2. Las anemias hemolíticas autoinmunes son un grupo
heterogéneo de enfermedades en que la vida media del
eritrocito es acortada por destrucción aumentada, ya sea
dentro del vaso sanguíneo o por el sistema mononuclear
fagocítico en el bazo, donde generalmente la médula ósea
conserva su capacidad regenerativa.
DEFINICIÓN
6. 1.- AH por autoanticuerpos de reacción caliente
AHA primaria.
Tipo mas
frecuente de AHA.
Alta afinidad de
unión de Ac Anti-
eritrocitarios a 37°
C.
Ac involucrados
son IgG
IgA e IgM, pueden ser fijadores parciales o no fijadores de complemento, induciendo hemólisis
extravascular
IgG1 – IgG3
7. 1.- AH por autoanticuerpos de reacción caliente
8. 1.- AH por autoanticuerpos de reacción caliente
Hemolisis Difiere según el
autoanticuerpo
Eritrocitos sensibilizados
Autoanticuerpos calientes
Destruidos en el bazo y MO por eritrofagocitosis
(Hemolisis Extravascular)
Obedece a la Adherencia Opsonínica
Interacción de la membrana del macrófagos (bazo y
MO) y el fragmento Fc de la IgG
Autoanticuerpos Fríos
9. Representa
aproximadamente el
15% de todas las
AHAI
El isotipo encontrado
es IgM. que fijan el
complemento C3b
Aunque la aglutinación
in vitro de los RBC
puede ser máxima a
0ºC-5ºC, la fijación del
complemento por
estos anticuerpos
puede ocurrir
óptimamente a 20ºC-
25ºC
2.- SX hemolíticos criopáticos
10. Las aglutininas frías pueden unirse a
los RBC en vasos superficiales de
las extremidades
La hemaglutinación obstruye la
circulación capilar, produciendo
acrocianosis o fenómenos de
Raynaud
La aglutinina fría unida al RBC
puede activar el complemento por la
vía clásica. Las proteínas del
complemento se unen a los RBC.
Ya no es necesario que la aglutinina se
mantenga unida al RBC para que se
produzca la hemólisis.
La aglutinina puede disociase de los
RBC a temperaturas mas altas en el
centro del cuerpo y es capaz de unirse
otra vez a los RBC a temperaturas mas
bajas en los vasos superficiales.
2.- SX hemolíticos criopáticos
11. La fijación del complemento puede hacer daño a los glóbulos rojos mediante:
2.- SX hemolíticos criopáticos
Lisis directa
• Requiere de la
propagación de la
secuencia completa
C1-C9 en la membrana
de los RBC.
• El paciente puede
experimentar hemolisis
intravascular, que
conduce a
hemoglobinemia y
hemoglobinuria(rara)
Opsonización de los macrófagos
• La secuencia del complemento en muchos RBC se completa solo
a través de los primeros pasos dejando fragmentos opsonicos de
C3 Y C4.
• Los macrófagos activados pueden ingerir partículas recubiertas por
C3b.
• Un RBC fuertemente recubierto con C3b puede ser retirado de la
circulación por los macrófagos en el hígado o en el bazo.
12. Factor acelerador del
decaimiento (DAF) o
CD55
Inhibidor de membrana
de lisis reactiva (MIRL) o
CD 59
Papel de los inhibidores del complemento, CD 55 y
CD 59, en el proceso hemolítico.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Trastorno genético que impide el anclaje adecuado de estos inhibidores, lo que hace a los
eritrocitos más susceptibles a la hemólisis mediada por complemento.
2.- SX hemolíticos criopáticos
“glucosil-
fosfatidilinositol”
13. • Implica la unión covalente del fármaco a la membrana de los RBC y la fijación del
anticuerpo antifármaco al fármaco unido a la membrana.
• Opsoniza las células para la destrucción por los macrófagos esplénicos.
MECANISMO DE
ABSORCION DEL
APTENO O
FARMACO
• Formación de un complejo inmune trimolecular que consiste en el fármaco, el antígeno
unido a membrana del RBC y un anticuerpo que reconoce el neo antígeno compuesto
formado por el fármaco y el antígeno de la membrana.
• La destrucción de RBC ocurre intravascularmente, mediante la activación de
complemento.
MECANISMO DEL
COMPLEJO
TERNARIO
• Algunos fármacos inducen la formación de anticuerpos verdaderos indistinguibles de
los anticuerpos observados en la anemia hemolítica autoinmune .
• Por inmunomodulación del linfocito T
• La presencia del fármaco no es necesaria para que se de el daño al RBC.
ANTICUERPOS
VERDADEROS
Dependientes del fármaco
3.- Anemia hemolítica inmune asociada a fármacos
3 Mecanismos
16. 1.- Anemia hemolítica por autoanticuerpos de reacción caliente
Los síntomas se refieren
generalmente a la anemia
por sí misma.
Son generalmente lentos e
insidiosos en el comienzo durante
varios meses
Fiebre, palidez, ictericia,
hepatoesplenomegalia, hipernea,
taquicardia, angina o fallo cardiaco
Hg
Recuento reticulocitos
BI
Urobilinógenos urinarios
El frotis sanguíneo muestra los
hallazgos clásicos de anemia
hemolítica: policromatofilia,
macrocitosis, y esferocitosis.
Determinantes antigénicos desarrollados -----------› Cuadros de reticulopenia
17. La forma crónica se
caracteriza por una
anemia
leve a moderada que
depende básicamente de
la habilidad del auto-ac de
activar el
complemento
La forma secundaria a cuadros
infecciosos, habitualmente se
desencadena de 2-3 sem de
iniciada la
enfermedad
Los signos más comunes son
palidez e ictericia.
La acrocianosis
y la hemoglobinuria es infrecuentes
Hg
Recuento GR
VCM
Reticulocitosis observable
GB y Plt NORMALES
2.- SX hemolíticos criopáticos
Los niveles de bilirrubina
pueden
estar levemente
aumentados (no mayor a
3 mg/dL) al igual que la
LDH.
Aparece después de una infección vírica (M.pneumoniae, E. Barr, virus de la gripe,
citomegalovirus y listeriosis)
18. Los pacientes con AH inducida por
fármacos de tipo fármaco/hapteno
(penicilina) y autoinmune (alfametildopa)
muestran una destrucción de leve a
moderada de los eritrocitos.
Y los pacientes con hemólisis mediada
por el mecanismo del complejo ternario
(cefalosporinas o quinidina) pueden
tener comienzo brusco con
hemoglobinuria.
La hemólisis puede ocurrir
después de sólo una dosis
del farmaco si el paciente
se ha expuesto
previamente al fármaco.
Puede haber fracaso renal
agudo.
3.- Anemia hemolítica inmune asociada con fármacos
19. 1.- Prueba de Coombs Directa
Prueba de antiglobulina directa o prueba de Coombs directa
Para demostrar la presencia de autoanticuerpos adheridos a la
membrana eritrocitaria
La positividad confirma la sensibilización
de los eritrocitos por el autoanticuerpo
(IgG, IgG+C3b, C3b)
Prueba: se mezcla los eritrocitos del paciente con suero de Coombs si existe autoanticuerpos o
complemento (C3b) adheridos a la superficie de los eritrocitos se produce aglutinación
20. 2.- Prueba de Coombs InDirecta
PRUEBA DE
ANTIGLOBULINA
INDIRECTA Consiste en sensibilizar los
eritrocitos mediante
incubación en el propio
plasma y realizar PAD
Si existen autoanticuerpos circulantes se fijan a la membrana
eritrocitaria durante la fase de incubación, se ponen de manifiesto
mediante la prueba de antiglobulina directa
La prueba de antiglobulina directa depende de la concentración de moléculas de IgG o C3
adheridas a la superficie eritrocitaria. El método convencional detecta entre 300 a 500 moléculas
de IgG , si existen menos moléculas el resultado puede ser dudoso
21.
22. o Revela anemia de
intensidad variable.
o Reticulocitos
elevados.
o Índices eritrocitarios
secundarios elevados.
o VCM
o CCMH
o HCM
3.- Biometría Hemática
24. o Esferocitos se observan en
hemólisis extravascular.
o Esquistocitos se observan en
hemólisis intravascular
4.- Frotis Sanguíneo
25. o Se corrobora la hemolisis con:
- LDH elevada
- Bilirrubinas totales
aumentadas
- Bilirrubina indirecta
o Pruebas adicionales
- Disminución de haptoglobinas
- Hemoglobinuria
4.- Pruebas de funcionamiento hepático
26. o Consecuencias clínicas se derivan de la
anemia.
o Las trasfusiones son recomendadas cuando el
paciente tiene una enfermedad concomitante
(enfermedad coronaria).
o Complicaciones:
- Incrementar reacción hemolítica.
- Reacción trasfusional.
1.- Transfusiones
27. o Para la anemias hemolíticas causadas por IgG (calientes) es el tratamiento
de elección.
- 66% de los pacientes responden favorablemente.
o Mecanismo de acción:
- Reducción en la producción anticuerpos antieritrocíticos.
-Disminución de la unión de anticuerpos a los glóbulos rojos.
- Menor captación de eritrocitos sensibilizados por el sistema fagocítico
mononuclear.
- Disminución cuantitativa receptor Fcᵞ.
o Dosis Farmacológica:
- Prednisona desde 2 a 10 mg/kg/día por 2-3 sem, hasta una dosis de
mantenimiento de 0.5 a 1 mg/kg/día.
- Después de 2-3 semanas reducir gradualmente esteroide.
- En pacientes críticos: Metilprednisolona I.V. 100-200mg dosis divididas
en las primeras 24 horas.
2.- Glucocorticoides
28. o Indicada en pacientes que no remiten con
corticoesteroides.
– Pacientes que utilizan dosis altas de corticoesteroides.
o Elimina sitio principal de destrucción de glóbulos rojos.
– En caso de que la hemolisis persista, es debido a la
destrucción por las células de Kupffer en el hígado.
o Datos clínicos son los principales criterios para la selección
de esplenectomía.
3.- Esplenectomía
29. o Evitar esplenectomía en
niños.
– Vacunación antes de la
cirugía.
• H. Influenzae tipo B.
• Neumococo.
• Meningococo.
3.- Esplenectomía
30. o En caso de Anemia Hemolítica por anticuerpos
fríos.
– Prevenir exposición al frio.
o Esteroides solo son útiles en caso de urgencia
en dosis mas elevadas.
o Esplenectomía no brinda beneficio alguno.
3.- Esplenectomía
31. o Fármacos citotóxicos han sido utilizados para evitar la
producción de autoanticuerpos.
– Ciclofosfamida 60mg/m2/día por 6 meses.
– 6-mercaptopurina.
– Azatioprina 80mg/m2/día por 6 meses.
– Evaluar producción de glóbulos rojos.
o Tratamiento enfocado en pacientes cuyo tratamiento bajo
esteroides y esplenectomía falló.
4.- Inmunosupresores
32. o Plasmaféresis:
– Anemia hemolítica por anticuerpos calientes.
– Se reporta mejoría.
– “Barrer” anticuerpos en el plasma.
o Timectomía:
– En niños refractarios a tratamiento con esteroides
y esplenectomía.
o Inmunoglobulina: a dosis de 1 gr/kg/dia, en dos días.
5.- Otros Tratamientos
Las anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI) son un grupo heterogéneo de enfermedades con resultado de la reducción de la vida del eritrocito por mecanismos inmunológicos e incremento de la hemólisis, que en condiciones normales es de 1 %, pudiendo esto ocurrir dentro del vaso sanguíneo o por el sistema mononuclear fagocítico en el bazo, donde generalmente la médula ósea conserva su capacidad regenerativa
Obedece a la aparición de auto-Ac dirigidos contra Ag presentes en la membrana del hematíe.
El mecanismo de hemolisis y el cuadro clínico dependerá de la clase de inmunoglobulina del auto-Ac (Ig G o Ig M), de su temperatura de reacción optima y de su capacidad para activar el complemento sobre la membrana del hematíe.
Es más frecuente en mujeres y en la tercera y cuarta décadas de la vida.
Las AHA pueden ser por anticuerpos calientes o fríos, la primera produce anticuerpos IgG , tienen una incidencia de 70 a 80%, pueden ser idiopáticas en 50 a 60% y en el resto de los casos secundarias a síndromes linfoproliferativos, colagenopatías, fármacos, neoplasias sólidas, infecciones y enfermedad inflamatoria intestinal.
La producida por anticuerpos fríos produce IgM, representa entre 20 y 30% de las causas de anemia hemolítica autoinmune.
Las neoplasias malignas linfocíticas como la leucemia linfocítica crónica y los linfoma explican aproximadamente la mitad de los casos de AHA secundaria.
Es de etiologia desconocida
2) Es el tipo mas frecuente de AHAI en un 70-80% de los casos
3) El sistema inmune del paciente produce ac antieritrocitarios que reaccionan mas eficientemente a temperaturas iguales o mayores a 37º
4) Generalmente los anticuerpos involucrados son de tipo IgG, predominantemente de las subclases IgG1 e IgG3, pueden además estar acompañados de
IgA e IgM, rara vez estos últimos se presentan solos, pudiendo ser fijadores parciales o no fijadores de complemento, por lo que inducen hemólisis extravascular
Desde el punto de vista de su fisiopatología, la hemólisis en aquellos enfermos que tienen anticuerpos IgG ocurre fuera del torrente sanguíneo, es decir, se presenta hemólisis extravascular, ello, en el sistema fagocítico mononuclear predominantemente esplénico.
Las causas por las que se producen autoanticuerpos eritrocitarios son aún muy obscuras. Se sabe que hay una clara predisposición genética. En el ratón NZB, que es el modelo animal por excelencia de la AHAU, el rasgo de anemia autoinmune se hereda en forma autosómica dominante a toda la progenie. En años recientes, ha cobrado interés particular el análisis del balance entre las células T cooperadoras tipo 1 (Th1) y las del tipo 2 (Th2), que a la fecha sólo pueden distinguirse unas de otras por el tipo de interleucinas (IL) que secretan. Las primeras producen citocinas fundamentalmente proinflamatorias, mientras que las segundas promueven la sintesis de ac con poca o nula antividad, las cuaes se estimulan e inhiben reciprocamente. Esto ha sido implicado en la progresión clínica de diversas enfermedades infecciosas, parasitarias y anafilácticas; y más recientemente, se ha sugerido que los fenómenos autoinmunes ocurren en los individuos con un predominio de la función de las células Th2
Su especificidad es anti Rh, reaccionan mas eficientemente a temperaturas de 37°C
Su mecanismo de acción es recubrir la superficie de los eritrocitos (opsonización) para facilitar el reconocimiento por los macrófagos del bazo, MO e hígado. Este reconocimiento se realiza por medio de un receptor presente en los macrófagos que figan el fragmento Fc de la IgG. con preferencia por subclases igG 1 y 3 y opsoninas de C3.
Las formas IgG3 (fijan C3b) poseen mayor potencial hemolítico que las formas IgG1, la anemia suele instaurarse en forma brusca.
La hemolisis por acción del complemento, también se fija a la superficie del eritrocito y actúa directamente mediante el desarrollo de la cascada del complemento y producción de hemolisis intravascular. Ambos mecanismos pueden desarrollarse pero predomina el mecanismo extravascular, la hemolisis no es manifiesta si no existe un mínimo (entre 10 y 100) moléculas de IgG o C3b adheridas a la membrana
3) Se fijan a los eritrocitos a una temperatura inferior a la corporal. Aunque la aglutinación in vitro de los RBC puede ser máxima a 0C-5C, la fijación del complemento por estos anticuerpos puede ocurrir óptimamente a 20C-25C y puede ser significativa a temperaturas fisiológicas superiores.
Como tal la patogénesis de la aglutinina fría depende de su capacidad para unir a los RBC del huésped y para activar el complemento.
1) Las aglutininas frías pueden unirse a los RBC en vasos superficiales de las extremidades donde la temperatura oscila entre los 28 y 31C.
2) La hemaglutinación obstruye la circulación capilar, causando entumecimiento, dolor y coloración azul de la piel; esta alteración circulatoria se conoce como acrocianosis o fenómeno de Raynaud, que en situaciones severas puede ocasionar gangrena de la zona afectada.
3) La aglutinina fría unida al RBC puede activar el complemento por la vía clásica, pudiendo producir una hemólisis directa de tipo intravascular
Sin embargo, cuando los glóbulos rojos vuelven a la circulación donde la temperatura corporal es mayor, los anticuerpos tienden a eluirse pero las fracciones del complemento permanecen opsonizando las células, induciendo su remoción por el SFM.
Existen dos proteínas con capacidad de inhibir la activación del sistema de complemento que tienen la peculiaridad de anclarse en la membrana celular a través del. grupo glucosil-fosfatidilinositol
Tiene una incidencia baja, constituyendo entre el 12 a 18% de los casos de AHAI, cuando se usaban altas dosis de penicilina y alfa metildopa.
la droga se une firmemente al eritrocito, el paciente produce un anticuerpo dirigido a la droga, lo que causa la hemólisis; la droga prototipo es la penicilina. La hemólisis se induce en algunos pacientes cuando se les administran dosis importantes; la hemólisis que se presenta es extravascular. Cuando se suspende la droga mejora la sobrevida del eritrocito, pero la hemólisis puede persistir en menor grado algunas semanas. La cefalosporina también puede causar hemólisis por este mecanismo, aunque existen casos en que puede presentarse prueba de Coombs directo positivo sin cuadro de hemólisis.
el paciente produce un anticuerpo contra la droga, en un segundo momento el anticuerpo se une a la droga (formación del complejo inmune), en un tercer momento este complejo inmune se une al eritrocito condicionando su hemólisis. La droga prototipo en es la quinidina, pero hay otras que pueden causar hemólisis por este mecanismo. La hemólisis es intravascular, puede acompañarse de falla renal, las clases de anticuerpos involucrados son IgM e IgG, que activan el complemento hasta C9.
ésta es la que realmente podría considerarse autoinmune ya que por un mecanismo aun no bien comprendido, el paciente produce un anticuerpo dirigido contra antígenos eritrocitarios propios, pero no es necesaria la presencia de la droga para que se demuestre la hemólisis. Los anticuerpos que se producen son indistinguibles de los producidos en la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes. Generalmente cuando se interrumpe el uso de la droga disminuye la hemólisis, cediendo completamente en un tiempo breve; si se administra nuevamente se reinicia el cuadro hemolítico. La droga prototipo es la alfametildopa y los anticuerpos son clase IgG, con especificidad antisistema Rh.
El cuadro hemolítico se puede agravar porque los autoanticuerpos pueden afectar a los precursores de la línea eritroide, o porque se presentan crisis hipoplásicas o aplásticas por agotamiento de hematínicos o por infección con parvovirus B19
1) Son generalmente lentos e insidiosos en el comienzo durante varios meses, pero ocasionalmente un paciente puede tener comienzo súbito de los síntomas de anemia grave.
El nivel de hemoglobina se encuentra disminuido en un grado variable de acuerdo a la intensidad de la anemia. El recuento de reticulocitos es usualmente elevado, pero dado que estas células ya presentan determinantes antígenicos desarrollados, es posible tener cuadros de reticulocitopenia, situación que se asocia con una alta mortalidad.
El cuadro clínico es bastante variable.
La gravedad de los síntomas depende de la velocidad de hemolisis.
Papel importante para diagnosticar anemia hemolítica autoinmune
Sensibilidad no es optima
transfusión de concentrados de eritrocitos cuya aplicación debe limitarse a aquellos casos donde la gravedad de la anemia lo haga imprescindible
Pacientes tratados con corticoides o inmunosupresores que no responden
Prednisona se administra a dosis de 1mg/kg/día (3 o 4 días máximo 7 días), hasta que la hemoglobina alcanza un valor 11g/dl
