Fiebre
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La fiebre vista desde un mecanismo molecular, desde los desencadenantes hasta quien la efectua, y quienes la modulan
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- 5. Definición arbitraria… ya que el control de la temperatura corporal depende de:
- 7. Definición: Niños • Temperatura axilar: ≥ 37,5°C • Temperatura rectal: ≥ 38,0°C Adultos: • Temperatura: ≥ 38,3°C Adulto mayor: • Temperatura: ≥ 37,8°C Integrated Management of Childhood Illness. World Health Organization 2014 Crit Care Med 2008 Vol. 36, No. 4 J Am Geriatr Soc 57:375–394, 2009 Temperatura corporal de al menos 1 °C más que la media en el sitio donde es evaluada.
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- 42. Estrés térmico de la fiebre y la respuesta inmune adaptativa. Nat Rev Immunol. 2015 June ; 15(6): 335–349
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- 48. Gracias.
Notas del editor
- Influencia de la temperatura central en la peritonitis experimental por K pneumoniae. (A) Supervivencia después de la inoculación con K. pneumoniae. Los ratones se inocularon por vía intraperitoneal con 100 CFU de la cepa Caroli de K pneumoniae, luego se colocaron a 23 ° C (sin fiebre) o 35,5 ° C (fiebre) a temperaturas ambiente y la supervivencia se siguió durante 12 días. Las temperaturas centrales se mantuvieron a 36.5–37 ° C y 39–39.5 ° C en los 2 grupos. (B) Influencia de la temperatura central en el aclaramiento bacteriano después de la inoculación con K pneumoniae. Los ratones se inocularon por vía intraperitoneal con 100 CFU de K pneumoniae, cepa 5055, luego se colocaron a 23 ° (sin fiebre) o 35,5 ° C (fiebre) a temperatura ambiente. Se sacrificaron seis ratones de cada grupo en los tiempos indicados y se determinaron las UFC bacterianas en el fluido de lavado peritoneal mediante la siembra en placa en agar MacConkey. Media 6 SE; n 5 6. * P, 0.05 en comparación con los controles a una temperatura ambiente de 23 ° C.
- Diagrama esquemático mostrando el cambio del punto de referencia durante el proceso febril y los cambios de la temperatura central asociados.
- La inducción de la fiebre durante la infección. El reconocimiento de patrones moleculares asociados a daños (DAMP) o patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), como el lipopolisacárido (LPS), por los receptores tipo Toll (TLR) y otros receptores de reconocimiento de patrones impulsa la activación de las células dendríticas (DC) y macrófagos. Estas células inmunes innatas liberan prostaglandina E2 (PGE2) así como citoquinas pirogénicas (a saber, interleucina-1 (IL-1) IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF)) que actúan sistémicamente para inducir la fiebre. La IL-6 opera aguas abajo de la IL-1 en la región medular del núcleo preóptico dentro del hipotálamo para inducir la síntesis de la ciclooxigenasa 2 (COX2), la enzima responsable de la producción de PGE2,64,65 adicional. La PGE2 se considera el principal mediador pirogénico de la fiebre. .31–33 El activador del receptor de NF-κB (RANK) expresado por los astrocitos también actúa a través de la vía COX2-PGE2 para inducir fiebre.47 Sin embargo, no se sabe si esta vía es paralela a la respuesta de IL-6 o si la IL-6 y las vías de RANKL convergen, potencialmente a través de la regulación de IL-6 de la expresión de RANKL en células endoteliales vasculares en el hipotálamo. Las neuronas que expresan el receptor 3 de PGE2 (EP3) activan el sistema nervioso simpático para desencadenar la liberación de norepinefrina, lo que eleva la temperatura corporal al aumentar la termogénesis en el tejido adiposo pardo y al inducir la vasoconstricción para evitar la pérdida de calor pasiva2,26,27,42,43 Además, la acetilcolina contribuye a la fiebre al estimular los miocitos musculares para provocar escalofríos
- Producción coordinada de PGE2 por cPLA2a, COX-2 y mPGES-1. (A) Célula no estimulada. Como se señala en la Fig. 1A, cPLA2a está constitutivamente presente en el citoplasma. En las células no estimuladas, COX-2 y mPGES-1 no se expresan. (B), Células estimuladas. La estimulación inflamatoria produce un influjo de calcio que conduce a la translocación de cPLA2a del citosol a la membrana nuclear, donde hidroliza enzimáticamente los fosfolípidos de la membrana para liberar el ácido araquidónico. Los estímulos inflamatorios también inducen la transcripción y la expresión de proteínas de COX-2 y mPGES-1 en la membrana nuclear y el retículo endoplasmático. COX-2 transforma el ácido araquidónico en PGG2 que posteriormente se convierte en PGH2. mPGES-1 puede entonces actuar sobre PGH2 para generar PGE2. PGE2 puede salir de la celda por difusión simple o por transporte activo a través del transportador MRP4
- Receptores PGE2 y sus acciones en macrófagos. La PGE2 producida durante condiciones inflamatorias se une a EP2, EP4, EP3 o EP1. EP2 y EP4 están acoplados a Gαs, y la unión de PGE2 a estos receptores acoplados a proteínas G (GPCR) induce un cambio conformacional que resulta en la liberación de la subunidad Gαs del complejo de subunidades Gβγ. La unión de la subunidad Gα a la adenilil ciclasa (AC) estimula (Gαs) o inhibe (Gαi, a través de la señalización de EP3) la generación de cAMP de la enzima. La producción de cAMP también está regulada por patógenos microbianos. La señalización de AMPc en sentido descendente está mediada por sus interacciones con moléculas efectoras, como la proteína quinasa A (PKA), o proteínas de intercambio que se activan directamente mediante el AMPc (Epac), que se ha demostrado que modulan las funciones de los fagocitos. Aquí se muestra un patrón para macrófagos alveolares en el que las funciones antimicrobianas específicas están reguladas diferencialmente por efectores específicos de AMPc
- Vías centrales de termorregulación involucradas en las respuestas desencadenadas por neuronas sensibles al calor (WS) de la región preóptica medial / hipotalámica anterior Las neuronas WS se activan por el aumento de la temperatura central y se inhiben por los aportes de los receptores de frío en la piel, posiblemente a través de las neuronas hipotalámicas preópticas insensibles a la temperatura (no se muestra). Las neuronas WS desencadenan respuestas para la pérdida de calor (vasodilatación de la piel y sudoración) a través de vías aún poco definidas que pueden afectar a la porción caudal del núcleo raphe pallidus (RPa). En contraste, las neuronas WS inhiben tónicamente las neuronas que responden al frío del núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH), el gris periacueductal (PAG) y la RPa. La PAG rostral media algunos de los efectos inhibitorios de WS en la RPa, mientras que la PAG caudal media los efectos excitadores de las neuronas de DMH en estas neuronas del rafe. La exposición al frío da como resultado una disminución de la actividad de la WS y la desinhibición de las neuronas de DMH, PAG y RPa que inician las respuestas para la conservación del calor (vasoconstricción de la piel) o la producción (termogénesis con temblor o sin temblor).
- Bajo la condición actual libre de PGE 2 (Normal), las neuronas en el DMH y rRPa se inhiben tónicamente por las entradas de las neuronas GABAérgicas que expresan el receptor EP 3 en el POA. Es posible que las neuronas de DMH reciban entradas excitadoras de regiones desconocidas, pero no puedan Después de la infección (infección), la PGE 2, que se produce en la vasculatura cerebral en respuesta a las señales inmunitarias, suprime la activación tónica de las neuronas POA mediante la activación del receptor EP3, y por lo tanto, el DMH y rRPa La excitación de las neuronas de la DMH, que puede ser activada por las entradas excitadoras de las regiones desconocidas, activa las neuronas premotoras simpáticas en el rRPa, que a su vez estimula el sistema de salida simpático y finalmente desarrolla fiebre. Los círculos rojos y negros denotan cuerpos celulares de neuronas inhibitorias activadas, neuronas excitadoras activadas y neuronas suprimidas, respectivamente. IML, columna de células intermedialateral; SPN, neurona pregangliónica simpática.
- Panel I, el modelo clásico para la inducción de la fiebre, en el que las citoquinas pirogénicas circulantes representan el evento clave. Paneles II y III, un modelo alternativo en el que la producción local de citocinas proinflamatorias a nivel de tejidos infectados estimula la liberación de mediadores secundarios a la circulación (panel II) o terminales vagales primarios en el hígado (panel III). Los mediadores secundarios (por ejemplo, la fosfolipasa A2 [PLA2] soluble) inducen la liberación de prostaglandinas en el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT) y posteriormente la fiebre. Alternativamente, las señales a través de las fibras aferentes vagales y los grupos de células noradrenérgicas A1 / A2 en el tronco encefálico alcanzan la OVLT, donde se induce la respuesta febril. Paneles IV y V, producción local de citoquinas y liberación a nivel endotelial en OVLT, el evento clave en la inducción de fiebre. Las citocinas se liberan al adherirse al endotelio por los monocitos activados en los que la expresión del ARNm de citocinas pirogénicas es alta (panel IV) o se produce directamente por células endoteliales estimuladas por pirógenos exógenos que circulan en el torrente sanguíneo (panel V). Panel VI, la posible participación de citoquinas asociadas a células en la membrana de monocitos activados para la estimulación de células endoteliales en OVLT.
- Esquema de corte sagital del cerebro de rata y de las vías neurales que supuestamente activan el proceso de la fiebre. Los pirógenos externos activarían los macrófagos hepáticos y de ahí el proceso secuencial descrito en el texto.
- Mecanismos moleculares de Regulación mediada por acetilcolina y catecolamina de la liberación de citocinas La unión de norepinefrina a los receptores adrenérgicos b en macrófagos y otras células inmunes desencadena la señalización intracelular, incluida la activación de AMP cíclico intracelular (AMPc) y la proteína quinasa A (PKA). Esta activación da como resultado la inhibición de la activación de NF-kB y la atenuación de la producción de citoquinas proinflamatorias. La acetilcolina (ACh) interactúa con el receptor nicotínico a7 de ACh (a7nAChR) expresado en macrófagos y otras células inmunes. Esta interacción desencadena la señalización intracelular que involucra la activación de la adenilil ciclasa 6 (AC6), lo que conduce a la inhibición de la actividad NF-kB y la producción suprimida de TNF y otras citoquinas proinflamatorias. A través de otro mecanismo, la unión de ACh a a7nAChR conduce a la interacción entre a7nAchR y JAK2, lo que resulta en la fosforilación de STAT3. Los dímeros de STAT3 fosforilados se translocan al núcleo para inducir la supresión de las citocinas proinflamatorias. Además, la activación de células inmunitarias con ATP extracelular conduce a una rápida afluencia de ACh en el citoplasma. La ACh citoplasmática atenúa la liberación de ADN mitocondrial a través de a7nAchR mitocondrial y, posteriormente, inhibe la activación del inflamasoma y la liberación de citocinas IL-1b
- Representación esquemática del papel funcional de COX7RP en la respiración mitocondrial y en el tejido adiposo muscular y marrón. COX7RP promueve el ensamblaje del supercomplejo I + III + IV que se requiere para la activación completa de la síntesis de energía y respiración mitocondrial (ATP). COX7RP juega un papel importante en la producción de energía en la producción de músculo y calor en el tejido adiposo marrón. Esta elucidación del mecanismo molecular de la acción COX7RP proporcionará una pista para comprender la contribución mitocondrial a varios estados fisiológicos y patofisiológicos.
- Control del flujo sanguíneo periférico a la piel glaborous. Tenga en cuenta la presencia de anastomosis arteriovenosas, que tienen un rico suministro de fibras vasoconstrictoras simpáticas. Las anastomosis arteriovenosas conectan las arteriolas directamente al plexo venoso. El aumento del tono simpático en respuesta a una disminución de la temperatura central contrae las arteriolas y reduce el flujo sanguíneo a través de las anastomosis arteriovenosas a casi nada, lo que reduce la pérdida de calor de la superficie de la piel. En respuesta a un aumento de la temperatura corporal, la retirada del tono simpático conduce a la dilatación pasiva de las arteriolas y las anastomosis arteriovenosas y permite la pérdida de calor al aumentar el flujo de sangre al plexo venoso. Los esfínteres precapilares están escasamente inervados por los nervios simpáticos. En reposo, hay un alto grado de tono simpático a la piel
- La vía aceptada desde la estimulación del receptor L hasta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos. Para obtener evidencia de que esta vía es la que estimula la UCP1, consulte la Tabla 2. Los pasos posteriores a la liberación de ácidos grasos que conducen al desacoplamiento funcional a través de la UCP1
- Resumen de los procesos ROS y tiol redox vinculados a la termogénesis de los adipocitos. La estimulación de los receptores adrenérgicos (-AR) desencadena la lipólisis y aumenta los niveles de ROS mitocondrial a través de un mecanismo aún no caracterizado. Las ROS mitocondriales elevadas y la oxidación del estado del tiol por el estímulo adrenérgico agudo o la modificación genética apoyan la respiración termogénica elevada, así como la activación transcripcional de los genes necesarios para mantener la termogénesis. En contraste, la inhibición farmacológica de estos procesos amortigua la señalización termogénica dependiente de ROS. La determinación de los objetivos funcionales de la señalización de ROS termogénica es un área de investigación activa, que incluye un sitio sensible a la redox recientemente descrito en UCP1 que altera la sensibilidad a fugas respiratorias con estímulos adrenérgicos. Parámetros rojos, manipulaciones pro termogénicas; Manipulaciones verdes, anti termogénicas; NE, norepenephrine; CL, CL-316 243; LCFA, ácidos grasos de cadena larga; GCLM, subunidad modificadora de glutamato-cisteína ligasa.
- Los ratones que carecen de IL-10 tienen un mayor gasto de energía y termogénesis adiposa La IL-10 actúa sobre IL-10Ra en el tejido adiposo para antagonizar el tono adrenérgico La caída de IL-10Ra promueve el pardeamiento del tejido adiposo blanco subcutáneo IL-10 afecta la estructura de la cromatina y la ocupación de C / EBPb y ATF en los genes termogénicos
- El ciclo catalítico de la Ca2 + -ATPasa. La secuencia incluye dos conformaciones de enzimas distintas, E1 y E2. Los sitios de unión de Ca2 + en la forma E1 se enfrentan a la superficie externa de la vesícula y tienen una alta afinidad por Ca2 + (Ka = 106 M a pH 7). En la forma E2, los sitios de unión de Ca2 + se enfrentan a la luz de la vesícula y tienen una baja afinidad por Ca2 + (Ka = 103 M a pH 7). La forma enzimática E1 está fosforilada por ATP pero no por Pi y, a la inversa, la forma enzimática E2 está fosforilada por Pi pero no por ATP. Cuando la concentración de Ca2 + en los dos sitios de la membrana es inferior a 50 mM, la reacción 4 es irreversible y esto obliga a la secuencia a fluir hacia adelante desde las reacciones 1 ± 6. Esto se observa cuando se usan vesículas con fugas. Con las vesículas intactas, el Ca2 + bombeado por la ATPasa se retiene en el lumen de la vesícula. Una alta concentración de Ca2 + intravesicular (* 10 mM) permite la inversión del ciclo catalítico (reacciones 5 ± 1 hacia atrás) durante el cual una parte del Ca2 + acumulado abandona las vesículas en un proceso junto con la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi. Para vesículas derivadas de FM (SERCA 1), el aumento en la concentración de Ca2 + intravesicular conduce a ramificaciones del ciclo catalítico, el flujo de Ca2 + no acoplado mediado por las reacciones 7 ± 9 y la actividad ATPasa no acoplada mediada por la reacción 10 (de Meis y Vianna 1979)
- La cabeza del filamento de miosina se engrosa y carga de energía a través de la hidrólisis del ATP para obtener ADP+Pi + Energía. La cabeza de la miosina cargada de energía se adhiere al punto de unión con la actina, esta interacción de la actina y la miosina se conoce con el nombre de puentes cruzados. Seguidamente se produce la liberación de ADP +Pi. y el puente cruzado. Este deslizamiento de la cabeza de la miosina entre un punto de unión y el siguiente se conoce con el nombre de golpe activo. La cabeza del filamento permanece firmemente acoplada al punto de unión con la actina, hasta que otra molécula de ATP incide sobre la cabeza haciendo que se desacople. Si los potenciales de acción se continúan propagando, los canales de calcio permanecen abiertos y el ATP disponible, se sigue realizándose la hidrólisis del ATP y continua el proceso de contracción. Cuando los potenciales de acción dejan de llegar se cierran los canales de calcio y el calcio del retículo sarcoplamático sale del mismo a través de la bomba de trasporte activo de calcio, con lo cual los complejos de troponina-tropomiosina vuelven a ocupar su posición inicial, el ciclo se cierra y el músculo se relaja.
- Las temperaturas de rango de la fiebre impulsan varios aspectos cruciales de la inmunidad innata. La hipertermia en el rango de la fiebre estimula la liberación de neutrófilos de la médula ósea de una manera impulsada por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). 80 - 82 Las temperaturas en el rango febril también promueven el reclutamiento de neutrófilos en los pulmones y otros sitios locales de infección en un ligando de quimiocina CXC 8 (CXCL8), que además implica una función de barrera disminuida de los vasos. 61 , 84 , 85 Al llegar al sitio de la infección, el estrés térmico eleva aún más la explosión respiratoria, lo que aumenta la actividad bacteriolítica de los neutrófilos. 77 , 78(b) El tratamiento térmico mejora la actividad citolítica de las células asesinas naturales (NK) a través de la inducción de la expresión de la secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I (MICA) en células diana (por ejemplo, células tumorales), así como mediante la inducción del agrupamiento del contador MICA -receptor NKG2D en la superficie de las células NK. 90 (c) Las temperaturas en el rango febril aumentan la capacidad de las células presentadoras de antígenos para apoyar la formación de la respuesta inmune adaptativa. El calor mejora el potencial fagocítico de los macrófagos y las células dendríticas (CD) y aumenta su capacidad de respuesta a los patógenos invasores al regular su expresión tanto del receptor 2 tipo Toll (TLR2) como del TLR4. 119 , 120El tratamiento térmico también induce la liberación de moléculas inmunomoduladoras como citoquinas (por ejemplo, TNF), óxido nítrico (NO) y proteína de choque térmico 70 (HSP70). Además, el calor aumenta la expresión de las moléculas MHC de clase I y II, así como las moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86) por DC maduras y aumenta su migración dependiente del receptor de quimiocinas CC (CCR7) a través de los linfáticos aferentes que sirven como conducto Para drenar los ganglios linfáticos. 117 , 121 - 124 DC expuestas a temperaturas febriles también son más eficientes en la presentación cruzada de antígenos e inducen la polarización de las células T helper 1 (Th1). 1
- Las temperaturas de rango de la fiebre impulsan varios aspectos cruciales de la inmunidad innata. La hipertermia en el rango de la fiebre estimula la liberación de neutrófilos de la médula ósea de una manera impulsada por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). 80 - 82 Las temperaturas en el rango febril también promueven el reclutamiento de neutrófilos en los pulmones y otros sitios locales de infección en un ligando de quimiocina CXC 8 (CXCL8), que además implica una función de barrera disminuida de los vasos. 61 , 84 , 85 Al llegar al sitio de la infección, el estrés térmico eleva aún más la explosión respiratoria, lo que aumenta la actividad bacteriolítica de los neutrófilos. 77 , 78(b) El tratamiento térmico mejora la actividad citolítica de las células asesinas naturales (NK) a través de la inducción de la expresión de la secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I (MICA) en células diana (por ejemplo, células tumorales), así como mediante la inducción del agrupamiento del contador MICA -receptor NKG2D en la superficie de las células NK. 90 (c) Las temperaturas en el rango febril aumentan la capacidad de las células presentadoras de antígenos para apoyar la formación de la respuesta inmune adaptativa. El calor mejora el potencial fagocítico de los macrófagos y las células dendríticas (CD) y aumenta su capacidad de respuesta a los patógenos invasores al regular su expresión tanto del receptor 2 tipo Toll (TLR2) como del TLR4. 119 , 120El tratamiento térmico también induce la liberación de moléculas inmunomoduladoras como citoquinas (por ejemplo, TNF), óxido nítrico (NO) y proteína de choque térmico 70 (HSP70). Además, el calor aumenta la expresión de las moléculas MHC de clase I y II, así como las moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86) por DC maduras y aumenta su migración dependiente del receptor de quimiocinas CC (CCR7) a través de los linfáticos aferentes que sirven como conducto Para drenar los ganglios linfáticos. 117 , 121 - 124 DC expuestas a temperaturas febriles también son más eficientes en la presentación cruzada de antígenos e inducen la polarización de las células T helper 1 (Th1). 1
- Propuesta de mecanismo de retroalimentación negativa que regula la temperatura corporal cuando se presenta fiebre. Al desencadenar una respuesta inmunitaria (por ejemplo, a través de una infección), aumenta la expresión de los pirógenos endógenos, lo que conduce a la fiebre. La fiebre dará como resultado una disminución de la expresión de RBM3, que a su vez conduce a un aumento de la expresión de los termomiRs a los que normalmente se dirige el RBM3, lo que hace que la expresión de los pirógenos endógenos se ajuste con precisión. Los mismos termómetros desempeñan un papel integral en la coordinación de la respuesta a la fiebre y la infección. Este circuito de retroalimentación negativa atenúa los aumentos excesivos de la temperatura corporal.