Teprostinil
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Un breve repaso para medicamento antihipertensivos pulmonares
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- 1. Treprostinil UN RECURSO PARA LA HIPERTENSIÓN PULMONAR.
- 2. Presentado por orlando mizar de la hoz FELLOW DE CUIDADOS INTENSIVOS PEDIÁTRICOS UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
- 4. INTRODUCCION Hipertensión pulmonar se define de acuerdo al simposio de Niza 2018 PAP m > 20 mmHg + RVP ≥ 3 Unidades Wood (UW) La causa de la HAP es multifactorial. El enfoque en el tratamiento ha sido sobre la vasodilatación pulmonar La mayoría ha tenido problemas con relación con el modo de administración. TREPROSTINIL. OXIDO NITRIC O PROSTACICL INA ENDOTELINA -1 TROMBOXAN O Pedersen, ML, Krüger, M, Grimm, D, Infanger, M, Wehland, M. The prostacyclin analogue treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020; 126: 32– 42. https://doi.org/10.1111/bcpt.13305
- 5. AREAS DE INTERACCCION DEL TONO VASCULAR PULMONAR Pedersen, ML, Krüger, M, Grimm, D, Infanger, M, Wehland, M. The prostacyclin analogue treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020; 126: 32– 42. https://doi.org/10.1111/bcpt.13305
- 6. MEDICAMENTO CONOCIDOS PARA LA HP • BOSENTAN • MACITENTAN ANTAGONISTAS ENDOTELINA • ON • Inhibidores de la fosfodiesterasas 5 (sildenafilo) VIA ON/GMP/sGC • Epoprostenol, iloprost • Selexipag. TREPROSTINIL. Análogos de la prostaciclina Pedersen, ML, Krüger, M, Grimm, D, Infanger, M, Wehland, M. The prostacyclin analogue treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020; 126: 32– 42. https://doi.org/10.1111/bcpt.13305
- 7. TREPROSTINIL Pedersen, ML, Krüger, M, Grimm, D, Infanger, M, Wehland, M. The prostacyclin analogue treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020; 126: 32– 42. https://doi.org/10.1111/bcpt.13305
- 8. PRESENTACION Remodulin ® (sodio treprostinil, intravenosa y subcutánea) Tyvaso ® (sodio treprostinil, la administración inhalada). Orenitram ® (diolamina treprostinil, administración oral)
- 9. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS El treprostinil tiene la ventaja de ser estable a pH neutro y temperatura ambiente Unión a proteínas plasmáticas 91% Eliminación bifásica con una vida media terminal de alrededor de 4 horas Metabolismo oxidativo en el hígado a través de las enzimas CYP2C8. Excrecion urinaria (79%) Torres F, Rubin LJ. Treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013;11(1):13‐25.
- 10. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS Kumar, Parag et al. “A Comprehensive Review of Treprostinil Pharmacokinetics via Four Routes of Administration.” Clinical pharmacokinetics vol. 55,12 (2016): 1495-1505. doi:10.1007/s40262-016-0409-0
- 11. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS White RJ, Chakinala M, Mathier M, et al. Safety and tolerability of transitioning from parenteral treprostinil to oral treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:A3303. doi: 10.1164/rccm.201302-0318ED.
- 12. CARACTERISTICAS FARMACODINAMICAS Vasodilatación directa de los lechos vasculares arteriales pulmonar y sistémico. Unión con receptores prostanoides Juegan un papel en la regulación del tono vascular, la activación plaquetaria y las respuestas inmunológicas de las células. Kumar, Parag et al. “A Comprehensive Review of Treprostinil Pharmacokinetics via Four Routes of Administration.” Clinical pharmacokinetics vol. 55,12 (2016): 1495-1505. doi:10.1007/s40262-016-0409-0
- 13. FARMACODINAMICA Sorensen LM, Wehland M, Kruger M, et al. A special focus on selexipag ‐ treatment of pulmonary arterial hypertension. Curr Pharm Des. 2017;23(34):5191‐5199.
- 14. INTERACIONES FARMACOLOGICAS Kumar, Parag et al. “A Comprehensive Review of Treprostinil Pharmacokinetics via Four Routes of Administration.” Clinical pharmacokinetics vol. 55,12 (2016): 1495-1505. doi:10.1007/s40262-016-0409-0
- 15. INTERACIONES FARMACOLOGICAS Kumar, Parag et al. “A Comprehensive Review of Treprostinil Pharmacokinetics via Four Routes of Administration.” Clinical pharmacokinetics vol. 55,12 (2016): 1495-1505. doi:10.1007/s40262-016-0409-0 ANTIHIPERTENSIVOS VASODILATADORES DIURETICOS ANTICOAGULANTES
- 17. EFECTOS ADVERSOS Kumar, Parag et al. “A Comprehensive Review of Treprostinil Pharmacokinetics via Four Routes of Administration.” Clinical pharmacokinetics vol. 55,12 (2016): 1495-1505. doi:10.1007/s40262-016-0409-0
- 18. EFECTOS ADVERSOS Kumar, Parag et al. “A Comprehensive Review of Treprostinil Pharmacokinetics via Four Routes of Administration.” Clinical pharmacokinetics vol. 55,12 (2016): 1495-1505. doi:10.1007/s40262-016-0409-0
- 19. EFECTOS ADVERSOS Kumar, Parag et al. “A Comprehensive Review of Treprostinil Pharmacokinetics via Four Routes of Administration.” Clinical pharmacokinetics vol. 55,12 (2016): 1495-1505. doi:10.1007/s40262-016-0409-0
- 21. ESTUDIOS EN CURSO : NCT02261883 https://clinicaltrials.gov/
- 22. ESTUDIOS EN CURSO : NCT02318186 https://clinicaltrials.gov/
- 23. CONCLUSION Ampliación en el tratamiento de la hipertensión pulmonar Mejor disponibilidad en las opciones de administración Una alternativa para considerar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar Aun falta investigación acerca de los efectos de la medicación a largo plazo Faltan estudios para menores de 16 años
Notas del editor
- Las RVP se calculan mediante la formula: RVP = (PAPm - PCP) / GC, en la que PCP es la presion de enclavamiento pulmonar y GC, el gasto cardiaco. Una unidad Wood equivale a 80 dyn/s/cm5 El treprostinil, un análogo sintético de PGI 2 , tiene la ventaja de estar disponible en cuatro vías diferentes de administración, quizás haciendo posible evitar los efectos secundarios clásicos causados por la administración intravenosa (iv) continua.
- Descripción general de las tres vías dirigidas en los regímenes de tratamiento de HAP. AC, adenilil ciclasa; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; cGMP, monofosfato de guanosina cíclico; CE, células endoteliales; ET, endotelina; ET x , receptor de endotelina; GMP, monofosfato de guanosina; IP, receptor de prostaciclina; NO, óxido nítrico; HAP, hipertensión arterial pulmonar; PASMCs, células de músculo liso arterial pulmonar; PDE-5, fosfodiesterasa-5; PGI 2 , prostaciclina también llamada prostaglandina I 2 ; sGC, guanilil ciclasa soluble La endotelina estimula los receptores ET (ET A y ET B ) de las células del músculo liso arterial pulmonar (PASMC) y actúa como un vasoconstrictor fuerte además de causar la proliferación de PASMC. Al administrar antagonistas de los receptores de endotelina (ERA) a pacientes con HAP, ET A y ET B se bloquean y se inhibe la vía ET regulada por aumento. Su uso ha mostrado resultados prometedores en los síntomas de HAP, siendo el efecto adverso más destacado la hepatotoxicidad dependiente de la dosis.
- Ejemplos de ERA son el bosentan y el fármaco más reciente macitentan, que son ambos ERA no selectivos, ya que bloquean ET A y ET B . guanilil ciclasa soluble El epoprostenol El primer agente terapéutico de HAP aprobado, es un IGP sintético 2 y ha mostrado mejoras tanto en la capacidad de ejercicio, la calidad de vida (QOL) como en la mortalidad en pacientes con HAP problemas muy inestable y alcalino, vida media corta única opción de uso endovenosos. SELEXIPAG agonista oral del receptor PGI 2
- La estructura química del treprostinil análogo de PGI 2 y PGI 2 La prostaciclina es un metabolito activo del ácido araquidónico formado en las células endoteliales vasculares. Funciona principalmente a través del receptor IP, un receptor acoplado a proteínas G s que convierte ATP en AMPc cuando se activa, debido al inicio de adenilil ciclasa. Esta conversión aumenta la actividad de la proteína quinasa A que conduce a eventos posteriores, incluidos los efectos antiproliferativos y antiinflamatorios, la inhibición de la agregación plaquetaria y la relajación de PASMC que causan vasodilatación de las arterias pulmonares. El treprostinil es un análogo tricíclico químicamente estable de la prostaciclina, treprostinil tiene una alta afinidad in vitro por los receptores DP 1 , EP 2 e IP
- Las características farmacocinéticas más específicas del treprostinil varían entre las diferentes vías de administración
- Las características farmacocinéticas más específicas del treprostinil varían entre las diferentes vías de administración
- METABOLISMO HEPATICO POR EL CITOCROMO P 50 La dosificación de treprostinil oral usando un régimen de tres veces al día resultó en dosis diarias totales más altas y AUC, manteniendo la consistencia en la C max y aumentando la C minaproximadamente el doble en comparación con la dosificación dos veces al día.
- El principal mecanismo de acción del treprostinil es la vasodilatación directa de los lechos vasculares arteriales pulmonar y sistémico, lo que reduce la mPAP y conduce a un transporte de oxígeno sistémico mejorado y un aumento del gasto cardíaco con una alteración mínima de la frecuencia cardíaca.
- Las células del músculo liso del sistema vascular pulmonar exhiben varios receptores prostanoides que juegan un papel en la regulación del tono vascular, la activación plaquetaria y las respuestas inmunológicas de las células. 2 Algunos de estos son receptores acoplados a G s y conducen a la vasodilatación (IP, DP 1 , EP 2 y EP 4 ), mientras que otros son acoplados G q o G i e inician vasoconstricción (EP 1, EP 3 , FP y TP). Actuan en la inhibición de la proliferación de células del músculo liso de la arteria pulmonar, la inhibición de la agregación plaquetaria y la reversión de la remodelación de la arteria pulmonar Azul: vía contráctil; verde: vía dilatoria. AC, adenilil ciclasa; AG, diacilglicerol; ATP, adenosina trifosfato; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; DP x , receptor de prostaglandina D 2 ; EP x , receptor de prostaglandina E 2 ; ER, retículo endoplásmico; FP, receptor de prostaglandina F; G i , proteína G inhibidora; G q , proteína G activadora de PLC; G s , proteína G estimuladora; IP, receptor de prostaciclina; IP 3 , trifosfato de inositol; PASMC, célula de músculo liso arterial pulmonar; PIPA2 , fosfatidilinositol bisfosfato; PKA, proteína quinasa A; PKC, proteína quinasa C; PLC, fosfolipasa C; TP, receptor de tromboxano
- La mayoría de los estudios de interacción fármaco-fármaco se realizaron con treprostinil oral, y los datos se extrapolaron para aplicarse a las formulaciones IV, SC e inhaladas, según corresponda. Se realizaron varios estudios de fase I en voluntarios sanos para evaluar el potencial de interacciones farmacológicas con treprostinil oral Se seleccionó fluconazol, un inhibidor de CYP2C9 para evaluar el efecto del uso concomitante con treprostinil;
- Mayor riesgo de hipotensión sintomática Efectos antiplaquetarios del treprostinil pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se usan con anticoagulantes
- si bien cada formulación de treprostinil brinda beneficios a los pacientes con HAP, las diferentes vías de administración tienen el potencial de producir eventos adversos distintos.
- si bien cada formulación de treprostinil brinda beneficios a los pacientes con HAP, las diferentes vías de administración tienen el potencial de producir eventos adversos distintos.
- si bien cada formulación de treprostinil brinda beneficios a los pacientes con HAP, las diferentes vías de administración tienen el potencial de producir eventos adversos distintos.
- Una lista de ensayos clínicos completos que investigan la eficacia de treprostinil en el tratamiento de la HAP
- Este estudio inscribirá a sujetos con PPHN que no muestran una respuesta adecuada al óxido nítrico inhalado con la hipótesis de que la adición de Remodulin intravenosa (IV) reducirá la tasa de empeoramiento clínico en comparación con la atención estándar. Además, este estudio tiene como objetivo evaluar el efecto del tratamiento de Remodulin y comprender mejor la dosificación y la farmacocinética en la población neonatal.
- Pendiente publicación. Estudio finalizado.
- treprostinil