterar los datos que no encajen bien.
c. Muestre cómo concuerdan (o no) sus resultados e interpretaciones con los
trabajos anteriormente publicados.
d. No sea tímido: exponga las consecuencias teóricas de su trabajo y sus posibles
aplicaciones prácticas.
e. Formule sus conclusiones de la forma más clara posible.
f. Resuma las pruebas que respaldan cada conclusión. O, como diría un viejo
científico sensato: “No dé nada por sentado, salvo una hipoteca de 4%”.
6. CONCLUSIONES:
Deben estar de acuerdo con los objetivos, y deben ser presentadas de la forma más
clara posible.
7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Enumerar de acuerdo a cualquier estilo
aceptado científicamente la literatura utilizada para fundamentar el trabajo, sería
bueno familiarizarse con el modelo Vancouver.
8. ANEXOS: Se presentan los cálculos o algunos otros detalles (figuras) que se desee
presentar, para más información detallada del lector.