Mi simposium de Genética ♥

1. XVIII SIMPOSIUM DE GENÉTICA
Mayo 23,2012

2. DEFINICIÓN

3. “Transtorno autosómico recesivo del
metabolismo del cobre caracterizado por la
acumulación de concentraciones tóxicas de
este metal en diversos tejidos y órganos, cuya
fisiopatología está ligada a la mutación del gen
ATP7B”

4. ANTECEDENTES
HISTORICOS

5. Samuel Alexander Kinnier Wilson (1877-1973)
“Degeneración lenticular progresiva y enfermedad nerviosa
familiar que se acompaña de cirrosis hepática”

6. Westphal (1883) y
Strümpell
(1898)“pseudoescle
rosis
Kayser (1902), y
Fleischer(1903)
Gowers (1906)
“corea tetanoide”
Hall (1923) y
Spielmeyer (1920)
Rumpell (1913) Mandelbrote (1948)
Scheinberg y Gitlin
(1952)

7. EPIDEMIOLOGIA

8. 1/30, 000 nacidos vivos
3 – 50 años de edad
Mutación ATP7B - 1%.

9. 25% Sano
25% Afectado
50% Portador sano
Riesgo de padecer la
enfermedad de Wilson
en hijos de padres
afectados es de 1 en
200*

10. Frecuencia génica - 0,56%
Frecuencia de portador - 1/90

11. 17/106
1/90 a 1/150

12. Infancia
Inicio de los síntomas Adolescencia
Inicio de la edad adulta
3-50 años

13. INICIO DE LAS
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Hepáticas (42%)
Neurológica (34%)
Hematológica (15%)
Psiquiatrica (10%)
Endocrinologica (12%)
Renal (1%)

14. IMPORTANCIA DEL COBRE
EN EL ORGANISMO

15. Dismutación, hidroxilación y oxigenación.

16. ENZIMAS METALOPROTEÍNICAS
• Monoamina oxidasa
• Superóxido dismutasa dependiente de Cu
• Citocromo oxidasa
• Tirosinasa

17. Aspectos normales del
metabolismo del cobre

18. 100 - 150 mg de cobre en el cuerpo del adulto
> 5mg/dl en la sangre (cupremia)

19. Ingesta diaria de cobre
2-4 mg
50% se absorbe en el
estómago y la parte
alta
del
intestino
delgado*
50% se excreta en las
heces

20. CERULOPLASMINA, ALBÚMINA Y METALOTIONEINAS
6.5 kDa
27-37 mg/dL
90% del cobre
plasmático
Unión a 6 átomos de
cobre no fácilmente
intercambiable.
3,5 y 5,0 gr/Dl
54,31% de la proteína
plasmática total
10% restante del cobre
plasmático
Menor afinidad por el
cobre
Hepatocitos
Grupo –tiol (SH)
Metales pesados
fisiológicos
(zinc, cobre, selenio)
Metales pesados
xenobióticos
(cadmio, mercurio, plat
a y arsénico)

24. ETIOLOGIA

25. La EW es un trastorno congénito que
se transmite por herencia autosómica
recesiva
Está causada por una mutación en el cromosoma
13 (13q14.3) en los 2 alelos del gen ATP7B
Es un gen que codifica para la síntesis del
polipéptido beta de la ATPasa
transportadora de cobre(Cu++)
Presenta una longitud de 78.825 pares
de bases. Codifica para un polipéptido
de 1465 aminoácidos

27. Hasta la fecha, se han descrito más de 200 mutaciones de diverso
tipo (deleciones, e inserciones).
13q14.3
La EW se hace sintomática en forma de afectación hepática
o neuropsiquiátrica

28. CUADRO CLÍNICO

29. Bajo
rendimiento
escolar
Alteraciones
sutiles en la
movilidad
SIGNOS
EN LA
FASE
INICIAL
Trastornos del
comportamiento
Alteraciones
en fonética
Alteracione
s en la
escritura

30. Ictericia
Epistaxis
Dolor abdominal
Náuseas y/o
hematemesis
Ascitis

31. Hepatitis aguda o crónica
Hepatomegalia (elevación de las enzimas
hepáticas)
Hipertensión portal con hiperesplenismo
Diátesis hemorrágica
Hepatitis fulminante con coagulopatía severa

32. Temblor
Sialorrea
Discinesia
Disartría
Disfagia
Ataxia
Rigidez
Alteración
de la
marcha
Risa
sardónica

33. La causa de los síntomas neurológicos es la
afectación extrapiramidal o cerebelosa

34. Depresión
Irritabilidad
Inhibición
sexual
Agresividad
Esquizofrenia
Psicosis
Ansiedad
Angustia

35. MANIFESTACIONES
OCULARES
• Anillo de KayserFleischer
• Cataratas en girasol
• Anemia hemolítica
MANIFESTACIONES
• Coagulopatía
HEMATOLÓGICAS

36. Azotemia
MANIFESTACIONES
RENALES
Reducción de
filtración
glomerular
Proteinuria y
fosfaturia

37. DERMATOLÓGICAS
• Hiperpigmetación cutánea
• Lúnulas azules
REUMATOLÓGICAS
• Osteoporosis
• Osteomalacia
• Calcificaciones articulares
ENDÓCRINAS
• Amenorrea
• Pubertad Tardía
CARDIACAS
• Cardiomiopatías
• Arritmias

38. FISIOPATOLOGIA

39. Deposito intracelular anormal de Cu en las células hepáticas
Producción de lesiones degenerativas en
hígado, ojos y cerebro principalmente
La base de la EW es el
impedimento en la excreción
biliar del exceso de cobre

40. Cobre: 2-4mg:
• siendo regulado el cobre excesivo, mediante su
excreción biliar
• Y eliminado por las heces
30-40% ingerido por el
estomago y
duodeno
 Metalotioneínas
 Exportarse al exterior
a través de ATP7A

41. Albúmina
Holoceruloplasmina
hCtr1 (De los hepatocitos)
El cobre intracelular en tejidos como el
hígado o el intestino puede
encontrarse unido a ligan- dos de bajo
peso molecular, como el glutatión, las
metalotioneínas y el chaperon HAH1
(también denominado Atox1)
ATP7B

43. Fracaso de la función de
ATP7B:
1. Retención de cobre en exceso en el
hepatocito:
• Daño oxidativo en los organelos subcelulares
(mitocondrias) sufren trastornos en la cadena
respiratoria y en la fosforilación oxidativa por
el exceso de radicales libres.
2. La síntesis de ceruloplasmina está
disminuida y tiene una vida media acortada, por
lo que el valor sérico es bajo.

44. Mecanismos para compensar el exceso de cobre:
Descenso de su absorción intestinal
Aumento de la fijación del metal en el citoplasma,
aumentando la tasa de saturación del cobre en la
metalotioneina.
El daño en el hepatocito causado por el cobre, permite
la salida de este a la circulación.

45. Mutación del gen ATP7B
 El cobre no puede ser vertido a la bilis
 Se acumula en los hepatocitos
 El cobre no puede pasar al trans-Golgi,
no puede unirse a la apoceruloplasmina,
ni formar holoceruloplasmina.
 Esto provoca que la excreción biliar sea marcadamente
disminuida.
 La cantidad de cobre que pasa a la sangre lo hace en su
forma libre, por lo que se deposita fácilmente en los
tejidos.

46. Hacia los cinco años de edad, el cobre no
unido a ceruloplasmina desborda hacia la
circulación y comienza a provocar
alteraciones.
El tejido cerebral, y dentro de él los núcleos
de la base lenticular y putamen, son los
más sensibles a la toxicidad oxidativa del
cobre
El deposito de cobre en la membrana de
Descemet origina el anillo de KayserFleischer

47. Exceso de cobre:
Activa la esfingomielinasa ácida
Fosfatidilserina en la sangre
Los hematíes expuestos,
se destruyen rapidamente

48. NEURODEGENERACION
COBRE: Proteína precursora de Amiloide
Proteína prionica
• Vía de producción de radicales libres en el cerebro
 beta-dopamina hidroxilasa
 Cu/Zn superóxido dismutasa (SOD1)

49. La enfermedad de Wilson se caracteriza desde
un punto de vista bioquímico por un descenso
de la ceruloplasmina sérica, un aumento del
cobre hepático y una elevación de la excreción
urinaria del metal. (70μg/24h)

50. DIAGNOSTICO

51. DIAGNÓSTICO
Se requiere conocer la amplia variedad de
formas de presentación, siendo esencial un
diagnóstico temprano para prevenir la
progresión de las lesiones.

52. • Signos y síntomas de disfunción hepática
– Hallazgos de disfunción hepática
– Perfil hepático
• Signos y sintomas neurológicos
• Valoración de concentración cúprica
–
–
–
–
–
Cupremia
Cupruria
Ceruloplasmina serica
Biopsia hepática
Anillo de Kayser-Fleischer

53. Pensar en enfermedad de Wilson en
las siguientes circunstancias
Hepatopatía de causa
desconocida
Hepatitis aguda con
fosfatasa alcalina baja y
aumento importante de
bilirrubina
Anillo de Kayser-Fleisher
Pacientes jóvenes con temblor o trastornos
del movimiento, disartria o disfagia de causa
no aclarada.
Adolescentes con trastornos del
comportamiento o con problemas
escolares que presenten una
elevación de las transaminasas
Historia familiar de
enfermedad de Wilson

54. Bioquímico
Ceruloplasmina
Excreción
Urinaria de
cobre
Cobre Hepático
Cobre sérico
(total y libre)

55. EVOLUCIÓN DEL PERFIL
HEPÁTICO
• Función hepática
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Bilirrubina total
Bilirrubina no conjugada (indirecta)
Bilirrubina conjugada (directa)
Aspartato amino transferasa (TGO)
Alanina amino transferasa (TGP)
Gammaglutamil transpeptidasa
Fosfatasa alcalina (ALP)
Proteínas totales
Albúmina sérica
Globulina
Relación albúmina-globulina
• Perfil de metales pesados

56. RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL
Son característicos los cambios :
*En los ganglios basales
*El tálamo
*El núcleo dentado
* Y la atrofia cortical generalizada asociada a
dilatación de los ventrículos reflejo de la
degeneración cavitaria con marcada gliosis y
pérdidas neuronales por la acumulación de cobre.

58. ESTUDIOS GENÉTICOS
• El estudio genético está limitado al cribado familiar y se
utiliza junto a los estudios clínicos y bioquímicos
clásicos
• El análisis directo de novo es muy difícil (tecnología
actual)
• Establecer una clara diferenciación entre
homocigotos, heterocigotos compuestos y portadores
heterocigotos, sobre todo en estadios asintomáticos
(plantear la instauración temprana de un tratamiento de
por vida)
R

59. El cribado de familiares de primer grado de un paciente
mediante análisis del haplotipo (tamiz genético 10,000 MN)
– Esto requiere la inspección del tipo de polimorfismos del ADN
en la región que rodea el gen de la EW, con una marcada
asociación con los haplotipos D13S314, D13S316 y
D13S301, para determinar si se han heredado entre los
familiares las regiones mutantes presentes en el individuo
enfermo
• En la actualidad, los marcadores más útiles son
los de reacción en cadena de la polimerasa del ADN,
que abarcan los microsatélites altamente polimórficos.
R

60. VALORES
NORMALES
SANO
SÍNDROME DE
WILSON
HEPATITIS
CIRROSIS
Con anillo de KayserFleischer
Con manifestaciones
neuropatólogicas
derivadas de los
ganglios basales
Ceruloplasmina
sérica: 20-40 mg/dl
Angiomas en arañas
Hepatomegalia
Ceruloplasmina
sérica: <10 mg/dl
Esplenomegalia
Cobre hepático: 20Cobre hepático: > 250
50 mg/g de tejido
mg/g de tejido seco
seco)
Cupruria: < 40-50
mg/24 hs
Cupruria: >100
mg/24 hs
Cobre plasmático
Cobre plasmático
Dolor en cuadrante
Ictericia
Palma hepática

61. SÍNDROME DE
MENKES
COREA DE
HUNTINGTON
ENFERMEDAD DE
PARKINSON
Pelo peculiar ensortijado
Demencia progresiva
(cuadro de psicosis)
Rigidez
Grave deterioro neurológico meses
después del nacimiento con
descerebración progresiva
Corea progresiva
Bradicinesia
Elevación plasmática de ácido
glutámico
Rigidez
Inestabilidad postural
Retraso en el crecimiento temprano
Inicio ente 30 y 40 años
Temblor en reposo
Concentración de cobre 5 veces
mayor en fibroblastos
Aumento de la corteza
Respuesta favorable a la L-dopa
Cuernos occipitales: calcificación en
cuñoides en inserciones tendinosas
Disminución de sustancia blanca y
de trapecio y
reducción de ganglios basales
esternocleidomastoideo en union el
Paso congelado

62. Típicos hallazgos
neuropsiquiátricos
Aumento del cobre
intrahepático
>250mg/g peso del
tejido hepático seco
Ceruloplasmina
sérica inferior a 20
mg/dl
Anillo de KayserFleischer
Según
Sternlieb
Para un diagnóstico
definitivo hay que
detectar dos o más de
Cobre urinario
>100mg/24hr

63. TRATAMIENTO Y MANEJO

64. …así como la regulación de los síntomas secundarios.
Los analizaremos a continuación.

65. TRATAMIENTOS MÁS
RECOMENDABLES
Tanto los pacientes sintomáticos
como los asintomáticos requieren
tratamiento durante toda su vida.
Con la terapia adecuada los enfermos
asintomáticos permanecen sin síntomas y
la mayoría de los sintomáticos tienen una
mejoría parcial o total de su enfermedad.
La finalidad del tratamiento consiste en
prevenir o disminuir los efectos tóxicos del
exceso de cobre, mediante su excreción y
bloqueo de la absorción.

66. 1) Acetato de Cinc
El uso de cinc es eficaz en el tratamiento de la
enfermedad de Wilson y esencialmente no es tóxico.
- NOMBRE COMERCIAL:
“Galzin” fabricado por Gate Pharmaceuticals.
- DOSIS:
Adulto, 50 mg de cinc elemental 3 veces al día
(deben transcurrir al menos 60 minutos entre el
consumo de alimentos)

67. 2) Trientina
La trientina es un cupriurético eficaz en el
tratamiento de la enfermedad de Wilson.
Administrable por vía oral
Nombre comercial: Syprine
• Acción: aumenta la cupriuresis y la excreción
fecal de cobre.
• Ventajas: Efectivo, acción rápida moderada.
• Desventajas: Moderadamente tóxico,
teratogénico.

68. • 3) Tetratiomolibdato amónico
El tetratiomolibdato amónico se recomienda
en las formas neurológicas, ya que el
empeoramiento neurológico durante este
tratamiento quelante es mucho más raro que
con la D-penicilamina o la trientina.
Este tratamiento se ha propuesto como
terapia inicial de la enfermedad de Wilson en
aquellos pacientes con déficit.

69. 4) Penicilamina
La penicilamina es un fármaco
que se surte en presentación
ingerible, es un quelante eficaz
del cobre, mercurio, cinc y plomo
• Nombre comercial: “Cuprimine”
• Acción: Aumenta la cupriuresis
(cantidad de cobre en orina).

70. • 5) Trasplante de Hígado
• El trasplante hepático está indicado en
aquellos pacientes con enfermedad
hepática muy avanzada, que no
responden al tratamiento convencional.
• Mejora los síntomas neurológicos al
eliminar el cobre

71. • Es difícil determinar el momento en el que
considerar que el tratamiento médico es
inefectivo, pues la mejoría puede tardar
hasta 4 años en manifestarse.

72. Edo. De la enfermedad
Primera elección.
Segunda elección.
Fase hepática inicial
- Hepatitis sin
descompensación
Acetato de cinc
Trientina
Descompensación
hepática
- Leve
- Moderada
- Intensa
Trientina y Cinc
Trientina y Cinc
Transplante de Hígado
Penicinalmina y Cinc
Transplante de Hígado
Trientina y Cinc
Signos neurológicos
Tetramolibdato y Cinc
Cinc
Fármaco de sostén
Cinc
Trientina
Fase presintomática
Cinc
Trientina
Niños
Cinc
Trientina
Embarazadas
Cinc
Trientina

73. • Tras utilizar trientina o penicilamina por
primera vez en el tratamiento, se deben vigilar
sus efectos adversos, especialmente la
supresión de la médula ósea y proteinuria.
• Se deben realizar biometrías hemáticas completas,
perfiles bioquímicos habituales y exámenes
generales de orina a intervalos semanales a un
mes, posteriormente quincenales durante 2 meses,
después a lapsos mensuales durante 3 y 4 meses.
VIGILANCIA DEL
TRATAMIENTO.

74. INFORMATIVA AL PACIENTE
* ¿Cómo abordar la
enfermedad?
• Es necesario abordar tato el pronóstico como
el futuro tratamiento de forma clara y sensible
con el paciente, debido a que esta enfermedad
y sus derivados necesariamente serán tratados
de por vida.
Con una detección temprana y un
tratamiento adecuado, las personas
con enfermedad de Wilson pueden
gozar de una salud normal…
Una manera inteligente explicarla sería la siguente:

75. Sea breve y evite términos
complejos…
• Normalmente, el hígado libera el cobre que el
cuerpo no necesita. En la enfermedad de
Wilson esto no ocurre…
Con el tiempo, el daño hace que el hígado
libere el cobre directamente hacia la sangre.
El exceso de cobre puede dañar los
riñones, el hígado, el cerebro y los
ojos.

76. Utilice dibujos para completar las
explicaciones

77. • Uno de los aspectos más sensibles al
abordar la enfermedad de Wilson, es
explicar al paciente que a pesar de
que esta enfermedad se mantendrá
por el resto de su vida.
• El continuo tratamiento y la vigilancia
de sus síntomas le permitirán
mantenerse saludable y con una
calidad de vida óptima…

79. • La mayor preocupación del paciente es; si su dolencia
disminuirá… Y cual será la duración del tratamiento…
• Tras la administración de la terapia, en los casos que
no presenten descompensación hepática, el
tratamiento secuenciado mantendrá al paciente
asintomático y sin complicaciones.
•
• He aquí los testimonios de 3 pacientes con EW en
diferentes contextos clínicos.

80. Marcos
Es Asintomático
¿Cómo fue descubierto su Wilson?:
Ante una intervención para extirparle las amígdalas (3
años), se le realizó analítica previa, resultando alterados
los resultados en los valores de las transaminasas (no se
le dio ninguna importancia a este dato). Años
después, tuve la suerte de poder mostrar estos resultados
a otro facultativo, que indicó debía repetir la
analítica, volviendo a resultar alteradas en varias
ocasiones más. Entonces comenzamos a pensar que algo
sucedía. Fue diagnosticado con siete años.
Síntomas iniciales:
Nunca ha tenido síntomas.
Síntomas actuales (incluídos los efectos
secundarios de la medicación):
Sigue asintomático.

81. Comentarios:
Nos hemos libramos de unos efectos terribles y
seguros, gracias a unos profesionales, que supieron
dar importancia a lo que otros ignoraban y
diagnosticar con rapidez. MUCHAS GRACIAS. Creo
que ahora, solo podemos asumir lo que nos ha
tocado vivir y luchar.

82. Gisela Garrido Navas
maykanm@yahoo.es
Es Sintomático
Edad a la que aparecieron los síntomas: 8 años
Medicación que recibe:
Penicilamina
Otra medicación:
Godabion B6 ademas toma un complemento alimenticio mandado por
la dietista infantil de can Ruti Clinutren
¿Cómo fue descubierto su Wilson?:
Empezó con dolores en los huesos sobretodo en los brazos y piernas la lleve al pediatra le
mando unos análisis pensando que podía ser reuma y salieron las transaminasas muy altas
me dijo que la llevara a can ruti de urgencias y allí empezaron a hacerle pruebas, la
ingresaron y estuvo casi un mes hasta que dieron con la enfermedad de wilson. le
pusieron el tratamiento de penicilamina y hasta ahora sigue con el y parece que va muy
bien de momento. También le hacen análisis de sangre cada seis meses y un
reconocimiento neurológico al año y una osteometria porque tiene los huesos muy finos.

83. Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación):
no tiene o por lo menos no se saben
Comentarios:
Ella esta muy bien lo tiene muy asumido hace vida normal y hace gimnasia y
natación para reforzar los huesos. Lo que mas mal lleva es que no puede
comer chocolate. Estamos muy contentos con el Dr.Pintos que la lleva muy
bien y estamos muy agradecidos por todo su trabajo.

84. Juan José Correa González
tibu10@adinet.com.uy
Es Sintomático
Edad a la que aparecieron los síntomas: 21
Medicación que recibe:
Penicilamina
Otra medicación:
diúreticos,ansiolíticos,prolopa y vitamina B
¿Cómo fue descubierto su Wilson?:
Fue descubierto en julio del 2005, cuando mi cuerpo se hinchaba. Comenzé a
tener dificultades para hablar. Actualmente estoy en tratamiento.

85. Síntomas iniciales:
dificultades para hablar, escribir,hinchazón
Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación):
Baba, no puedo hablar, dificultades motrices, insomnio, debilidad, inestabilidad para
caminar.
Comentarios:
Estamos jodidos, pero no me entrego