En el marco del curso Atención al recién nacido normal, desarrollado por el programa SOS Telemedicina, se presenta la conferencia de la Dra. Antonieta Mahfoud H. sobre Pesquisa neonatal y errores innatos del metabolismo.

2. PESQUISA
NEONATAL Y
ERRORES INNATOS
DEL METABOLISMO
VIDEOCONFERENCIA:
ATENCIÓN MÉDICA
DEL RECIÉN NACIDO
UCV – FACULTAD DE
MEDICINA
Caracas, 5 de
Noviembre de 2014
Dra. Antonieta Mahfoud H

3. CONTENIDO
Pesquisa Neonatal – concepto y
generalidades
Hipotiroidismo congénito
Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonuria (PKU)
Errores Innatos del metabolismo: signos
de sospecha y orientación diagnóstica
 Caso clínico

4. Objetivos de la presentación
Conocer los desórdenes endocrino-
metabólicos que pueden detectarse
tempranamente en el RN
Conocer la importancia de la pesquisa
neonatal como acción preventiva y como
programa
Identificar manifestaciones clínicas
sugestivas de EIM en el período neonatal.

5. PROGRAMA PESQUISA NEONATAL (PN)
PROGRAMA PESQUISA SELECTIVA (PS)
UNIDAD DE ESTUDIO DE ERRORES INNATOS
DEL METABOLISMO Y PESQUISA NEONATAL

6. Pesquisa Neonatal
La Pesquisa Neonatal (PN) no es
una simple prueba de laboratorio
Detección
Seguimiento
Confirmación diagnóstica
Tratamiento

7. Procedimiento de despistaje masivo
Pesquisa / Tamizaje / Cribado

8. DETECTAR en una
población asintomática
los individuos que están
en riesgo de desarrollar
una enfermedad, y que
se beneficiarían de una
acción terapéutica
temprana.
Pesquisa / Tamizaje / Cribado
Procedimiento de despistaje masivo

9.  Detección y diagnóstico precoz
 Atención integral temprana
 Evitar las consecuencias
OBJETIVOS DE LA PESQUISA NEONATAL
Tratamiento
Asesoramiento

10. PANEL DE ENFERMEDADES
 Hipotiroidismo Congénito (HC)
 Fenilcetonuria (PKU)
 Galactosemia (Gal)
 Hemoglobinopatías

11. ¿ QUÉ TIPO DE MUESTRA SE NECESITA?

12. “La sangre es muy chismosa”
Alberto Barrera Tyska – La enfermedad

13. PANEL DE ENFERMEDADES
Marcadores de búsqueda:
 TSH
 Fenilalanina

14. 1. Recolección correcta de los datos
Pesquisa neonatal
Consideraciones importantes
Los datos correctos de ubicación de
los padres facilitan la búsqueda en
casos positivos y por ende el
tratamiento oportuno.

15. 2. Condiciones del recién nacido:
Días de vida para la toma de la muestra
• Entre 48 horas y 10 días
• Óptima: Entre las 48 y 72 horas de vida
• Lo más cercano posible al momento del
alta – ESPECIFICAR hora de nacimiento y
de la toma de muestra
• Considerar Situaciones Especiales
Pesquisa neonatal
Consideraciones importantes

16. Proceso de pesquisa
1. Toma de la Muestra por punción del talón del RN
2. Envío al laboratorio de análisis
3. Recepción , revisión y codificación de la muestra
4. Ponchado o perforado de la muestra
5. Ingreso en la base de datos de la información
registrada en la tarjeta de recolección de muestra
6. Realización de protocolos y análisis de la muestra
7. Registro de resultados:
Normal: informa al Centro y a los padres
Sospechoso: informa y solicita muestras para
confirmación
8. Confirmado: pasa a programa de tratamiento

17. HC – Flujograma de Pesquisa
Muestra de sangre en papel
TSH ≥ 12TSH < 12
TSH < 12 TSH ≥ 12
2a. muestra
Normal
Unidad: mUI/L

18. Informa resultado y solicita segunda muestra
(suero)
Informa al Centro
TSH ≥ 12mUI/L
HC
TSH ≤12
T4 Normal
TSH ≥12
T4 bajo
TSH ≥ 12
T4 alto
NEGATIVO HIPERTIRO
TROPINEMIA
Programa de seguimiento

19. PKU – Flujograma de Pesquisa
Muestra de sangre en papel
FA > 2FA < 2
FA < 2 FA > 2
2a. muestra
Normal
Confirmatorio IDEA orina
y sangre totalUnidad: mg/dl

20. Red PN/INH
BID-CONICIT
Autofinanciamiento
Maternidad
Sta. Ana
29 años de Servicio

21. Total de
positivos
Frecuencia
HC 254 1/3.977
PKU 23 1/35.838
GALACT 16 1/24.981
TOTAL 293
Fuente: UDEIM-IDEA
TOTAL DE CASOS CONFIRMADOS

22. PROGRAMA DE PN – IDEA
A NIVEL NACIONAL

23. Fuentes: Servicio de Pesquisa Neonatal / IDEA. www.ine.gov.ve
1985 - 2013 1.080.194 RN
Se evitó el RM en 277 niños
Importancia de la cobertura

24. Fuentes: Servicio de Pesquisa Neonatal / IDEA. www.ine.gov.ve
Nacidos vivos 2012 619.530
Cobertura estimada 40%
Niños sin pesquisar 371.718(60%)
Frecuencia PKU
(371.718/35.838)
10
Frecuencia HC
(371.718/3.977)
93
EJEMPLO
Total de niños con retraso mental 103
Importancia de la cobertura

25. ENFERMEDADES
 Hipotiroidismo Congénito (HC)
 Fenilcetonuria (PKU)

26. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO - HC
Es la enfermedad producida por la disminución de
las Hormonas Tiroideas, ya sea por producción
insuficiente o por resistencia a su acción en los
tejidos diana.

27. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO - HC
 87,2 % Disgenesia de la glándula tiroides:
 Ectopia 45%
 Agenesia 38,9%
 Hipoplasia 3,3%
12,8 % Producción defectuosa de las hormonas.

28. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
1er MES
Ictericia prolongada
Fontanela posterior abierta
Dificultad para alimentarse
Hipoactividad, Somnolencia
Hernia umbilical
Llanto débil y escaso
Piel fría y moteada
Estreñimiento

29. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
1er MES
Ictericia prolongada
Fontanela posterior abierta
Dificultad para alimentarse
Hipoactividad, Somnolencia
Hernia umbilical
Llanto débil y escaso
Piel fría y moteada
Estreñimiento
3° a 6° MES
Retardo psicomotor
Hipotonía
Extremidades cortas
Manos anchas
Protrusión de la lengua
Facies toscas
Llanto ronco
Piel seca y gruesa

30. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
Asintomático al nacimiento
Período crítico 0 – 6 meses
Deficiencia de Hormona Tiroidea
no compensada tempranamente
RETARDO MENTAL
IRREVERSIBLE

31. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
Asintomático al nacimiento
Período crítico 0 – 6 meses
Deficiencia de Hormona Tiroidea
no compensada tempranamente
RETARDO MENTAL
IRREVERSIBLE

32. DESARROLLO CEREBRAL
 Duplicación del tamaño del cerebro
 Diferenciación neuronal
 Multiplicación y diferenciación de la glía
 Mielinización
 Establecimiento de conexiones
 Maduración de circuitos
Período crítico 0 – 6 meses

33. HIPERFENILALANINEMIA
Aumento persistente de la concentración
plasmática de Fenilalanina (FA) por encima de
2 mg/dl

34. FENILCETONURIA - PKU
Kaufman 1993, Hufton y col., 1995
98%
PAH TirosinaFenilalanina
BH4 BH2
DHPR
2 %
PAH – fenilalanina hidroxilasa

35.  Asintomático al nacimiento
 Alimentación + deficiencia enzimática
 Bloqueo de la vía metabólica
 Metabolitos tóxicos
 Afectan el adecuado desarrollo y
crecimiento cerebral
RETARDO MENTAL SEVERO
FENILCETONURIA - PKU

36.  Aspecto normal al nacer
 Piel blanca, ojos claros y cabello rubio
 Eccema (25%)
 Olor rancio
 Irritabilidad, vómitos y alteración ciclo
sueño-vigilia.
Kalbiye Yalaz MD; Lale Vanli PhD; Engin Yilmaz PhD; Aysegul Tokatli MD; Banu Anlar MD
J Child Neurol. 2006;21(11):987-990
FENOTIPO CLÍNICO

37.  Retraso del desarrollo psicomotor
 Microcefalia
 Hipertonía, fallas de coordinación motora
y ROT exaltados.
 Convulsiones / Trastornos conductuales
 Retraso Mental
Kalbiye Yalaz MD; Lale Vanli PhD; Engin Yilmaz PhD; Aysegul Tokatli MD; Banu Anlar MD
J Child Neurol. 2006;21(11):987-990
FENOTIPO CLÍNICO

38. UDEIM. IDEA. 2010
EXPERIENCIA IDEA (1985-2010):
51 pacientes diagnosticados
28 pacientes en seguimiento IDEA
12 pacientes por pesquisa neonatal
16 pacientes referidos para estudio
selectivo – dx tardío
FENILCETONURIA - PKU

39. VARIABLES N=16
SEXO M:12 / F:4
EDAD INICIO SINTOMAS 6 meses
EDAD DE DIAGNOSTICO X: 2ª y 8m.
FENOTIPO INCONGRUENTE 11
MICROCEFALIA 2
R. PSICOMOTOR 16
CONDUCTAS ATIPICAS 16
TRAST DEL LENGUAJE 16
EPILEPSIA 6
TRAST ESPECTRO AUTISTA 4
Fuente: UDEIM-IDEA

40. Conclusiones:
La Pesquisa Neonatal:
permite detectar
permite confirmar
referir a tiempo
 Para:
 aplicar el tratamiento específico
 prevenir las consecuencias irreversibles

41. Conclusiones:
La Pesquisa Neonatal debe ser una práctica
obligatoria en nuestro país.
La relación costo/beneficio justifica
ampliamente la existencia del programa.
Es necesario seguir trabajando para ampliar
el panel de enfermedades a pesquisar y
aumentar la cobertura nacional.

42. Son investigaciones
especializadas que se
realizan en todo paciente con
sospecha clinica de error
innato del metabolismo.
PROGRAMA DE PESQUISA SELECTIVA

43. defecto genético - MUTACIÓN
afecta a la función de una proteína,
con alteración de la vía metabólica regulada por
dicha proteína.
Como consecuencia:
- un acumulo del sustrato
- un déficit del producto o
- o una activación de rutas metabólicas alternativas
con producción de metabolitos tóxicos
Errores innatos del Metabolismo - EIM

44. o Son individualmente raras
o Afectan 1:500 – 2000 nacidos vivos
o Causa importante de morbi-mortalidad
o Manifestaciones clínicas varían
o Se presentan en etapas precoces de la vida
o Afectan cualquier órgano o tejido
o Los síntomas neurológicos son frecuentes
Sanseverino M, Wajner M, Giugliani R. JPediatr(RioJ)2000; 76(5):375-82
Campistol J, Málaga-Dieguez, et al; Rev Neurol 2005; 40(6):321-326
Champion 2010
Errores innatos del Metabolismo - EIM

45. INTOXICACIÓN
METABÓLICA
EIM CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA
según su fisiopatología y
la función afectada
se clasifican en tres grupos
DÉFICIT
ENERGÉTICO
DISFUNCIÓN
MOLÉCULAS
COMPLEJAS

46. Recién nacido o lactante sano
Período Asintomático – horas o días
presenta
Deterioro neurológico rápido e inexplicado
Rechazo alimento
Vómitos
Alteración del tono
Apnea
Somnolencia
Irritabilidad
Convulsiones
Alt. del sensorio
Descompensación
metabólica
INTOXICACIÓN METABÓLICA
que inicia lentamente con

47. ORIENTACIÓN DIAGNOSTICA
ALTO INDICE DE
SOSPECHA

48. DX
HISTORIA
CLINICA
ANALISIS
BIOQUIMICOS
ESTUDIOS
ENZIMATICOS
ESTUDIOS
MOLECULARES

49. Antecedentes familiares
Consanguinidad parental
Origen étnico o geográfico
Abortos a repetición
Muertes neonatales o infantiles
tempranas (causa inexplicada)
Caso índice en la familia

50. Patane L, Ghidini A. J Matern Fetal Med 2001 Aug; 10(4):287-9
Johnson JM Ultrasound Obstet Gynecol. 2001 Apr;17(4):344-6.
Mühler MR,et al. Pediatr Radiol. 2007 Apr;37(4):391-5.2007
ALTERACIONES ECO
. Macrocefalia
. Malformaciones
. Quistes
subependimarios
. Aumento de la
translucencia nucal
. Hidrops fetal
ANTECEDENTES PRENATALES
MOVIMIENTOS
FETALES
Hipocinesia
Muy activos –
convulsiones
Sindrome de HELLP
RCIU
OLIGOAMNIOS

51. CLINICA: Suscitan la sospecha de
EIM - neonato
Rápido deterioro de neonato o lactante después
de un período libre de síntomas
Vómitos – Estenosis pilórica (R.N)
Vómitos recurrentes con letargia
Coma
Estridor laríngeo – déficit de biotinidasa
Dismorfias
Cardiomiopatía

52. CLINICA: Suscitan la sospecha de
EIM - neonato
Encefalopatía epiléptica severa
Hipotonía severa
Macrocefalia
Trastornos de coagulación
Olor peculiar
Sepsis por E. Coli (RN) – Galactosemia
Hepatomegalia

53. Muestras necesarias para el diagnóstico
Orina 15 – 20 cc
Congelar inmediatamente
Sangre 1- 2 cc
Separar inmediatamente, congelar
Sangre en papel

54. Cromatografía Capa Fina aa
Biotinidasa
Galactosemia
Ácidos Orgánicos: Cromatografía de Gases /
Espectrometría de Masas (CG/EM)
Ácidos Grasos de Cadena muy larga
Cistina / Homocistina
Diagnóstico Molecular de PKU,
Homocistinuria y Enfermedades
Mitocondriales
Recursos metodológicos disponibles

55. Nombre: J.G.N Edad: 2 DIAS
Procedencia: Estado Mérida
MOTIVO DE REFERENCIA:
Sepsis neonatal
Distress respiratorio
Acidosis metabólica descompensada
Paciente 1

56. ANTECEDENTES:
• Producto de III gestación, pretérmino.
• Obtenido por cesárea. APGAR 8/9/9.
• 2 hermanos fallecidos a los 7 días de vida,
con cuadro clínico similar, con dificultad
respiratoria, sepsis sospechada.
• Padres consanguíneos

57. 1. Sin antecedentes pre o perinatales
aparentes
2. Intervalo libre asintomático
3. Descompensación aguda
4. Antecedente de 2 hnos. fallecidos 7º día
5. Padres consanguíneos
1. Acidosis metabólica descompensada
2. Hipoglicemia
DATOS IMPORTANTES: HISTORIA CLINICA

58. Ácidos orgánicos en orina ( 2º DIA)
Metilmalónico: 16.247 mg/g creat (V.R.: < 9)
3-hidroxipropiónico (fuerte excreción)
DIAGNOSTICO:
ACIDURIA METILMALONICA

59. PACIENTES DIAGNOSTICADOS 1985-2012
34%
28%
28%
5%
10%
TOTAL 685 PACIENTES

60. Su incidencia está subestimada
- mueren sin dx
- diagnóstico incorrecto
La identificación precoz ayuda en el
tratamiento y pronóstico
SON UNA PATOLOGIA PREVALENTE EN LAS
UNIDADES DE NEONATOLOGIA
CONCLUSIONES

61. CONCLUSIONES
Mantener un alto índice de sospecha
Historia clínica y antecedentes son
fundamentales.
Elevada frecuencia: la indicación de análisis
de AO y aminoácidos es necesaria en todo
niño críticamente enfermo.

62. "No se diagnostica lo que no se piensa y
no se piensa lo que no se conoce".
amahfoud@idea.gob.ve

63. Distrito
Capital
39.08
5
Maternidad Concepción
Palacios
TSH
PKU
Vargas 8.211
Ambulatorio La Guaira,
Avenida Soublette, La Guaira
TSH
PKU
Amazonas 5.678
TSH
PKU
Bolívar
41.89
9
Distrito Sanitario Nº 2 Calle 5a
Barrio La Unidad, Servicio De
Epidemiologia Distrital, San
Felix.
TSH
PKU
Anzoátegui
32.52
3
Final Avenida Juncal, Barrio 29
De Marzo, Edificio Malariologia
Barcelona
NO

64. Monagas 22.457
Av. Libertador, Edf.
Malariologia
NO
Sucre 21.069
Cumaná, detrás del
Hospital Antonio Patricio
Alcalá / Hospital Dr. Andrés
Gutiérrez, Güiria / Servicio
de Saneamiento Ambiental-
Malariología, Carúpano.
TSH
PKU
Delta
Amacuro
4.449
Hospital Luis Razetti, Final
Avenida Bolívar
NO
Nueva
Esparta
9.568 Hospital “Dr. Luis Ortega”,
TSH
PKU
Aragua 32.631
Lab. Hospital Central
Maracay, Avda. Sucre
TSH
PKU

65. Carabobo 49.612
Dirección General De
Saneamiento Ambiental Y
Contraloría Sanitaria,
Laboratorio Regional de
Apoyo Epidemiológico, Piso
2, Universidad De Carabobo
TSH
PKU
Yaracuy 11.150
Laboratorio Regional, 4ta.
Avenida, Entre Calles 4 Y 5,
Edif.. Acacia, Local 3, San
Felipe.
TSH
PKU
Apure 15.780
Hospital “Dr. Pablo Acosta
Ortiz
TSH
PKU
Guárico 17.222
Dirección Regional de Salud
Antigua sede de Malariología
TSH
PKU

66. Cojedes 5.454
Malariología, Región 22,
Lab. de Serología, San
Carlos,
TSH
PKU
Falcón 19.763
Hospital Van Grieken,
Epidemiologia Regional,
Edificio De Salud Mental,
Avenida Tenis, Coro, Estado
Falcón
TSH
Lara 33.814
Edificio Epidemiologia
Regional, Barquisimeto.
Edo. Lara
NO
Barinas 19.507
Hospital General “Dr. Luis
Razzeti” Laboratorio De
Rutina
TSH
PKU

67. Portuguesa 18.054
Centro Investigaciones de
Virosis Hemorrágicas y enf.
Transmisibles
TSH
PKU
Mérida 16.917
Laboratorio Microbiología,
Hosp. Sor Juana Inés De La
Cruz, Ambulatorio
Venezuela, Mérida
TSH
PKU
Táchira 21.713
Unidad Sanitaria San
Cristóbal
TSH
PKU
Trujillo 14.550
La Morita, Fundasalud,
Epidemiologia Regional
TSH
PKU
Zulia 97.563
Ambulatorio “Dr. Francisco
Gómez Padrón” Hosp.
Especialidades Pediátricas
TSH
PKU